卡介苗膀胱内灌注防治浅表性膀胱移行细胞癌
作者：王晋 王仁顺
单位：王晋(广东省佛山市立第一人民医院，佛山 528000)；王仁顺(长沙解放军163中心医院)
关键词：
现代诊断与治疗990311 Intravesical BCG in the Prevention and Treatment of Superficial Bladder Transitional Cell Carcinoma
Wang Jin1,Wang Renshun2(1.Foshan First Peoples Hospital,Foshan 528000 2.Changsha 163 Central Hospital of PLA)
, http://www.100md.com 膀胱移行细胞癌(Superficial Bladder Transitional Cell Carcinoma,BTCC)是泌尿系发病率最高的肿瘤，浅表性(T2、T1、Tis)占70%～80%，是多中心性疾病，不但膀胱本身而且泌尿系其他器官也可同时或相继发病，经尿道电切(TURBT)是治疗浅表性BTCC的首选方法，但术后复发率高达75%左右，多在2年以内发生，故术后应采取抗复发措施。膀胱灌注细胞毒药物防治浅表BTCC已有50多年的历史，但作用时间维持不长，效果不甚满意，1976年Morales[1]首先应用卡介苗(BCG)膀胱内灌注防治浅表BTCC，取得了良好的效果，为此病的处理开辟了新途径，并很快得到推广，其效果优于化疗药物膀胱灌注[2]。
BTCC患者普遍存在免疫功能低下[3]，BCG是一种可增强免疫功能的生物应答调节剂(BRM)，尿路上皮及其肿瘤细胞具有免疫功能，BCG灌入膀胱后借助于纤维连接蛋白(Fibronectin)粘附于正常粘膜和BTCC上并被吞噬而成为激活T淋巴细胞的抗原，在局部可引起IL-6和IL-8的分泌，在全身可提高血中免疫细胞的数目与功能，BCG灌注的抗肿瘤活性是局部免疫与系统免疫功能增强共同的结果[4，5]，但局部作用十分重要。
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1 BCG膀胱内灌注的指征
1.1 预防复发与进展 浅表BTCC应先行TURBT、电烙或激光切除肿瘤，1周以后再行BCG灌注，并非全部病人均需应用这种方法，高期(T1)高级(G3)病人宜用它作为一线药物以预防术后复发与进展，T2、G2以下病人术后则宜选用化疗药物(如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素C等)膀胱内灌注，失败后再用BCG[2](二线药物)，因中低度危险患者化疗为首选药物，而在浸润型膀胱癌≥T2，化疗肯定禁忌，而BCG为非禁忌的[6]。
1.2 膀胱原位癌 是一种浸润前高度间变的恶性肿瘤，最适合应用BCG灌注治疗，完全缓解(CR)率在70%以上，这使膀胱全切已不再作为治疗此病的首选。
1.3 去除多发或残遗小肿瘤 BCG灌注可使肿瘤消失，CR约为60%～70%，若有较大的肿瘤则应切除，以减少肿瘤负荷。
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1.4 BCG灌注的禁忌证 浸润性BTCC(≥T2)，先天性或获得性免疫缺陷病人，正在进行免疫抑制治疗或患有活动性结核的病人，孕妇和哺乳期妇女。
2 菌株及给药途径
BCG由已降低毒性的牛型结核杆菌的活菌、死菌和细菌片段所组成，这些虽均可提高人体的免疫能力，但以活菌的作用最强，且与其数目，即克隆形成单位有关，临床应用BCG以mg为剂量单位，其中包括死菌及其片段，抗癌活性虽随剂量的增加而增强，但毒副作用也相应增大，故有一个最佳剂量，超过此剂量由于不良反应严重反可使抗癌效力下降，最佳剂量随不同菌株而各异，与BTCC的恶性程度也有关，低危病人可用较小剂量，高危病人则应用较大剂量。目前世界上应用的菌株有Pasteur(法国)、Connaught(加拿大)、Tice(美国)、Evans(英国)、RIVM(荷兰)、Berna(意大利)和东京172(日本)等，剂量各不相同，抗癌效价也有些差别，但相差不显著，均可用以治疗BTCC，我国常用的为Pasteur菌株。
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BCG皮肤划痕和皮内注射广泛用于结核病的预防，不单独应用于BTCC，但Morales[1]开始用BCG治疗BTCC时却是膀胱内灌注与皮内注射相结合，现在认为皮内辅助给药并无必要。BTCC血运丰富，BCG病灶内注射相当于静脉给药，可引起高热、严重中毒症状、肝肺内肉芽肿形成，现已不用。1983及1984年Netto[7，8]连续报道口服BCG防治浅表和浸润复发性BTCC有效，但其疗效未被Lamm[9]的研究所证实，亦已放弃。现在认为最好的方法是腔内灌注，既可杀灭局部肿瘤，又能增强全身免疫功能。
