临床试验的未来50年中度效益的大规模随机化证据
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990306Trials: the next 50 years
Large scale randomised evidence of moderate benefits
Richard Peto Professor of medical statistics and
epidemiology
Colin Baigent Medical Research Council scientist
Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit
, 百拇医药
(CTSU) ,Radcliffe Infirmary, Oxford OX2 6HE
半个世纪以来，随机化试验和最近的汇总分析(meta-analyses)方法得到广泛的应用，如果应用恰当，它们都能够避免偏差。但在解决悬而未决而且是决定生或死的治疗问题以获得可靠的医学结论时，这还不足以避免偏差。我们还必须确保不要因机遇的影响而产生严重的误导，通常保证可信性的唯一方法是对真正大规模的随机化证据进行恰当的分析1。
目前，通过非随机化的“研究结果”、小样本随机化研究或小样本的汇总分析，以及不恰当的统计分析引进了许多错误的至少是不可信的治疗方法。而且，即便大规模的随机化证据是有效的，由于不恰当的偏重选择特殊的试验组或亚组也可导致错误的结论，并且只对数量有限的证据进行分析，这样的“选择偏差”甚至导致更大的误差。
在过去的50年，随机化的方法已经对一些重要的问题提供了可靠的答案，并且承诺提供更多的可靠的结论。但是为了在今后的50年完全实现这一承诺，医学研究必需找到一条可行的办法来扩大随机化研究的样本量，否则我们将继续忽视中度效益但有价值的研究。获得大样本的重要一步是选择最近受重视的汇总分析2，3：当许多不同的试验都针对类似的治疗问题时，对所有的试验结果综合分析不但能避免选择偏差而且有助于避免随机误差。
, 百拇医药
但是，通常没有真正的大样本研究，甚至在世界范围内对所有试验进行汇总分析，其样本量也不够大到足以说明主要结论在统计学上是可靠的。关键的问题是在临床实践中如何使大量的病人真正的随机化？因为如果判断未来接受治疗的病人有几百万，那么通常至少需有数千人随机化——在乳腺癌和肠癌的治疗中正成为可能——甚至数十万，这在中风和心脏病的治疗中偶尔已成为可能。
一般来讲，达到此目的唯一可行的方法是采用尽量简单和灵活的试验设计：根据不确定原则(框图)使入组标准简单化、治疗简单化、需要的资料尽量简单化。应用不确定原则使提供信息和获得同意的过程更适合通常的医疗实践。从每个病人收集较少的资料意味着可获得更多数量的病人，因此科学性更强。但是许多试验研究听命于研究的赞助者或委员会，仍然要求从每个病人收集10或100倍之多的信息。如果间接的影响是使随机化试验的样本更小或者甚至妨碍试验的开始，就需根据临床试验规范或研究规范，给此试验施加大量的保护性条件或额外的审查，这样一来，实际上很可能降低了临床试验结论的可靠性。
, http://www.100md.com
当然，讨论一些大样本的、简单的随机化试验的必要性，并不意味着所有其它的试验都是无用的：实际上，为达到某种目的，仍然需要许多小样本的(或复杂的)试验，正如需要其它类型的临床研究一样。但是研究许多重要的、可行的、能控制常见死亡原因的、减少严重的残疾发生的治疗方法时，若用小样本来替代大样本的随机化证据，则所获得的结论是不可靠的。
不确定原则
只有当负责的临床医生基本上不能确定某个试验性治疗对一特定病人是否最合适时，该病人才能被纳入试验。如果负责的临床医生或者该病人因为任何医疗的或非医疗的原因有理由确定某一可能实施的治疗对这一特殊的个体不适用，则病人不能进入该试验(应提供给病人非治疗组和其他治疗组相比较的资料，无论此病人是否纳入试验)。
原因很简单：当治疗有效成为主要的结论，人们通常会奢望疗效显著。而如果一种特殊的治疗对生存真产生了很大的影响，那么即使没有任何随机试验，我们也能认识到这一结果的可靠性。例如青霉素的疗效是如此之好，在没有引进随机化之前我们已经认识到了。同样，烟草的危害如此严重，也是在没有随机化前就认识到了。因此，如果事实上不能明确一些特殊治疗对生存的影响，那么这些疗效可能是很小或仅仅是中度的。例如，有理由期望新的治疗方法可使急性中风或急性心肌梗死的再发减少，或使住院病人的死亡从10%降到9%或8%(如阿司匹林制剂4，5，每治疗100万人能预防1万或2万人死亡)，但是不能期望使住院死亡率减低一半。然而，中等程度降低常见死亡原因可以挽救许多生命——最终，如果一些中度的效益被证实是可靠的，那么它们的联合作用将很重要5。
因此，治疗研究的负责人、执行者、监测人需要找到使临床试验更加简单和样本量更大的方法。否则今后的50年就不可能实现50年前第一次发表真正的随机化临床试验时所许下的承诺6，7，然而，正是通过这种方法使得许多治疗问题获得无偏差的答案，医学研究发生了变革。(赵洁皓 译 张振馨 校), http://www.100md.com
