大剂量rhIL-2疗法对恶性肿瘤患者免疫功能的影响
作者：于兰 陈新民 吕同德 高福兴 张毅 靳彩宁 张辉
单位：兰州军区总医院实验科 兰州，730050
关键词：恶性肿瘤；重组人白细胞介素Ⅱ(rhIL2)；免疫治疗
The effects of highThe effects of high-dose rhIL-2 therapy on immunologic function for patients with malignant tumor
提要 目的：观察大剂量重组人白细胞介素Ⅱ(rhIL-2，欧耐特)治疗对恶性肿瘤患者免疫功能的影响。方法：采用rhIL-2×106U，溶于200 ml生理盐水中，静脉滴注，1次/d，连续5 d，停2 d，四周为一疗程。所有患者治疗前后均静脉采血进行T细胞亚群及血清TNF-α和SOD含量测定。结果：6例未行手术治疗患者，有2例完全反应(CR)；21例患者治疗前细胞免疫功能严重障碍，治疗后各项指标均更趋于正常水平。21例患者共输注治疗420次，发生不良反应率仅为8.6%。14例患者治疗后生活质量明显提高(占66.7%)。结论：大剂量rhIL-2静脉输注治疗恶性肿瘤对改善免疫功能、控制肿瘤发展和提高生活质量具有明显的功效。
, http://www.100md.com
中图法分类号 R730.51
rhIL-2是肿瘤生物治疗中最常用的细胞因子，我们于97年2月至5月对21例恶性肿瘤患者进行了大剂量rhIL-2三期临床应用治疗，并对治疗前后患者的细胞免疫功能进行了观察，现将结果报告如下。
1 研究对象及方法
1.1 研究对象
正常对照组30人，均为健康查体者，男性11例，女性19例，平均年龄(37.6±4.9)岁。恶性肿瘤组21例，均经病理及细胞学检查证实。其中贲门癌4例、食管癌4例、肺癌13例(男性10例、女性3例；鳞状细胞癌9例，腺癌3例，小细胞间变癌1例)。21例肿瘤患者在应用rhIL-2前均未接受放疗、化疗及其它药物治疗，15例行手术切除瘤体，有6例肺癌患者未行手术治疗。
1.2 方法
, 百拇医药
rhIL-2由北京中化合通药业有限公司提供(该药经国家卫生部批准进入临床Ⅲ期应用)。rhIL-2×106U，溶于200 ml生理盐水中，静脉滴注，1次/d，连续5 d，停2 d，四周为一疗程。正常对照者及患者(治疗前后)均静脉采血进行T细胞亚群和血清TNF-α、SOD含量测定。6例未行手术者均于治疗前后进行影像学检查(X片、CT、核磁显像)，以明确瘤体大小。T细胞亚群按冻干抗体致敏红细胞花环直接法测定，试剂由武汉生物制品研究所免疫学研究室提供。血清TNF-α及SOD含量测定采用放射免疫法，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。
2 结果
6例未行手术治疗者经一疗程rhIL-2静脉滴注治疗后，1例患者(小细胞间变癌)原肺部肿瘤消失，右肝转移瘤体由2.0 cm×1.9 cm缩小至1.0 cm×0.3 cm，缩小67%，无病生存8月；另一例患者(鳞状细胞癌)治疗前左侧肺门瘤体6 cm×3 cm，治疗后复查已基本消失，无病生存1.5年，并发阻塞性肺炎，见图1、2。其余4例患者治疗后，瘤体大小无明显变化。
, 百拇医药
图1 例2患者治疗前胸片左侧肺门处瘤体3 cm×6 cm
图2 例2患者治疗后胸片左侧肺门处瘤体基本消失
21例患者治疗前细胞免疫功能严重障碍。CD3+、CD4+细胞，CD4+/CD8+比值及血清SOD值均明显下降而CD8+细胞及血清TNF-α值则显著升高，与正常对照组相比，差异十分显著。治疗后患者细胞免疫功能得以恢复，下降的各项指标均较治疗前回升，而升高的两项指标(CD8+细胞及血清TNF-α含量)下降更为显著，CD8+细胞及CD4+/CD8+比值已达到正常水平，见表1。
表1 大剂量rhIL-2治疗前后细胞免疫指标及血清TNF-α、SOD变化
, 百拇医药
组别
T细胞亚群(%)
CD4+/CD8+
TNF-α
(pmol/L)
SOD
(μg/L)
CD8+
CD4+
CD8+
对照组(n=30)
66.7±9.8
, http://www.100md.com 42.8±7.2
24.8±7.8
1.58±0.92
5.19±2.47
1837.4±746.2
肿瘤组治疗前(n=21)
47.4±12.5
29.6±8.2
29.8±8.4
1.01±0.92
48.12±13.24
