婴儿对结合菌苗的免疫反应：追踪研究
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990309Open randomised study of use of levonorgestrel releasing
intrauterine system as alternative to hysterectomy
Pekka Lhteenmki, Maija Haukkamaa, Jukka Puolakka, Ulla Riikonen, Su sanna Sainio,Janne Suvisaari, Carl Gustaf Nilsson
摘要
, 百拇医药 目的：评估左炔诺孕酮(LNG)宫内释放系统用于子宫出血过多是否可作为替代子宫切除术的保守治疗方法。
设计：开放性随机多中心研究，有两个平行组：LNG宫内系统组及对照组。
地点：芬兰3家医院的妇科。
对象：56例年龄为33～49岁、因子宫出血过多计划行子宫切除术治疗的妇女。
干预措施：将研究对象随机分为继续现用治疗措施或放置LNG宫内系统。
主要结果评价指标：取消行子宫切除术决定的妇女所占比例。
结果：6个月时，LNG宫内系统组中64.3%(95%可信区间44.1%～81.4%)及对照组中14.3%(4%～32.3%)妇女取消行子宫切除术的决定(P<0.001)。
, 百拇医药
结论：LNG宫内系统用于月经过多者可作为替代子宫切除术的良好保守治疗方法，在施行子宫切除术或其它创伤性治疗前应予考虑。
引言
月经过多是生育年龄妇女子宫切除的主要原因1，异常子宫出血是全科医师遇到的常见病因2，但药物治疗效果一直令人失望3，4。直至近年，出现了替代的手术如子宫内膜切除术5-7，这些手术方法对月经过多的治疗作用尚不清楚8。
宫内系统释放左炔诺孕酮(LNG)的速度为20μg/24h，可抑制内膜生长，使内膜腺体萎缩及上皮失去活性9。已证明，最初因避孕而开发的这种宫内节育器(IUD)10，11可减少正常月经血量及持续时间12，非对照研究的结果表明，月经过多的妇女放置3个月后，月经量减少86%，12个月后进一步减少至97%13。对LNG宫内器与非甾体抗炎药氟联苯丙酸(flurbiprofen)及止血环酸(tranexamicacid)的比较研究表明，LNG宫内器比对照组同期减少月经量明显，3个月时为82%，12个月时为96%；而用氟联苯丙酸与止血环酸治疗，仅减少月经出血量21%与44%14。
, 百拇医药
很多计划行子宫切除以最终治疗月经过多的妇女，可能愿意行保守治疗。我们邀请已决定行子宫切除的妇女参加此项随机研究，将LNG宫内系统与她们现用治疗措施的效果进行比较，我们的主要目的是：评估使用6个月后宫内系统治疗子宫出血过多、痛经或两者均有的疗效以及是否可作为替代子宫切除的保守方法。
患者与方法
患者
从医院等候住院的名单上，我们选择有自然月经周期并计划接受子宫切除以治疗伴或不伴痛经的子宫出血过多妇女。若她们准备接受一种保守治疗则纳入本研究。超声检查发现一个子宫肌瘤直径>3cm或3个以上肌瘤者、既往或现有临床证据可证明或怀疑患恶性或急性肝病者、附件肿瘤或囊肿者或过去的12个月内患有盆腔炎者被除外。
研究设计与治疗
本研究为开放性Ⅲ期随机化多中心研究，有两个平行组：LNG宫内系统组及对照组。研究在芬兰3个医院中进行，有市妇产医院、赫尔辛基大学医学院及芬兰中部Jyvaskyly中心医院。
, http://www.100md.com
本研究遵循赫尔辛基宣言原则。在开始研究前将设计书及知情同意书递呈各参加研究中心的伦理委员会并得到批准。
使用随机数字表将妇女随机分为LNG宫内系统组或对照组，随机化在4个区组是均衡的。应用封闭信封保证随机分配结果保密。
根据放置说明，将LNG宫内系统(Mirena)在月经后置入宫腔。如果对照组患者子宫出血过多或有痛经症状，可继续使用她们现用的药物。接纳研究对象时，出血或痛经者已脱离药物清除期，接纳从1991年11月15日开始，1993年底结束。
