红霉素的心脏作用女性性别的影响
作者：Milou-Daniel Drici,MD,PhD;Bjrn C.Knollmann,MD; Wen-Xiu Wang,MD;Raymond L.Woosley,MD,PhD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990305 Cardiac Actions of Erythromycin
Influence of Female Sex
背景——红霉素是一种广泛应用的抗生素。该药偶尔可引起QT延长及尖端扭转型室速。对于抗心律失常药物，妇女处于这些心律失常的高危状态，但对其他种类的药物未曾研究过。
目的——确定女性性别是否为红霉素相关心律失常的一项危险因素。在雄性与雌性兔心体外试验中，确定心脏对红霉素的QT间期反应是否与性别相关。
, 百拇医药
设计——美国食品与药物管理局(FDA)Med WATCH数据库资料分析及体外试验。
主要结局测定——1970～1996年按患者性别及年龄分类的红霉素相关性心律失常的报告，在离体灌注兔心观测雌性性别对红霉素所致QT延长的影响。
结果——我们观察到与红霉素相关的心律失常有性别差异。在FDA数据库中共检出346例患者，女性201例(58%)，男性110例(32%),未注明性别35例(10%)。49例为威胁生命的室性心律失常且死亡与静脉红霉素乳糖盐(erythromycin lactobionate)有直接关系:女性33例(67%)，男性16例(33%)， P=0.03。同期内，静脉红霉素乳糖盐处方并无性别差异(男47%，女49%，未注明性别4%)。灌注红霉素所致QT间期延长雌性兔(11.8%[2.3%])亦较雄性兔(6.9%[2.1%])更为明显(P＝0.03)。
结论——正如抗心律失常药物报告表明的那样，在FDA有关红霉素相关性心律失常的报告中，我们亦发现女性为主的现象。根据体外试验，对红霉素心脏复极反应的性别差异可能是一个起作用的因素。
, 百拇医药
红霉素是一种应用广泛的大环内酯类抗生素，临床已有红霉素可引起心电图QT间期(the rate-corrected QT interval, QTc)延长的报道1,2。心电图QTc间期延长为药物引发之尖端扭转型(torsades de points, TdP)室速的特征。已有红霉素治疗者发生这种心律失常的报道3-6。
15～60岁男性的QTc间期较同年龄女性短7,8。我们在切除卵巢的兔子进行的实验提示，性激素对心肌组织的作用为产生此种差别的原因9。同样，应用抗心律失常药临床发生尖端扭转型室速的强烈性别差异亦支持此点。与预期40%的发生率相比，其发生有偏重于妇女(70%)的倾向10,11。
为评估性别及年龄对红霉素心脏副作用的可能影响，我们检索了美国食品与药物管理局(FDA)医疗监察自发报告系统(Medwatch Spontaneous Reporting System,SRS)有关此类事件的报告。红霉素使用的总体情况根据疾病和治疗索引(National Disease and Therapeutic Index, NDTI, IMS Health Inc, Plymouth Meeting, Pa)进行估计。我们还用体外模型，在离体灌注的兔心，检测了红霉素影响QTc间期的性别差异。
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方 法
FDA MedWatch数据库
FDA SRS数据库主要是由卫生保健人员自愿提供的有关美国市售药物副作用的报告组成的。检索1970～1996年的FDA SRS数据库，在自由信息条例(Freedom Information Act)下检出与红霉素相关的药物不良反应报告。检索仅限于心血管性心律失常，如室颤、TdP、心脏停搏、心动过速、心动过缓、房室传导阻滞、期前收缩、QT间期延长，以及所有这些的综合。报告按患者的性别及年龄分组。为了估计红霉素应用的性别、年龄分布状况，还对1991～1996年NDTI中之药物处方情况进行了分析。NDTI是一项检查，其目的是提供美国临床实践所遇疾病类型和治疗的统计信息。对华盛顿Georgetown大学医学中心有关红霉素乳酸盐的处方亦进行了类似分析。
Langendorff离体灌注心脏实验