639.4±260.6
, http://www.100md.com
t*
6.174
6.086
2.183
2.167
17.402
7.044
P*
<0.001
<0.001
<0.05
<0.05
, 百拇医药
<0.001
<0.001
肿瘤组治疗后(n=21)
58.3±6.8
36.9±6.7
22.1±6.8
1.69±0.99
27.47±16.02
1079.1±489.9
t**
3.51
3.159
, http://www.100md.com
3.265
2.305
4.553
3.631
p**
<0.001
<0.001
<0.001
<0.02
<0.001
<0.001
t***
, http://www.100md.com
3.393
2.962
1.281
0.407
7.522
29.116
p***
<0.001
<0.01
<0.2
<0.6
<0.001
, 百拇医药 <0.001
*：肿瘤组治疗前与对照组相比较 **：肿瘤组治疗后与治疗前相比较 ***：肿瘤组治疗后与对照组相比较 21例肿瘤患者420次输注过程中，有轻度发热者(体温38℃以下)6人，28次。出现头晕者2人，6次；有恶心不适者1人，2次。未出高热、低血压、渗漏综合症及肝、肾损害等反应(有14例患者输注后进行血清转氨酶及尿素氮、肌酐测定，均在正常范围内)。发生不良反应率仅为8.6%。14例患者完成一疗程输注后明显感到精神好转、食欲增加、疼痛减轻(占66.7%)。
3 讨论
肿瘤生物治疗是继手术、化疗、放疗之后的第四种治疗模式。其中细胞因子是最早获准进入市场的产品。rhIL-2又是细胞因子中应用较早者之一，但国外多用于黑色素瘤及肾癌的治疗。根据我国高发癌谱的特点，对高居城市癌谱中第一位肺癌[1]进行大剂量rhIL-2治疗观察，其意义更为深远。临床如何应用rhIL-2治疗恶性肿瘤，各家说法不一。国外治疗用量多为1×105 U/kg，1日3次静脉滴注，费用十分昂贵[2]。国内由于病人治疗费用的限制，常用剂量多为1～4×105U/d[3]。不少学者提倡rhIL-2与LAK细胞联合应用，更多的人则主张以局部注射应用为好。但我们认为多数晚期肿瘤患者，因为受到身体状况及经费来源的限制没有条件提供制备足够数量LAK细胞的自体或同种异体细胞来源，局部治疗也显得力不从心。此时选择大剂量rhIL-2静脉输注是一种简便有效的方法。我们应用rhIL-2的量为1×106U/d，一疗程总量达2×107U，比国内一般常用量高2.5～10倍，而不良反应率仅为8.6%，远低于小剂量rhIL-2与LAK细胞联合治疗[4]。
, 百拇医药
21例患者治疗前各项细胞免疫功能指标严重低下，根本无法正常发挥对癌细胞的识别及杀伤作用，尤其是大量TNF的堆积，使细胞因子网络失去平衡，不仅严重防碍正常免疫应答反应而且会产生一系列病理损伤。而SOD活性下降，必然导致O-2*水平升高，使其对蛋白质、酶和DNA等生物大分子产生破坏作用，对DNA的损伤又可加重细胞癌变。治疗后21例患者免疫功能障碍及免疫调节紊乱得到了根本改善。rhIL-2对肿瘤的治疗是治“本”，而这恰是其它治疗方法不可相比的，尤其是2例未经手术的患者治疗效果达到CR的事实，充分证实了rhIL-2的治疗效果。因此，大剂量rhIL-2静脉输注治疗晚期肿瘤对改善免疫功能、控制肿瘤发展和提高生活质量具有显著的功效。
作者简介：于兰，女，52岁，主任技师
参考文献
1 董志伟.我国肿瘤流行趋势与生物技术在肿瘤控制中的作用.中国肿瘤生物治疗杂志，1997，4(3)：161
, 百拇医药
2 Rosenberg S A, Lotze M T, Muul L M, et al. A progress report on the cancer using lymphokine-activated killer cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone. New Eng J Md,1987,316(15):889
3 黄晋生，刘为纹，周子成，等.LPAK细胞/IL-2治疗肿瘤的初步临床观察.中国肿瘤临床与康复，1995，2(1)：29
4 解好群，张绍仪，朱运奎，等.LAK细胞和IL-2联合化疗治疗晚期肺癌的近期疗效观察.中国肿瘤临床，1996，23(10)：715