3 治疗方案与疗效
根据治疗目的，BCG灌注可分为短疗程的诱导期和长疗程的维持期。短疗程旨在去除小肿瘤、癌前病变和术后残遗肿瘤，长疗程则可预防复发与进展。诱导期一般为每周1次，共6次，但Kavoussi[10]和Brosman[11]认为诱导期应延长到12周，疗效更好。但Ratliff[12]却观察到随灌注次数的增多，不良反应也会加重，免疫刺激随之下降，肿瘤复发率反而增高，现在的趋势为：诱导期为6周左右，若达到了CR则转入维持期，若未达到，可延长到12周，如果仍不能达到CR，则改用其他BRM单独或与BCG联合行膀胱内灌注，或口服Bropirimine，若仍无效则宜行膀胱全切，这种病人发生浸润与转移的机会很大，过份姑息会坐失治愈时机，但曾经试行3～6月的BRM治疗不至于影响预后。Akaza[13]用东京172?BCG?80mg行膀胱内灌注，每周1次共8次，以后每月1次维持1年，125例Ta、T1期BTCC的CR为66.4%，部分缓解率(PR)为20.8%，32例膀胱原位癌的CR为84.3%，PR为6.3%，他认为在CR病人中完成1年BCG灌注后再延长维持期，未看到效果再有明显增强，但在PR病人中疗效却有所提高。关于是否需要维持期和维持期的长短现在已达到共识，若要预防肿瘤复发与进展，维持期是不可少的，因诱导期由BCG所增强的局部和全身免疫功能会随时间的推移而逐渐衰减，需要定期刺激以维持及增强其抗癌效力，但关于维持期的长短和灌注相隔时间则未取得一致。Lamm[2]的方案是用Connaught菌株120mg膀胱灌注，每周1次共6次，然后于3月、6月和每6个月进行维持灌注，每周1次共3次，持续3年。他用以上方案治疗了660例浅表性BTCC，完成诱导期后随机分为2组：A组转入维持期，B组不继续灌注作为对照，平均观察3.2年，A组膀胱原位癌的缓解率为87%，长期无瘤率为83%；B组则分别为73%和65%。270例易复发的Ta、T1期BTCC维持治疗的效果更为突出，长期无瘤率为83%，而对照组为50%。在391例随访达4年的病人中，只行诱导治疗的患者4年存活率为86%，加做维持治疗的则为92%，以上结果相差显著，这足以证明维持灌注是必需和有效的。它不仅能减少复发，而且可以预防BTCC进展与转移，降低死亡率[14]。化疗药物则没有这种效果，Lamm[15]曾用BCG与阿霉素膀胱内灌注进行比较，肿瘤浸润加深和范围扩大分别为15%与37%。Pagano[16]将133例随机分组，BCG灌注组发展到肌层浸润的只占4%，而对照组占17%。Herr[17]将86例浅表BTCC随机平分为2组，A组于TURBT后不行膀胱灌注作为对照，B组则于术后行BCG灌注，结果为：病期进展A组∶B组为38%∶28%，膀胱全切A∶B为42%∶26%，3年以上随访死亡率A∶B为37%∶12%，这些资料可充分说明BCG膀胱内灌注的疗效。
, 百拇医药
4 疗效监测
BCG灌注不是对全部BTCC均有良效，少数病人在治疗期间肿瘤仍可复发与进展，故应进行监测以便及早发现，及时更改治疗措施。应定期进行尿脱落细胞检查、膀胱镜检和活检，要注意观察前列腺部尿道和输尿管下端，BTCC可同时发生或扩展种植于这些部位，影响预后。尿脱落细胞和活检组织若能进行流式细胞计(FCM)或荧光图像分析仪(ICM)检查，则更加灵敏准确，根据非整倍体和超二倍体的多少可判断预后。
β2微球蛋白(β2-M)存在于人体有核细胞表面，细胞恶变以后β2-M会逐渐减少以致完全丢失，在尿的脱落细胞中找到β2-M阴性癌细胞的阳性率大大高于常规检验，李同度[18]用此法检查30例BTCC病人的尿液，均找到了癌细胞，而常规检验的阳性率仅为43.3%，可疑阳性为26.7%。
, 百拇医药
BCG膀胱灌注是一种成功的免疫治疗，因此测定治疗期间病人的免疫反应是判断疗效的好方法，Lamm[19]报道60例BCG灌注治疗病人中，22例精制结核菌素试验从阴性转为阳性，21例无肿瘤复发，占96%，21例仍为阴性者只有14例(67%)无复发，相差显著。BCG灌注后若血内自然杀伤细胞、白介素-2活性和干扰素、肿瘤坏死因子水平均有提高，则表示疗效良好，反之，则预示肿瘤可能复发或进展[20，21]。BTCC患者血清可溶性白介素-2受体(SIL-2R)水平明显高于正常人，且随分期增高而增高，BCG灌注后若SIL-2R下降，则预示疗效良好，若不降低反而增高，则预示肿瘤可能进展或转移[22]。
BTCC除具有多源性特征以外还具有异质性特征，即同期同级肿瘤的生物学特性可以不尽相同，在有条件的医院应进行BTCC有关生物学行为的测定，以作为制订治疗计划时的重要参考。
参考文献
, 百拇医药