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实验按照Georgetown大学动物保护及使用委员会(Animal Care and use committee)的指南进行。雄性及雌性新西兰白兔各5只。离体心脏灌注的Langendorff方法以及测定QT间期的方法如前所述9。现简介如下：摘出心脏，悬于改良的Langendorff灌注装置上，以固定周期长度400ms起搏，在37℃条件下用改良Tyrode溶液灌注。在连续几个40分钟内，将红霉素乳糖盐(Abbott Lab Inc)浓度逐渐增加至1、10、100μmol/L，以便在相当于临床治疗血浆浓度范围内(10～50μmol/L)测定QTc间期的反应1,12。记录3个心电图标准导联，由2位不知情的研究者测定QTc间期9。在基线测定稳定后，于灌注液中加入红霉素(40分钟)。在基线以及红霉素灌注100 μmol/L结束时，将起搏周期长度突然增加至1000ms，持续5分钟后恢复到400ms，以便在不同起搏频率下测定红霉素的影响幅度。
数据分析及统计学
, 百拇医药
药物不良反应报告的性别差异用χ2统计检验([观察值-期望值]2/期望值)，P<0.05为有显著差异。期望值和优势比根据不同性别的不良反应事件数和NDTI数据库中的性别分布情况计算。优势比的可信区间根据中限原理(central li-mit theorem)估计。红霉素对QT间期的影响用方差分析检验，用Bonferroni-Dunn校正。
结 果
不良反应报告及红霉素处方
从1970年到1996年，FDA SRS共收录涉及红霉素产品的心律失常346例。35例报告未注明性别。总体上，发生于妇女的心律失常明显多于男性(201比110，P＝2.5×10-7)，此现象在10～59岁者尤为明显。
女性心律失常发生率较高亦可能为女性使用红霉素处方较多所致。因此，我们对NDTI中，年龄与性别的分布进行了分析。1991～1996年红霉素产品处方总数为7800万张：女性56%，男性41%，未注明性别3%。我们对不同年龄组使用红霉素处方的性别差异进行了分析。图1B显示了女性性别(作为一项红霉素相关性心律失常的危险因素)的优势比。以每10年为一组计算，总体上看女性危险性增加有统计学显著性。女性性别是一种危险因素，特别是在生育年龄。
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图1 红霉素所致心律失常的性别和年龄危险因素。A.所有心律失常均与1990～1996年(n=311)报告给FDA的红霉素有关。B.女性性别作为一项发生红霉素相关性心律失常的危险因素，不同年龄女性的优势比和95%可信区间。已校正药物使用的性别差异，数据来自一大型处方调查。C.1986～1996年(n=49)发生的，直接与静脉使用红霉素乳糖盐相关的，威胁生命的心律失常(TdP、室性心动过速、室颤以及心脏停搏)。生育年龄的妇女P值为0.05
由于药物不良反应事件FDA SRS数据库的性质，可能发生二次入选，因此很难准确确定用药与不良反应的因果关系。为证实本文检索策略的有效性，我们对所有静脉应用红霉素的报告均进行了审查，并且仅选择直接与红霉素乳糖盐滴注有关的威胁生命的心律失常(室速、TdP、室颤及心脏停搏)。结果共检出49例资料。结果再次证实主要为女性患者受累：女性33例(67%)，男性16例(33%)，P＝0.03。特别值得指出的是，本文有36例是在存在长QTc间期的情况下，发生尖端扭转性室速或室速的(24例女性，12例男性，P＝0.05)。这种性别差异在15～50岁年龄段最为明显(图1C)。静脉用红霉素乳糖盐处方占所有心律失常的1/3，其性别分布较口服红霉素更为均衡。在100万张红霉素乳糖盐处方中，47%为男性患者，49%为女性患者。4%未注明性别。与此类似，同期Georgetown大学医学中心共为846例患者提供了红霉素乳糖盐处方，49%为男性，51%为女性。
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性别对红霉素电生理作用的影响
我们还在雌性及雄性兔离体心脏研究了红霉素的影响。基线时，雌性兔QT间期(SD)为240(2)ms，雄性兔为232(4)ms，P＝0.16。灌注红霉素1和10 μmol/L后，雌性兔QT间期分别增至244 ms和250 ms ,雄性兔QT间期则无明显变化(228 ms 及229 ms ，性别间P＝0.01。灌注100μmol/L红霉素可使雌雄两性QT间期均增加，稳态时QT间期雌性为266(6)ms,雄性为243(4)ms,P=0.01。这表明雌性兔延长11.8%(2.3%),而雄性兔仅延长6.9%(2.1%)(图2)。总的药物-影响关系在雄性与雌性兔亦显著不同(P＝0.03)，雄性需要10倍以上的红霉素浓度才能产生与雌性相同的QT间期延长。