效果的初步评估是在试验6个月时、中止时或可以行子宫切除术时患者的决定，即她们愿意继续现行治疗还是行子宫切除，如她们选择继续现行治疗，则直到12个月时再次询问。最终，在1995年底核对所有患者的记录，了解有多少患者接受了子宫切除。
在开始筛选时、6个月、12个月或中止时，使用视觉类比量表评估其月经出血量或疼痛程度、一般健康情况、工作表现、体力活动、性活动及一般休闲时的活动。视觉类比量表由一10cm长水平线构成。左端标明为“无紊乱”，右端为“非常紊乱”。要求患者在线上取点画义，以便最近似地表示子宫出血或痛经对正常生活的影响，而不必将这两者区别15。
, 百拇医药
要求妇女在月经卡中记录月经出血与点滴出血的天数。点滴出血定义为有血性分泌物而不需要使用月经垫或栓。以百分位计算每个月与每季度中出血与点滴出血总天数的分布，使用的月经记录分析程序是由作者之一JS为此设计的计算机软件16。
统计分析
统计分析前，对效果的主要评估指标进行了加权分析，即6个月时妇女是否愿意现行的治疗而不是子宫切除。我们期望LNG宫内系统组中的40%及对照组中的10%患者取消子宫切除计划。为比较两者二项式比例，在5%水平进行双尾试验，当权重为95，Л1=0.1，Л2=0.4，每组需要52例研究对象。考虑到有些入选病例可能中途退出,我们计划每组入选60例患者。
研究在2个中心开始。研究对象的入选速度远慢于预先的估计。因之，加入第3个中心。从原计划选择研究对象时间为1年延长至26个月。在此期间，每个医院等待子宫切除的时间缩短了，其中2家医院从>12个月降到<6个月。由于伦理委员会要求一旦可以得到手术机会即应向妇女提供，所以，在6个月的研究中选择病例变得很复杂。此时，每组已接纳28例患者，权重为70%。
, http://www.100md.com
根据意向-治疗的原则，使用Mantel-Haenszel检验法分析6个月时是否愿意继续现行治疗以替代子宫切除，这是评估效果的主要指标。对筛选时各项视觉类比量表分布与6个月时的结果进行组间比较，并使用Mann-WhitneyU检验分析出血与点滴出血天数的差异。所有统计分析使用SAS软件包6.08版进行，P值<0.05为显著性水平,均按双尾检验进行计算。
结果
总共56例妇女参加随机分组，28例分入LNG宫内系统组，28例分入对照组。3例妇女在入选前放弃参加，2例属于对照组，1例属于LNG宫内系统组。LNG宫内系统组与对照组的平均年龄分别为42.7岁(标准差为3.4)及41.7岁(标准差4.5)。
在6个月时取消子宫切除术者，LNG宫内系统组28例中有18例(64.3%；95%可信区间为44.1%～81.4%)，而对照组28例中有4例(14.3%；4.0%～32.7%)(P<0.001)。
, http://www.100md.com
对照组中2例妇女希望继续现有药物治疗(PG合成抑制剂)，2例决定改为使用LNG宫内系统。6个月时决定取消子宫切除术妇女的比例，LNG宫内系统组显著较高(P<0.001)。
12个月时，LNG宫内系统组中12例妇女中止治疗而接受子宫切除术。表1列出中止理由及切除子宫的组织学诊断。
至1995年末，27例妇女中有13例(48%)继续使用LNG宫内系统，平均随访3年(范围为23～49月)。
用视觉类比量表评估生活质量，在入选时组间无差异(表2)。对照组在6个月时视觉类比量表无变化，而研究组的每一项均有显著改善(P≤0.002)，在12个月时LNG宫内系统组仍保持其有利作用。
对照组在头6个月期间及LNG宫内系统组在12个月期间总出血天数百分位数的分布见图1。对照组出血天数的中位数保持恒定水平，每月为4～5天，而LNG宫内系统组从第1个月的7天减少到第6个月的3天及第12个月的2天，两组间出血天数的差异未达显著性水平。
, http://www.100md.com
图1 对照组及LNG宫内系统组每月出血天数。圆点为中位数，横线为第25、75百分位数与第5、第95百分位数
图2对照组及LNG宫内系统组每月点滴出血天数。圆点为中位数，横线为第25、75百分位数与第5、第95百分位数表1 中止使用LNG宫内系统的理由及子宫切除时的组织学诊断 病例号
中止月
不满意的理由
组织学诊断
1
3
体重增加，头痛，等候
, 百拇医药 手术名单已排到本人
肌瘤
2
6
延长出血及点滴出血