1 Morales A,et al.Intracavitarv bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors.J Urol,1976;116:180
2 Lamm DL.BCG in perspective:advances in the treatment of superficial bladder cancer.Eur Urol,1995;27(Suppl 1):2
3 袁孔华,等.膀胱癌患者细胞免疫功能检测及其临床意义研究.中华泌尿外科杂志，1992；13：276
4 韩瑞发，等.BCG灌注对外周血免疫细胞的调节及其功能的影响.中华泌尿外科杂志，1994；15：100
5 Ratliff TL.Role of fibronectin in intravesical BCG therapy for superficial bladder cancer.J Urol,1988;139:410
, http://www.100md.com
6 Martinez-Pineiro AJ,et al.BCG update:intravesical therapy.Eur Urol,1997;31(Suppl 1):31
7 Netto NR Jr,et al.A comparison of treatment methods for the prophylaxis of recurrent superficial bladder tumors.J Urol,1983;129:33
8 Netto NR Jr,et al.BCG immunotherapy of infiltrating bladder cancer.J Urol,1984;132:675
9 Lamm DL,et al.A randomized prospective comparison of oral versus intravesical and percutaneous BCG for superficial bladder cancer.J Urol,1990;144:65
, 百拇医药
10 Kavoussic LR,et al.Results of 6 weekly intravesical BCG instillations on the treatment of superficial bladder tumors.J Urol,1988;139:935
11 Brosman SA.The use of BCG in the therapy of bladder carcinoma in situ.J Urol,1985;134:36
12 Ratliff TL,et al.Depressed proliferative responses in patients treated with 12 weeks of intravesical BCG.J Urol,1989;141:230
13 Akaza H.BCG Treatment of existing Ta.T1 tumors or carcinoma in situ of the bladder.Eur Urol,1995;27(Suppl 1):9
, http://www.100md.com
14 Herr HW.Transurethral resection and intravesical therapy of superficial bladder tumors.Urol Clin North Am,1991;18:525
15 Lamm DL,et al.A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with BCG for transitional cell carcinoma of the bladder.N Engl J Med,1991;325:1205
16 Pagano F,et al.A low dose BCG regimen in superficial bladder cancer therapy:is it effective?J Urol,1991;146:32
, 百拇医药
17 Herr HW,et al.BCG therapy alters the progression of superficial bladder cancer.J Clin Oncol,1988;6:1450
18 李同度，等.尿脱落细胞β2微球蛋白检测在膀胱肿瘤诊断中的意义.中华泌尿外科杂志，1993；14：33
19 Lamm DL.BCG immunotherapy for bladder cancer.J Urol,1985;134:40