性别差异在起搏频率较慢时更为显著。基线条件下，调至较慢频率时QT间期延长两性相似：雌性为18.8%(1.8%),雄性为19.3%(1.2%),P=0.82。给予红霉素乳糖盐100μmol/L后，同样从快频率转向慢频率起搏，雌性较雄性产生更为显著的QT间期延长(26.1%[2.3%],比22.8%[1.6%],P=0.003)。红霉素灌注所致QT间期延长，在雌性兔明显大于雄性兔(P＝0.03)。
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图2 离体灌注兔心增加红霉素乳糖盐浓度作用的性别差异(n=10)。QT间期变化用mean(SEM)表示。雌性兔QT间期明显长于雄性。浓度为1μmol/L时P=0.05；10μmol/L时P=0.009；100μmol/L时P=0.08
评 论
研究显示与红霉素相关的心脏副作用存在性别差异，女性受累者明显多于男性(约占2/3)，即使校正处方数目的性别差异后亦如此。与静脉使用红霉素乳糖盐相关的心律失常尤其如此。离体灌注兔心实验亦发现红霉素延长QT间期的作用存在性别差异。红霉素具有一种与性别相关的逆频率依赖性，亦即：在雌性心率较慢(60/min)时，QT延长较大。这两项结果以及我们以往的工作(证明一种雄性激素能减弱心脏对奎尼丁的反应，奎尼丁对复极有影响)9均支持红霉素心血管副作用存在强烈性别差异的推论。
在15～50岁女性报告的心律失常较男性更为多见。这是男性与女性间QTc间期性别差异最大的年龄段8。类似观察亦见于家族性长QT综合征。男子QTc间期较妇女及儿童短13。在青春期后，女性发生心律失常事件的危险较高14。
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钾通道阻滞剂治疗期间，妇女发生TdP的危险性较大，这种现象已在使用抗心律失常药物数年的患者得到确认10,15。因为男女体重不同但所用剂量常常相同，所以血药浓度较高可能为妇女TdP危险增加的原因。但是，对红霉素可能情况并非如此，因为红霉素的代谢率在女性较高12。我们在离体兔心实验获得的结果表明，雌雄两性对相同药物浓度的反应存在差别。
对FDA SRS 数据库资料应小心解释，因为自发的自愿报告系统有内在的限制。可能实际上仅有1/10或1/100的严重不良事件报告到FDA。然而，我们并不知道在自愿报告中何种因素可引起性别偏性。根据处方检查资料，我们至少可作出静脉红霉素处方没有性别偏性的结论。
总之，我们发现与红霉素有关的心律失常临床病例报告存在明显的性别差异，女性病例较多。动物实验显示，正常雄性与雌性兔心两者在红霉素乳糖盐灌注期间QT间期延长有所不同，雄性兔心对红霉素的反应较弱。因此，我们认为女性对红霉素敏感性较高可能有利于引发TdP室性心律失常，特别是在心率缓慢时。
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参考文献
1. Ponsonnaille J, Citron B, Richard A, et al. Etude Y. Cellular and ionic mechanisms underlying eryth 12. Austin KL, Mather LE, Philpot CR, McDonald electrophysiologique des effets pro-arythmogenes romycin-induced long QT intervals and torsade de PJ. Intersubject and dose-related vanability after de 1'erythromycine.ArchMal Coeur Vaiss. 1988;81: pointes. JAm C0il Cardiol. 1996p:1836-1848. intravenous administration of erythromycin. Br J 1001-1008. 7. Bazett HC. Ananalysis ofthetimerelationship of Clzn Pharmcol. 1980;10:273-279.