腺肌症
3
6
延长出血及疼痛
肌瘤，腺肌症
4
6
出血过多
, http://www.100md.com
无
5
6
要求子宫切除
腺肌症
6
6
点滴出血，疼痛
肌瘤
7
6
个人理由
腺肌症
, http://www.100md.com 8
7
疼痛
粘连
9
8
点滴出血
无
10
9
抑郁，痤疮
无
11
9
, 百拇医药
延长出血，点滴出血
多个肌瘤，腺肌症
12
12
延长出血
慢性子宫内膜炎
两组点滴出血天数的分布见图2。对照组点滴出血天数的中位数恒定在每月4天左右。LNG宫内系统组点滴出血天数的中位数在第2个月时达最高水平，为10天，然后降到第6个月时的5天及第12个月时的2.5天，在最初3个月中，对照组点滴出血天数显著较低(P=0.001)，第2个3个月也相似(P=0.016)。研究期间未见严重不良反应。
讨论
LNG宫内系统在数个欧洲国家已被批准用于避孕,并且在这些国家中的大多数也用于治疗月经过多。我们检验这种新的药物治疗可否作为已选择子宫切除妇女的最终替代方法。我们的数据表明，LNG宫内系统可产生良好的短期效果，对使用LNG宫内系统6个月的妇女进行随访时，2/3取消原定的子宫切除，对照组中仅有14%取消子宫切除，此外，这些妇女中半数选择LNG宫内系统作为她们未来的治疗方法。
, 百拇医药
表2 两组月经紊乱评分。表内数字为中位数(根据Wilcoxon95%可信区间) 变量
筛查时*
6个月时**
12个月时
LNG组
对照组
LNG组
对照组
LNG组
一般状况
87(77～92)
, http://www.100md.com
90(74～94)
79(64～87)
24(14～40)
10(4～29)
工作表现
75(61～80)
79(62～89)
76(54～87)
20(5～35)
6(3～11)
体力活动
78(64～92)
, http://www.100md.com
88(64～95)
78(55～88)
27(9～38)
10(3～28)
性生活
66(52～80)
68(49～86)
66(51～85)
36(17～49)
8(3～28)
休闲时活动
74(64～85)
, 百拇医药
76(54～86)
74(54～86)
11(5～27)
6(3～29)
两组点滴出血天数的分布见图2。对照组点滴出血天数的中位数恒定在每月4天左右。LNG宫内系统组点滴出血天数的中位数在第2个月时达最高水平，为10天，然后降到第6个月时的5天及第12个月时的2.5天，在最初3个月中，对照组点滴出血天数显著较低(P=0.001)，第2个3个月也相似(P=0.016)。研究期间未见严重不良反应。
讨论
LNG宫内系统在数个欧洲国家已被批准用于避孕,并且在这些国家中的大多数也用于治疗月经过多。我们检验这种新的药物治疗可否作为已选择子宫切除妇女的最终替代方法。我们的数据表明，LNG宫内系统可产生良好的短期效果，对使用LNG宫内系统6个月的妇女进行随访时，2/3取消原定的子宫切除，对照组中仅有14%取消子宫切除，此外，这些妇女中半数选择LNG宫内系统作为她们未来的治疗方法。
, http://www.100md.com
表2 两组月经紊乱评分。表内数字为中位数(根据Wilcoxon95%可信区间) 关键提示
.月经过多妇女用LNG宫内系统治疗后，有2/3取消行子宫切除术的决定
.在LNG宫内系统组，出血天数的中位数从第1个月的7天降至第6个月的3天及第12个月的2天
.出血及点滴出血天数在使用LNG宫内系统的妇女之间个体差异较大
.用LNG宫内系统治疗月经过多，可改善一般感觉、工作表现及体格、性生活和休闲活动
.应在决定子宫切除术前考虑使用LNG宫内系统治疗月经过多
文后参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.com)免费检索
(苏慧 译 翁梨驹 校), 百拇医药
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990309Open randomised study of use of levonorgestrel releasing