20 杨江根，等.肾、膀胱肿瘤患者外周血NK细胞、白细胞介素-2活性和干扰素水平的测定及其意义.中华泌尿外科杂志，1990；11：20
21 靳风烁，等.血TNF水平及IL-2膀胱灌注对膀胱癌患者预后的意义.中华泌尿外科杂志，1993；14：190
22 温儒民，等.膀胱肿瘤患者血清SIL-2R检测的临床意义.临床泌尿外科杂志，1995；10：203, 百拇医药
单位：王晋(广东省佛山市立第一人民医院，佛山 528000)；王仁顺(长沙解放军163中心医院)
关键词：
现代诊断与治疗990311 Intravesical BCG in the Prevention and Treatment of Superficial Bladder Transitional Cell Carcinoma
Wang Jin1,Wang Renshun2(1.Foshan First Peoples Hospital,Foshan 528000 2.Changsha 163 Central Hospital of PLA)
, http://www.100md.com 膀胱移行细胞癌(Superficial Bladder Transitional Cell Carcinoma,BTCC)是泌尿系发病率最高的肿瘤，浅表性(T2、T1、Tis)占70%～80%，是多中心性疾病，不但膀胱本身而且泌尿系其他器官也可同时或相继发病，经尿道电切(TURBT)是治疗浅表性BTCC的首选方法，但术后复发率高达75%左右，多在2年以内发生，故术后应采取抗复发措施。膀胱灌注细胞毒药物防治浅表BTCC已有50多年的历史，但作用时间维持不长，效果不甚满意，1976年Morales[1]首先应用卡介苗(BCG)膀胱内灌注防治浅表BTCC，取得了良好的效果，为此病的处理开辟了新途径，并很快得到推广，其效果优于化疗药物膀胱灌注[2]。
BTCC患者普遍存在免疫功能低下[3]，BCG是一种可增强免疫功能的生物应答调节剂(BRM)，尿路上皮及其肿瘤细胞具有免疫功能，BCG灌入膀胱后借助于纤维连接蛋白(Fibronectin)粘附于正常粘膜和BTCC上并被吞噬而成为激活T淋巴细胞的抗原，在局部可引起IL-6和IL-8的分泌，在全身可提高血中免疫细胞的数目与功能，BCG灌注的抗肿瘤活性是局部免疫与系统免疫功能增强共同的结果[4，5]，但局部作用十分重要。
, http://www.100md.com
1 BCG膀胱内灌注的指征
1.1 预防复发与进展 浅表BTCC应先行TURBT、电烙或激光切除肿瘤，1周以后再行BCG灌注，并非全部病人均需应用这种方法，高期(T1)高级(G3)病人宜用它作为一线药物以预防术后复发与进展，T2、G2以下病人术后则宜选用化疗药物(如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素C等)膀胱内灌注，失败后再用BCG[2](二线药物)，因中低度危险患者化疗为首选药物，而在浸润型膀胱癌≥T2，化疗肯定禁忌，而BCG为非禁忌的[6]。
1.2 膀胱原位癌 是一种浸润前高度间变的恶性肿瘤，最适合应用BCG灌注治疗，完全缓解(CR)率在70%以上，这使膀胱全切已不再作为治疗此病的首选。
1.3 去除多发或残遗小肿瘤 BCG灌注可使肿瘤消失，CR约为60%～70%，若有较大的肿瘤则应切除，以减少肿瘤负荷。
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1.4 BCG灌注的禁忌证 浸润性BTCC(≥T2)，先天性或获得性免疫缺陷病人，正在进行免疫抑制治疗或患有活动性结核的病人，孕妇和哺乳期妇女。
2 菌株及给药途径
BCG由已降低毒性的牛型结核杆菌的活菌、死菌和细菌片段所组成，这些虽均可提高人体的免疫能力，但以活菌的作用最强，且与其数目，即克隆形成单位有关，临床应用BCG以mg为剂量单位，其中包括死菌及其片段，抗癌活性虽随剂量的增加而增强，但毒副作用也相应增大，故有一个最佳剂量，超过此剂量由于不良反应严重反可使抗癌效力下降，最佳剂量随不同菌株而各异，与BTCC的恶性程度也有关，低危病人可用较小剂量，高危病人则应用较大剂量。目前世界上应用的菌株有Pasteur(法国)、Connaught(加拿大)、Tice(美国)、Evans(英国)、RIVM(荷兰)、Berna(意大利)和东京172(日本)等，剂量各不相同，抗癌效价也有些差别，但相差不显著，均可用以治疗BTCC，我国常用的为Pasteur菌株。