(收稿：1998-09-20；修回：1999-01-26), http://www.100md.com
单位：兰州军区总医院实验科 兰州，730050
关键词：恶性肿瘤；重组人白细胞介素Ⅱ(rhIL2)；免疫治疗
The effects of highThe effects of high-dose rhIL-2 therapy on immunologic function for patients with malignant tumor
提要 目的：观察大剂量重组人白细胞介素Ⅱ(rhIL-2，欧耐特)治疗对恶性肿瘤患者免疫功能的影响。方法：采用rhIL-2×106U，溶于200 ml生理盐水中，静脉滴注，1次/d，连续5 d，停2 d，四周为一疗程。所有患者治疗前后均静脉采血进行T细胞亚群及血清TNF-α和SOD含量测定。结果：6例未行手术治疗患者，有2例完全反应(CR)；21例患者治疗前细胞免疫功能严重障碍，治疗后各项指标均更趋于正常水平。21例患者共输注治疗420次，发生不良反应率仅为8.6%。14例患者治疗后生活质量明显提高(占66.7%)。结论：大剂量rhIL-2静脉输注治疗恶性肿瘤对改善免疫功能、控制肿瘤发展和提高生活质量具有明显的功效。
, http://www.100md.com
中图法分类号 R730.51
rhIL-2是肿瘤生物治疗中最常用的细胞因子，我们于97年2月至5月对21例恶性肿瘤患者进行了大剂量rhIL-2三期临床应用治疗，并对治疗前后患者的细胞免疫功能进行了观察，现将结果报告如下。
1 研究对象及方法
1.1 研究对象
正常对照组30人，均为健康查体者，男性11例，女性19例，平均年龄(37.6±4.9)岁。恶性肿瘤组21例，均经病理及细胞学检查证实。其中贲门癌4例、食管癌4例、肺癌13例(男性10例、女性3例；鳞状细胞癌9例，腺癌3例，小细胞间变癌1例)。21例肿瘤患者在应用rhIL-2前均未接受放疗、化疗及其它药物治疗，15例行手术切除瘤体，有6例肺癌患者未行手术治疗。
1.2 方法
, 百拇医药
rhIL-2由北京中化合通药业有限公司提供(该药经国家卫生部批准进入临床Ⅲ期应用)。rhIL-2×106U，溶于200 ml生理盐水中，静脉滴注，1次/d，连续5 d，停2 d，四周为一疗程。正常对照者及患者(治疗前后)均静脉采血进行T细胞亚群和血清TNF-α、SOD含量测定。6例未行手术者均于治疗前后进行影像学检查(X片、CT、核磁显像)，以明确瘤体大小。T细胞亚群按冻干抗体致敏红细胞花环直接法测定，试剂由武汉生物制品研究所免疫学研究室提供。血清TNF-α及SOD含量测定采用放射免疫法，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。
2 结果
6例未行手术治疗者经一疗程rhIL-2静脉滴注治疗后，1例患者(小细胞间变癌)原肺部肿瘤消失，右肝转移瘤体由2.0 cm×1.9 cm缩小至1.0 cm×0.3 cm，缩小67%，无病生存8月；另一例患者(鳞状细胞癌)治疗前左侧肺门瘤体6 cm×3 cm，治疗后复查已基本消失，无病生存1.5年，并发阻塞性肺炎，见图1、2。其余4例患者治疗后，瘤体大小无明显变化。
, 百拇医药
图1 例2患者治疗前胸片左侧肺门处瘤体3 cm×6 cm
图2 例2患者治疗后胸片左侧肺门处瘤体基本消失
21例患者治疗前细胞免疫功能严重障碍。CD3+、CD4+细胞，CD4+/CD8+比值及血清SOD值均明显下降而CD8+细胞及血清TNF-α值则显著升高，与正常对照组相比，差异十分显著。治疗后患者细胞免疫功能得以恢复，下降的各项指标均较治疗前回升，而升高的两项指标(CD8+细胞及血清TNF-α含量)下降更为显著，CD8+细胞及CD4+/CD8+比值已达到正常水平，见表1。
表1 大剂量rhIL-2治疗前后细胞免疫指标及血清TNF-α、SOD变化
, 百拇医药
组别
T细胞亚群(%)
CD4+/CD8+
TNF-α
(pmol/L)
SOD
(μg/L)
CD8+
CD4+
CD8+
对照组(n=30)
66.7±9.8
, http://www.100md.com 42.8±7.2
24.8±7.8
1.58±0.92
5.19±2.47
1837.4±746.2
肿瘤组治疗前(n=21)
47.4±12.5
29.6±8.2
29.8±8.4
1.01±0.92
48.12±13.24
639.4±260.6