intrauterine system as alternative to hysterectomy
Pekka Lhteenmki, Maija Haukkamaa, Jukka Puolakka, Ulla Riikonen, Su sanna Sainio,Janne Suvisaari, Carl Gustaf Nilsson
摘要
, 百拇医药 目的：评估左炔诺孕酮(LNG)宫内释放系统用于子宫出血过多是否可作为替代子宫切除术的保守治疗方法。
设计：开放性随机多中心研究，有两个平行组：LNG宫内系统组及对照组。
地点：芬兰3家医院的妇科。
对象：56例年龄为33～49岁、因子宫出血过多计划行子宫切除术治疗的妇女。
干预措施：将研究对象随机分为继续现用治疗措施或放置LNG宫内系统。
主要结果评价指标：取消行子宫切除术决定的妇女所占比例。
结果：6个月时，LNG宫内系统组中64.3%(95%可信区间44.1%～81.4%)及对照组中14.3%(4%～32.3%)妇女取消行子宫切除术的决定(P<0.001)。
, 百拇医药
结论：LNG宫内系统用于月经过多者可作为替代子宫切除术的良好保守治疗方法，在施行子宫切除术或其它创伤性治疗前应予考虑。
引言
月经过多是生育年龄妇女子宫切除的主要原因1，异常子宫出血是全科医师遇到的常见病因2，但药物治疗效果一直令人失望3，4。直至近年，出现了替代的手术如子宫内膜切除术5-7，这些手术方法对月经过多的治疗作用尚不清楚8。
宫内系统释放左炔诺孕酮(LNG)的速度为20μg/24h，可抑制内膜生长，使内膜腺体萎缩及上皮失去活性9。已证明，最初因避孕而开发的这种宫内节育器(IUD)10，11可减少正常月经血量及持续时间12，非对照研究的结果表明，月经过多的妇女放置3个月后，月经量减少86%，12个月后进一步减少至97%13。对LNG宫内器与非甾体抗炎药氟联苯丙酸(flurbiprofen)及止血环酸(tranexamicacid)的比较研究表明，LNG宫内器比对照组同期减少月经量明显，3个月时为82%，12个月时为96%；而用氟联苯丙酸与止血环酸治疗，仅减少月经出血量21%与44%14。
, 百拇医药
很多计划行子宫切除以最终治疗月经过多的妇女，可能愿意行保守治疗。我们邀请已决定行子宫切除的妇女参加此项随机研究，将LNG宫内系统与她们现用治疗措施的效果进行比较，我们的主要目的是：评估使用6个月后宫内系统治疗子宫出血过多、痛经或两者均有的疗效以及是否可作为替代子宫切除的保守方法。
患者与方法
患者
从医院等候住院的名单上，我们选择有自然月经周期并计划接受子宫切除以治疗伴或不伴痛经的子宫出血过多妇女。若她们准备接受一种保守治疗则纳入本研究。超声检查发现一个子宫肌瘤直径>3cm或3个以上肌瘤者、既往或现有临床证据可证明或怀疑患恶性或急性肝病者、附件肿瘤或囊肿者或过去的12个月内患有盆腔炎者被除外。
研究设计与治疗
本研究为开放性Ⅲ期随机化多中心研究，有两个平行组：LNG宫内系统组及对照组。研究在芬兰3个医院中进行，有市妇产医院、赫尔辛基大学医学院及芬兰中部Jyvaskyly中心医院。
, http://www.100md.com
本研究遵循赫尔辛基宣言原则。在开始研究前将设计书及知情同意书递呈各参加研究中心的伦理委员会并得到批准。
使用随机数字表将妇女随机分为LNG宫内系统组或对照组，随机化在4个区组是均衡的。应用封闭信封保证随机分配结果保密。
根据放置说明，将LNG宫内系统(Mirena)在月经后置入宫腔。如果对照组患者子宫出血过多或有痛经症状，可继续使用她们现用的药物。接纳研究对象时，出血或痛经者已脱离药物清除期，接纳从1991年11月15日开始，1993年底结束。
效果的初步评估是在试验6个月时、中止时或可以行子宫切除术时患者的决定，即她们愿意继续现行治疗还是行子宫切除，如她们选择继续现行治疗，则直到12个月时再次询问。最终，在1995年底核对所有患者的记录，了解有多少患者接受了子宫切除。