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990306Trials: the next 50 years
Large scale randomised evidence of moderate benefits
Richard Peto Professor of medical statistics and
epidemiology
Colin Baigent Medical Research Council scientist
Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit
, 百拇医药
(CTSU) ,Radcliffe Infirmary, Oxford OX2 6HE
半个世纪以来，随机化试验和最近的汇总分析(meta-analyses)方法得到广泛的应用，如果应用恰当，它们都能够避免偏差。但在解决悬而未决而且是决定生或死的治疗问题以获得可靠的医学结论时，这还不足以避免偏差。我们还必须确保不要因机遇的影响而产生严重的误导，通常保证可信性的唯一方法是对真正大规模的随机化证据进行恰当的分析1。
目前，通过非随机化的“研究结果”、小样本随机化研究或小样本的汇总分析，以及不恰当的统计分析引进了许多错误的至少是不可信的治疗方法。而且，即便大规模的随机化证据是有效的，由于不恰当的偏重选择特殊的试验组或亚组也可导致错误的结论，并且只对数量有限的证据进行分析，这样的“选择偏差”甚至导致更大的误差。
在过去的50年，随机化的方法已经对一些重要的问题提供了可靠的答案，并且承诺提供更多的可靠的结论。但是为了在今后的50年完全实现这一承诺，医学研究必需找到一条可行的办法来扩大随机化研究的样本量，否则我们将继续忽视中度效益但有价值的研究。获得大样本的重要一步是选择最近受重视的汇总分析2，3：当许多不同的试验都针对类似的治疗问题时，对所有的试验结果综合分析不但能避免选择偏差而且有助于避免随机误差。
, 百拇医药
但是，通常没有真正的大样本研究，甚至在世界范围内对所有试验进行汇总分析，其样本量也不够大到足以说明主要结论在统计学上是可靠的。关键的问题是在临床实践中如何使大量的病人真正的随机化？因为如果判断未来接受治疗的病人有几百万，那么通常至少需有数千人随机化——在乳腺癌和肠癌的治疗中正成为可能——甚至数十万，这在中风和心脏病的治疗中偶尔已成为可能。
一般来讲，达到此目的唯一可行的方法是采用尽量简单和灵活的试验设计：根据不确定原则(框图)使入组标准简单化、治疗简单化、需要的资料尽量简单化。应用不确定原则使提供信息和获得同意的过程更适合通常的医疗实践。从每个病人收集较少的资料意味着可获得更多数量的病人，因此科学性更强。但是许多试验研究听命于研究的赞助者或委员会，仍然要求从每个病人收集10或100倍之多的信息。如果间接的影响是使随机化试验的样本更小或者甚至妨碍试验的开始，就需根据临床试验规范或研究规范，给此试验施加大量的保护性条件或额外的审查，这样一来，实际上很可能降低了临床试验结论的可靠性。
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当然，讨论一些大样本的、简单的随机化试验的必要性，并不意味着所有其它的试验都是无用的：实际上，为达到某种目的，仍然需要许多小样本的(或复杂的)试验，正如需要其它类型的临床研究一样。但是研究许多重要的、可行的、能控制常见死亡原因的、减少严重的残疾发生的治疗方法时，若用小样本来替代大样本的随机化证据，则所获得的结论是不可靠的。
不确定原则
只有当负责的临床医生基本上不能确定某个试验性治疗对一特定病人是否最合适时，该病人才能被纳入试验。如果负责的临床医生或者该病人因为任何医疗的或非医疗的原因有理由确定某一可能实施的治疗对这一特殊的个体不适用，则病人不能进入该试验(应提供给病人非治疗组和其他治疗组相比较的资料，无论此病人是否纳入试验)。
原因很简单：当治疗有效成为主要的结论，人们通常会奢望疗效显著。而如果一种特殊的治疗对生存真产生了很大的影响，那么即使没有任何随机试验，我们也能认识到这一结果的可靠性。例如青霉素的疗效是如此之好，在没有引进随机化之前我们已经认识到了。同样，烟草的危害如此严重，也是在没有随机化前就认识到了。因此，如果事实上不能明确一些特殊治疗对生存的影响，那么这些疗效可能是很小或仅仅是中度的。例如，有理由期望新的治疗方法可使急性中风或急性心肌梗死的再发减少，或使住院病人的死亡从10%降到9%或8%(如阿司匹林制剂4，5，每治疗100万人能预防1万或2万人死亡)，但是不能期望使住院死亡率减低一半。然而，中等程度降低常见死亡原因可以挽救许多生命——最终，如果一些中度的效益被证实是可靠的，那么它们的联合作用将很重要5。
因此，治疗研究的负责人、执行者、监测人需要找到使临床试验更加简单和样本量更大的方法。否则今后的50年就不可能实现50年前第一次发表真正的随机化临床试验时所许下的承诺6，7，然而，正是通过这种方法使得许多治疗问题获得无偏差的答案，医学研究发生了变革。(赵洁皓 译 张振馨 校), http://www.100md.com