, http://www.100md.com
t*
6.174
6.086
2.183
2.167
17.402
7.044
P*
<0.001
<0.001
<0.05
<0.05
, 百拇医药
<0.001
<0.001
肿瘤组治疗后(n=21)
58.3±6.8
36.9±6.7
22.1±6.8
1.69±0.99
27.47±16.02
1079.1±489.9
t**
3.51
3.159
, http://www.100md.com
3.265
2.305
4.553
3.631
p**
<0.001
<0.001
<0.001
<0.02
<0.001
<0.001
t***
, http://www.100md.com
3.393
2.962
1.281
0.407
7.522
29.116
p***
<0.001
<0.01
<0.2
<0.6
<0.001
, 百拇医药 <0.001
*：肿瘤组治疗前与对照组相比较 **：肿瘤组治疗后与治疗前相比较 ***：肿瘤组治疗后与对照组相比较 21例肿瘤患者420次输注过程中，有轻度发热者(体温38℃以下)6人，28次。出现头晕者2人，6次；有恶心不适者1人，2次。未出高热、低血压、渗漏综合症及肝、肾损害等反应(有14例患者输注后进行血清转氨酶及尿素氮、肌酐测定，均在正常范围内)。发生不良反应率仅为8.6%。14例患者完成一疗程输注后明显感到精神好转、食欲增加、疼痛减轻(占66.7%)。
3 讨论
肿瘤生物治疗是继手术、化疗、放疗之后的第四种治疗模式。其中细胞因子是最早获准进入市场的产品。rhIL-2又是细胞因子中应用较早者之一，但国外多用于黑色素瘤及肾癌的治疗。根据我国高发癌谱的特点，对高居城市癌谱中第一位肺癌[1]进行大剂量rhIL-2治疗观察，其意义更为深远。临床如何应用rhIL-2治疗恶性肿瘤，各家说法不一。国外治疗用量多为1×105 U/kg，1日3次静脉滴注，费用十分昂贵[2]。国内由于病人治疗费用的限制，常用剂量多为1～4×105U/d[3]。不少学者提倡rhIL-2与LAK细胞联合应用，更多的人则主张以局部注射应用为好。但我们认为多数晚期肿瘤患者，因为受到身体状况及经费来源的限制没有条件提供制备足够数量LAK细胞的自体或同种异体细胞来源，局部治疗也显得力不从心。此时选择大剂量rhIL-2静脉输注是一种简便有效的方法。我们应用rhIL-2的量为1×106U/d，一疗程总量达2×107U，比国内一般常用量高2.5～10倍，而不良反应率仅为8.6%，远低于小剂量rhIL-2与LAK细胞联合治疗[4]。
, 百拇医药
21例患者治疗前各项细胞免疫功能指标严重低下，根本无法正常发挥对癌细胞的识别及杀伤作用，尤其是大量TNF的堆积，使细胞因子网络失去平衡，不仅严重防碍正常免疫应答反应而且会产生一系列病理损伤。而SOD活性下降，必然导致O-2*水平升高，使其对蛋白质、酶和DNA等生物大分子产生破坏作用，对DNA的损伤又可加重细胞癌变。治疗后21例患者免疫功能障碍及免疫调节紊乱得到了根本改善。rhIL-2对肿瘤的治疗是治“本”，而这恰是其它治疗方法不可相比的，尤其是2例未经手术的患者治疗效果达到CR的事实，充分证实了rhIL-2的治疗效果。因此，大剂量rhIL-2静脉输注治疗晚期肿瘤对改善免疫功能、控制肿瘤发展和提高生活质量具有显著的功效。
作者简介：于兰，女，52岁，主任技师
参考文献
1 董志伟.我国肿瘤流行趋势与生物技术在肿瘤控制中的作用.中国肿瘤生物治疗杂志，1997，4(3)：161
, 百拇医药
2 Rosenberg S A, Lotze M T, Muul L M, et al. A progress report on the cancer using lymphokine-activated killer cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone. New Eng J Md,1987,316(15):889
3 黄晋生，刘为纹，周子成，等.LPAK细胞/IL-2治疗肿瘤的初步临床观察.中国肿瘤临床与康复，1995，2(1)：29
4 解好群，张绍仪，朱运奎，等.LAK细胞和IL-2联合化疗治疗晚期肺癌的近期疗效观察.中国肿瘤临床，1996，23(10)：715
(收稿：1998-09-20；修回：1999-01-26), http://www.100md.com