在开始筛选时、6个月、12个月或中止时，使用视觉类比量表评估其月经出血量或疼痛程度、一般健康情况、工作表现、体力活动、性活动及一般休闲时的活动。视觉类比量表由一10cm长水平线构成。左端标明为“无紊乱”，右端为“非常紊乱”。要求患者在线上取点画义，以便最近似地表示子宫出血或痛经对正常生活的影响，而不必将这两者区别15。
, 百拇医药
要求妇女在月经卡中记录月经出血与点滴出血的天数。点滴出血定义为有血性分泌物而不需要使用月经垫或栓。以百分位计算每个月与每季度中出血与点滴出血总天数的分布，使用的月经记录分析程序是由作者之一JS为此设计的计算机软件16。
统计分析
统计分析前，对效果的主要评估指标进行了加权分析，即6个月时妇女是否愿意现行的治疗而不是子宫切除。我们期望LNG宫内系统组中的40%及对照组中的10%患者取消子宫切除计划。为比较两者二项式比例，在5%水平进行双尾试验，当权重为95，Л1=0.1，Л2=0.4，每组需要52例研究对象。考虑到有些入选病例可能中途退出,我们计划每组入选60例患者。
研究在2个中心开始。研究对象的入选速度远慢于预先的估计。因之，加入第3个中心。从原计划选择研究对象时间为1年延长至26个月。在此期间，每个医院等待子宫切除的时间缩短了，其中2家医院从>12个月降到<6个月。由于伦理委员会要求一旦可以得到手术机会即应向妇女提供，所以，在6个月的研究中选择病例变得很复杂。此时，每组已接纳28例患者，权重为70%。
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根据意向-治疗的原则，使用Mantel-Haenszel检验法分析6个月时是否愿意继续现行治疗以替代子宫切除，这是评估效果的主要指标。对筛选时各项视觉类比量表分布与6个月时的结果进行组间比较，并使用Mann-WhitneyU检验分析出血与点滴出血天数的差异。所有统计分析使用SAS软件包6.08版进行，P值<0.05为显著性水平,均按双尾检验进行计算。
结果
总共56例妇女参加随机分组，28例分入LNG宫内系统组，28例分入对照组。3例妇女在入选前放弃参加，2例属于对照组，1例属于LNG宫内系统组。LNG宫内系统组与对照组的平均年龄分别为42.7岁(标准差为3.4)及41.7岁(标准差4.5)。
在6个月时取消子宫切除术者，LNG宫内系统组28例中有18例(64.3%；95%可信区间为44.1%～81.4%)，而对照组28例中有4例(14.3%；4.0%～32.7%)(P<0.001)。
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对照组中2例妇女希望继续现有药物治疗(PG合成抑制剂)，2例决定改为使用LNG宫内系统。6个月时决定取消子宫切除术妇女的比例，LNG宫内系统组显著较高(P<0.001)。
12个月时，LNG宫内系统组中12例妇女中止治疗而接受子宫切除术。表1列出中止理由及切除子宫的组织学诊断。
至1995年末，27例妇女中有13例(48%)继续使用LNG宫内系统，平均随访3年(范围为23～49月)。
用视觉类比量表评估生活质量，在入选时组间无差异(表2)。对照组在6个月时视觉类比量表无变化，而研究组的每一项均有显著改善(P≤0.002)，在12个月时LNG宫内系统组仍保持其有利作用。
对照组在头6个月期间及LNG宫内系统组在12个月期间总出血天数百分位数的分布见图1。对照组出血天数的中位数保持恒定水平，每月为4～5天，而LNG宫内系统组从第1个月的7天减少到第6个月的3天及第12个月的2天，两组间出血天数的差异未达显著性水平。
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图1 对照组及LNG宫内系统组每月出血天数。圆点为中位数，横线为第25、75百分位数与第5、第95百分位数
图2对照组及LNG宫内系统组每月点滴出血天数。圆点为中位数，横线为第25、75百分位数与第5、第95百分位数表1 中止使用LNG宫内系统的理由及子宫切除时的组织学诊断 病例号
中止月
不满意的理由
组织学诊断
1
3
体重增加，头痛，等候
, 百拇医药 手术名单已排到本人
肌瘤
2
6
延长出血及点滴出血
腺肌症
3
6
延长出血及疼痛
肌瘤，腺肌症
4
6
出血过多