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2. Vogi AW, Zollo RA. Long QT syndrome associ electrocardiograms. Heart. 1920;7:353-370. 13. Lehmann MH, Timothy KW, Frankovich ated with oral erythromycin used in preoperative 8. Rautaharju P, Zhou S, Wong S, et al. Sex diffen D, et al. Age-gender influence on the rate-con bowelpreparation.AnnsthAnaig. 1997;55:1011-1013. ences in the evolution ofthe electrocaixliographic QT rected QT interval and the QT-heart rate rela-
3. ObergKC, BaunianJL. QTintervalprolongation intervai with age. Can J Cardfoi. IM;8:690-695. tion in fanlilies with genotypically characterized and toroades de pointes due to erythromycin lacto- 9. Drici M, Burklow T, Haridasse V, Glazer R, Iong QT syndrome. J Am Coil Ca,diol. 1997,29:bionate.Pharmcotherapy. 1995;15:687-692. Woosley R. Sex horrnones prolong the QT interval 93-99.
, 百拇医药
4. Freedman RA, Anderson KP, Green LS, Mason and down regulate potassium channel expression in 14. Locati EH, Zareba W, Moss Af, et al. Age- and JW. Effect oferythromycin on ventricular arrhyth- the rabbit heart. Circuiation. 1996i94:1471-1474. sex-related differences in clinical manifestations in mias and ventricular repolarization in idiopathic 10. Makltar R, Fromm B, Steihman R, Meissner M, patients with congenital longQT syndrome: find-long QT syiidrome. Am J Cardiol. 1987f59:168-169. Lehmann M. Female gender as a risk factor for tor- ings from the international LQTS Registry. Circu-
, 百拇医药
5. McComb JM, Campbell NPS, Cleland J. Recur- sades de pointes associated with cardiovascular iation. 1998;97:22372244.rent ventricular tachycardia associated with QT drugs. 1993,270:2590-2597. 15. Burke JH, Ehlert FA, Kruse JT, Parker MA,prolongation after mitral valve replacement and its ll. Lehmann MH, Hardy S, Archibald D, Quart B, Goldberger JJ, Kadish AH. Genderspeciflc differ
association with intravenous administration of MacNeil D. Sex difference in risk of torsade encesinthe QTintervalandtheeffectofautonomi ewthromycin. A7n J Cardiol. 1984,54:922-923. de pointes with d,1-sotalol. Circulation. 1996;94: tone and menstrual cycle in healthy adults. Am j
6. Antzelevitch C, Zhuo-Qulan S, zi-Qingz, GanXin 2534-2541. CardiOI. 1997`.79'.178-181.
徐成斌 译
JAMA 1998;280:1774～1776, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990305 Cardiac Actions of Erythromycin
Influence of Female Sex
背景——红霉素是一种广泛应用的抗生素。该药偶尔可引起QT延长及尖端扭转型室速。对于抗心律失常药物，妇女处于这些心律失常的高危状态，但对其他种类的药物未曾研究过。
目的——确定女性性别是否为红霉素相关心律失常的一项危险因素。在雄性与雌性兔心体外试验中，确定心脏对红霉素的QT间期反应是否与性别相关。
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设计——美国食品与药物管理局(FDA)Med WATCH数据库资料分析及体外试验。
主要结局测定——1970～1996年按患者性别及年龄分类的红霉素相关性心律失常的报告，在离体灌注兔心观测雌性性别对红霉素所致QT延长的影响。
结果——我们观察到与红霉素相关的心律失常有性别差异。在FDA数据库中共检出346例患者，女性201例(58%)，男性110例(32%),未注明性别35例(10%)。49例为威胁生命的室性心律失常且死亡与静脉红霉素乳糖盐(erythromycin lactobionate)有直接关系:女性33例(67%)，男性16例(33%)， P=0.03。同期内，静脉红霉素乳糖盐处方并无性别差异(男47%，女49%，未注明性别4%)。灌注红霉素所致QT间期延长雌性兔(11.8%[2.3%])亦较雄性兔(6.9%[2.1%])更为明显(P＝0.03)。
结论——正如抗心律失常药物报告表明的那样，在FDA有关红霉素相关性心律失常的报告中，我们亦发现女性为主的现象。根据体外试验，对红霉素心脏复极反应的性别差异可能是一个起作用的因素。
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红霉素是一种应用广泛的大环内酯类抗生素，临床已有红霉素可引起心电图QT间期(the rate-corrected QT interval, QTc)延长的报道1,2。心电图QTc间期延长为药物引发之尖端扭转型(torsades de points, TdP)室速的特征。已有红霉素治疗者发生这种心律失常的报道3-6。
15～60岁男性的QTc间期较同年龄女性短7,8。我们在切除卵巢的兔子进行的实验提示，性激素对心肌组织的作用为产生此种差别的原因9。同样，应用抗心律失常药临床发生尖端扭转型室速的强烈性别差异亦支持此点。与预期40%的发生率相比，其发生有偏重于妇女(70%)的倾向10,11。
为评估性别及年龄对红霉素心脏副作用的可能影响，我们检索了美国食品与药物管理局(FDA)医疗监察自发报告系统(Medwatch Spontaneous Reporting System,SRS)有关此类事件的报告。红霉素使用的总体情况根据疾病和治疗索引(National Disease and Therapeutic Index, NDTI, IMS Health Inc, Plymouth Meeting, Pa)进行估计。我们还用体外模型，在离体灌注的兔心，检测了红霉素影响QTc间期的性别差异。
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方 法
FDA MedWatch数据库
FDA SRS数据库主要是由卫生保健人员自愿提供的有关美国市售药物副作用的报告组成的。检索1970～1996年的FDA SRS数据库，在自由信息条例(Freedom Information Act)下检出与红霉素相关的药物不良反应报告。检索仅限于心血管性心律失常，如室颤、TdP、心脏停搏、心动过速、心动过缓、房室传导阻滞、期前收缩、QT间期延长，以及所有这些的综合。报告按患者的性别及年龄分组。为了估计红霉素应用的性别、年龄分布状况，还对1991～1996年NDTI中之药物处方情况进行了分析。NDTI是一项检查，其目的是提供美国临床实践所遇疾病类型和治疗的统计信息。对华盛顿Georgetown大学医学中心有关红霉素乳酸盐的处方亦进行了类似分析。
Langendorff离体灌注心脏实验
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实验按照Georgetown大学动物保护及使用委员会(Animal Care and use committee)的指南进行。雄性及雌性新西兰白兔各5只。离体心脏灌注的Langendorff方法以及测定QT间期的方法如前所述9。现简介如下：摘出心脏，悬于改良的Langendorff灌注装置上，以固定周期长度400ms起搏，在37℃条件下用改良Tyrode溶液灌注。在连续几个40分钟内，将红霉素乳糖盐(Abbott Lab Inc)浓度逐渐增加至1、10、100μmol/L，以便在相当于临床治疗血浆浓度范围内(10～50μmol/L)测定QTc间期的反应1,12。记录3个心电图标准导联，由2位不知情的研究者测定QTc间期9。在基线测定稳定后，于灌注液中加入红霉素(40分钟)。在基线以及红霉素灌注100 μmol/L结束时，将起搏周期长度突然增加至1000ms，持续5分钟后恢复到400ms，以便在不同起搏频率下测定红霉素的影响幅度。
数据分析及统计学
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药物不良反应报告的性别差异用χ2统计检验([观察值-期望值]2/期望值)，P<0.05为有显著差异。期望值和优势比根据不同性别的不良反应事件数和NDTI数据库中的性别分布情况计算。优势比的可信区间根据中限原理(central li-mit theorem)估计。红霉素对QT间期的影响用方差分析检验，用Bonferroni-Dunn校正。
结 果
不良反应报告及红霉素处方
从1970年到1996年，FDA SRS共收录涉及红霉素产品的心律失常346例。35例报告未注明性别。总体上，发生于妇女的心律失常明显多于男性(201比110，P＝2.5×10-7)，此现象在10～59岁者尤为明显。
女性心律失常发生率较高亦可能为女性使用红霉素处方较多所致。因此，我们对NDTI中，年龄与性别的分布进行了分析。1991～1996年红霉素产品处方总数为7800万张：女性56%，男性41%，未注明性别3%。我们对不同年龄组使用红霉素处方的性别差异进行了分析。图1B显示了女性性别(作为一项红霉素相关性心律失常的危险因素)的优势比。以每10年为一组计算，总体上看女性危险性增加有统计学显著性。女性性别是一种危险因素，特别是在生育年龄。