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无
5
6
要求子宫切除
腺肌症
6
6
点滴出血，疼痛
肌瘤
7
6
个人理由
腺肌症
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7
疼痛
粘连
9
8
点滴出血
无
10
9
抑郁，痤疮
无
11
9
, 百拇医药
延长出血，点滴出血
多个肌瘤，腺肌症
12
12
延长出血
慢性子宫内膜炎
两组点滴出血天数的分布见图2。对照组点滴出血天数的中位数恒定在每月4天左右。LNG宫内系统组点滴出血天数的中位数在第2个月时达最高水平，为10天，然后降到第6个月时的5天及第12个月时的2.5天，在最初3个月中，对照组点滴出血天数显著较低(P=0.001)，第2个3个月也相似(P=0.016)。研究期间未见严重不良反应。
讨论
LNG宫内系统在数个欧洲国家已被批准用于避孕,并且在这些国家中的大多数也用于治疗月经过多。我们检验这种新的药物治疗可否作为已选择子宫切除妇女的最终替代方法。我们的数据表明，LNG宫内系统可产生良好的短期效果，对使用LNG宫内系统6个月的妇女进行随访时，2/3取消原定的子宫切除，对照组中仅有14%取消子宫切除，此外，这些妇女中半数选择LNG宫内系统作为她们未来的治疗方法。
, 百拇医药
表2 两组月经紊乱评分。表内数字为中位数(根据Wilcoxon95%可信区间) 变量
筛查时*
6个月时**
12个月时
LNG组
对照组
LNG组
对照组
LNG组
一般状况
87(77～92)
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90(74～94)
79(64～87)
24(14～40)
10(4～29)
工作表现
75(61～80)
79(62～89)
76(54～87)
20(5～35)
6(3～11)
体力活动
78(64～92)
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88(64～95)
78(55～88)
27(9～38)
10(3～28)
性生活
66(52～80)
68(49～86)
66(51～85)
36(17～49)
8(3～28)
休闲时活动
74(64～85)
, 百拇医药
76(54～86)
74(54～86)
11(5～27)
6(3～29)
两组点滴出血天数的分布见图2。对照组点滴出血天数的中位数恒定在每月4天左右。LNG宫内系统组点滴出血天数的中位数在第2个月时达最高水平，为10天，然后降到第6个月时的5天及第12个月时的2.5天，在最初3个月中，对照组点滴出血天数显著较低(P=0.001)，第2个3个月也相似(P=0.016)。研究期间未见严重不良反应。
讨论
LNG宫内系统在数个欧洲国家已被批准用于避孕,并且在这些国家中的大多数也用于治疗月经过多。我们检验这种新的药物治疗可否作为已选择子宫切除妇女的最终替代方法。我们的数据表明，LNG宫内系统可产生良好的短期效果，对使用LNG宫内系统6个月的妇女进行随访时，2/3取消原定的子宫切除，对照组中仅有14%取消子宫切除，此外，这些妇女中半数选择LNG宫内系统作为她们未来的治疗方法。
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表2 两组月经紊乱评分。表内数字为中位数(根据Wilcoxon95%可信区间) 关键提示
.月经过多妇女用LNG宫内系统治疗后，有2/3取消行子宫切除术的决定
.在LNG宫内系统组，出血天数的中位数从第1个月的7天降至第6个月的3天及第12个月的2天
.出血及点滴出血天数在使用LNG宫内系统的妇女之间个体差异较大
.用LNG宫内系统治疗月经过多，可改善一般感觉、工作表现及体格、性生活和休闲活动
.应在决定子宫切除术前考虑使用LNG宫内系统治疗月经过多
文后参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.com)免费检索
(苏慧 译 翁梨驹 校), 百拇医药