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图1 红霉素所致心律失常的性别和年龄危险因素。A.所有心律失常均与1990～1996年(n=311)报告给FDA的红霉素有关。B.女性性别作为一项发生红霉素相关性心律失常的危险因素，不同年龄女性的优势比和95%可信区间。已校正药物使用的性别差异，数据来自一大型处方调查。C.1986～1996年(n=49)发生的，直接与静脉使用红霉素乳糖盐相关的，威胁生命的心律失常(TdP、室性心动过速、室颤以及心脏停搏)。生育年龄的妇女P值为0.05
由于药物不良反应事件FDA SRS数据库的性质，可能发生二次入选，因此很难准确确定用药与不良反应的因果关系。为证实本文检索策略的有效性，我们对所有静脉应用红霉素的报告均进行了审查，并且仅选择直接与红霉素乳糖盐滴注有关的威胁生命的心律失常(室速、TdP、室颤及心脏停搏)。结果共检出49例资料。结果再次证实主要为女性患者受累：女性33例(67%)，男性16例(33%)，P＝0.03。特别值得指出的是，本文有36例是在存在长QTc间期的情况下，发生尖端扭转性室速或室速的(24例女性，12例男性，P＝0.05)。这种性别差异在15～50岁年龄段最为明显(图1C)。静脉用红霉素乳糖盐处方占所有心律失常的1/3，其性别分布较口服红霉素更为均衡。在100万张红霉素乳糖盐处方中，47%为男性患者，49%为女性患者。4%未注明性别。与此类似，同期Georgetown大学医学中心共为846例患者提供了红霉素乳糖盐处方，49%为男性，51%为女性。
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性别对红霉素电生理作用的影响
我们还在雌性及雄性兔离体心脏研究了红霉素的影响。基线时，雌性兔QT间期(SD)为240(2)ms，雄性兔为232(4)ms，P＝0.16。灌注红霉素1和10 μmol/L后，雌性兔QT间期分别增至244 ms和250 ms ,雄性兔QT间期则无明显变化(228 ms 及229 ms ，性别间P＝0.01。灌注100μmol/L红霉素可使雌雄两性QT间期均增加，稳态时QT间期雌性为266(6)ms,雄性为243(4)ms,P=0.01。这表明雌性兔延长11.8%(2.3%),而雄性兔仅延长6.9%(2.1%)(图2)。总的药物-影响关系在雄性与雌性兔亦显著不同(P＝0.03)，雄性需要10倍以上的红霉素浓度才能产生与雌性相同的QT间期延长。
性别差异在起搏频率较慢时更为显著。基线条件下，调至较慢频率时QT间期延长两性相似：雌性为18.8%(1.8%),雄性为19.3%(1.2%),P=0.82。给予红霉素乳糖盐100μmol/L后，同样从快频率转向慢频率起搏，雌性较雄性产生更为显著的QT间期延长(26.1%[2.3%],比22.8%[1.6%],P=0.003)。红霉素灌注所致QT间期延长，在雌性兔明显大于雄性兔(P＝0.03)。
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图2 离体灌注兔心增加红霉素乳糖盐浓度作用的性别差异(n=10)。QT间期变化用mean(SEM)表示。雌性兔QT间期明显长于雄性。浓度为1μmol/L时P=0.05；10μmol/L时P=0.009；100μmol/L时P=0.08
评 论
研究显示与红霉素相关的心脏副作用存在性别差异，女性受累者明显多于男性(约占2/3)，即使校正处方数目的性别差异后亦如此。与静脉使用红霉素乳糖盐相关的心律失常尤其如此。离体灌注兔心实验亦发现红霉素延长QT间期的作用存在性别差异。红霉素具有一种与性别相关的逆频率依赖性，亦即：在雌性心率较慢(60/min)时，QT延长较大。这两项结果以及我们以往的工作(证明一种雄性激素能减弱心脏对奎尼丁的反应，奎尼丁对复极有影响)9均支持红霉素心血管副作用存在强烈性别差异的推论。
在15～50岁女性报告的心律失常较男性更为多见。这是男性与女性间QTc间期性别差异最大的年龄段8。类似观察亦见于家族性长QT综合征。男子QTc间期较妇女及儿童短13。在青春期后，女性发生心律失常事件的危险较高14。
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钾通道阻滞剂治疗期间，妇女发生TdP的危险性较大，这种现象已在使用抗心律失常药物数年的患者得到确认10,15。因为男女体重不同但所用剂量常常相同，所以血药浓度较高可能为妇女TdP危险增加的原因。但是，对红霉素可能情况并非如此，因为红霉素的代谢率在女性较高12。我们在离体兔心实验获得的结果表明，雌雄两性对相同药物浓度的反应存在差别。
对FDA SRS 数据库资料应小心解释，因为自发的自愿报告系统有内在的限制。可能实际上仅有1/10或1/100的严重不良事件报告到FDA。然而，我们并不知道在自愿报告中何种因素可引起性别偏性。根据处方检查资料，我们至少可作出静脉红霉素处方没有性别偏性的结论。
总之，我们发现与红霉素有关的心律失常临床病例报告存在明显的性别差异，女性病例较多。动物实验显示，正常雄性与雌性兔心两者在红霉素乳糖盐灌注期间QT间期延长有所不同，雄性兔心对红霉素的反应较弱。因此，我们认为女性对红霉素敏感性较高可能有利于引发TdP室性心律失常，特别是在心率缓慢时。
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参考文献
1. Ponsonnaille J, Citron B, Richard A, et al. Etude Y. Cellular and ionic mechanisms underlying eryth 12. Austin KL, Mather LE, Philpot CR, McDonald electrophysiologique des effets pro-arythmogenes romycin-induced long QT intervals and torsade de PJ. Intersubject and dose-related vanability after de 1'erythromycine.ArchMal Coeur Vaiss. 1988;81: pointes. JAm C0il Cardiol. 1996p:1836-1848. intravenous administration of erythromycin. Br J 1001-1008. 7. Bazett HC. Ananalysis ofthetimerelationship of Clzn Pharmcol. 1980;10:273-279.
, http://www.100md.com
2. Vogi AW, Zollo RA. Long QT syndrome associ electrocardiograms. Heart. 1920;7:353-370. 13. Lehmann MH, Timothy KW, Frankovich ated with oral erythromycin used in preoperative 8. Rautaharju P, Zhou S, Wong S, et al. Sex diffen D, et al. Age-gender influence on the rate-con bowelpreparation.AnnsthAnaig. 1997;55:1011-1013. ences in the evolution ofthe electrocaixliographic QT rected QT interval and the QT-heart rate rela-
3. ObergKC, BaunianJL. QTintervalprolongation intervai with age. Can J Cardfoi. IM;8:690-695. tion in fanlilies with genotypically characterized and toroades de pointes due to erythromycin lacto- 9. Drici M, Burklow T, Haridasse V, Glazer R, Iong QT syndrome. J Am Coil Ca,diol. 1997,29:bionate.Pharmcotherapy. 1995;15:687-692. Woosley R. Sex horrnones prolong the QT interval 93-99.
, 百拇医药
4. Freedman RA, Anderson KP, Green LS, Mason and down regulate potassium channel expression in 14. Locati EH, Zareba W, Moss Af, et al. Age- and JW. Effect oferythromycin on ventricular arrhyth- the rabbit heart. Circuiation. 1996i94:1471-1474. sex-related differences in clinical manifestations in mias and ventricular repolarization in idiopathic 10. Makltar R, Fromm B, Steihman R, Meissner M, patients with congenital longQT syndrome: find-long QT syiidrome. Am J Cardiol. 1987f59:168-169. Lehmann M. Female gender as a risk factor for tor- ings from the international LQTS Registry. Circu-
, 百拇医药
5. McComb JM, Campbell NPS, Cleland J. Recur- sades de pointes associated with cardiovascular iation. 1998;97:22372244.rent ventricular tachycardia associated with QT drugs. 1993,270:2590-2597. 15. Burke JH, Ehlert FA, Kruse JT, Parker MA,prolongation after mitral valve replacement and its ll. Lehmann MH, Hardy S, Archibald D, Quart B, Goldberger JJ, Kadish AH. Genderspeciflc differ
association with intravenous administration of MacNeil D. Sex difference in risk of torsade encesinthe QTintervalandtheeffectofautonomi ewthromycin. A7n J Cardiol. 1984,54:922-923. de pointes with d,1-sotalol. Circulation. 1996;94: tone and menstrual cycle in healthy adults. Am j
6. Antzelevitch C, Zhuo-Qulan S, zi-Qingz, GanXin 2534-2541. CardiOI. 1997`.79'.178-181.
徐成斌 译
JAMA 1998;280:1774～1776, 百拇医药