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BCG皮肤划痕和皮内注射广泛用于结核病的预防，不单独应用于BTCC，但Morales[1]开始用BCG治疗BTCC时却是膀胱内灌注与皮内注射相结合，现在认为皮内辅助给药并无必要。BTCC血运丰富，BCG病灶内注射相当于静脉给药，可引起高热、严重中毒症状、肝肺内肉芽肿形成，现已不用。1983及1984年Netto[7，8]连续报道口服BCG防治浅表和浸润复发性BTCC有效，但其疗效未被Lamm[9]的研究所证实，亦已放弃。现在认为最好的方法是腔内灌注，既可杀灭局部肿瘤，又能增强全身免疫功能。
3 治疗方案与疗效
根据治疗目的，BCG灌注可分为短疗程的诱导期和长疗程的维持期。短疗程旨在去除小肿瘤、癌前病变和术后残遗肿瘤，长疗程则可预防复发与进展。诱导期一般为每周1次，共6次，但Kavoussi[10]和Brosman[11]认为诱导期应延长到12周，疗效更好。但Ratliff[12]却观察到随灌注次数的增多，不良反应也会加重，免疫刺激随之下降，肿瘤复发率反而增高，现在的趋势为：诱导期为6周左右，若达到了CR则转入维持期，若未达到，可延长到12周，如果仍不能达到CR，则改用其他BRM单独或与BCG联合行膀胱内灌注，或口服Bropirimine，若仍无效则宜行膀胱全切，这种病人发生浸润与转移的机会很大，过份姑息会坐失治愈时机，但曾经试行3～6月的BRM治疗不至于影响预后。Akaza[13]用东京172?BCG?80mg行膀胱内灌注，每周1次共8次，以后每月1次维持1年，125例Ta、T1期BTCC的CR为66.4%，部分缓解率(PR)为20.8%，32例膀胱原位癌的CR为84.3%，PR为6.3%，他认为在CR病人中完成1年BCG灌注后再延长维持期，未看到效果再有明显增强，但在PR病人中疗效却有所提高。关于是否需要维持期和维持期的长短现在已达到共识，若要预防肿瘤复发与进展，维持期是不可少的，因诱导期由BCG所增强的局部和全身免疫功能会随时间的推移而逐渐衰减，需要定期刺激以维持及增强其抗癌效力，但关于维持期的长短和灌注相隔时间则未取得一致。Lamm[2]的方案是用Connaught菌株120mg膀胱灌注，每周1次共6次，然后于3月、6月和每6个月进行维持灌注，每周1次共3次，持续3年。他用以上方案治疗了660例浅表性BTCC，完成诱导期后随机分为2组：A组转入维持期，B组不继续灌注作为对照，平均观察3.2年，A组膀胱原位癌的缓解率为87%，长期无瘤率为83%；B组则分别为73%和65%。270例易复发的Ta、T1期BTCC维持治疗的效果更为突出，长期无瘤率为83%，而对照组为50%。在391例随访达4年的病人中，只行诱导治疗的患者4年存活率为86%，加做维持治疗的则为92%，以上结果相差显著，这足以证明维持灌注是必需和有效的。它不仅能减少复发，而且可以预防BTCC进展与转移，降低死亡率[14]。化疗药物则没有这种效果，Lamm[15]曾用BCG与阿霉素膀胱内灌注进行比较，肿瘤浸润加深和范围扩大分别为15%与37%。Pagano[16]将133例随机分组，BCG灌注组发展到肌层浸润的只占4%，而对照组占17%。Herr[17]将86例浅表BTCC随机平分为2组，A组于TURBT后不行膀胱灌注作为对照，B组则于术后行BCG灌注，结果为：病期进展A组∶B组为38%∶28%，膀胱全切A∶B为42%∶26%，3年以上随访死亡率A∶B为37%∶12%，这些资料可充分说明BCG膀胱内灌注的疗效。
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4 疗效监测
BCG灌注不是对全部BTCC均有良效，少数病人在治疗期间肿瘤仍可复发与进展，故应进行监测以便及早发现，及时更改治疗措施。应定期进行尿脱落细胞检查、膀胱镜检和活检，要注意观察前列腺部尿道和输尿管下端，BTCC可同时发生或扩展种植于这些部位，影响预后。尿脱落细胞和活检组织若能进行流式细胞计(FCM)或荧光图像分析仪(ICM)检查，则更加灵敏准确，根据非整倍体和超二倍体的多少可判断预后。
β2微球蛋白(β2-M)存在于人体有核细胞表面，细胞恶变以后β2-M会逐渐减少以致完全丢失，在尿的脱落细胞中找到β2-M阴性癌细胞的阳性率大大高于常规检验，李同度[18]用此法检查30例BTCC病人的尿液，均找到了癌细胞，而常规检验的阳性率仅为43.3%，可疑阳性为26.7%。
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BCG膀胱灌注是一种成功的免疫治疗，因此测定治疗期间病人的免疫反应是判断疗效的好方法，Lamm[19]报道60例BCG灌注治疗病人中，22例精制结核菌素试验从阴性转为阳性，21例无肿瘤复发，占96%，21例仍为阴性者只有14例(67%)无复发，相差显著。BCG灌注后若血内自然杀伤细胞、白介素-2活性和干扰素、肿瘤坏死因子水平均有提高，则表示疗效良好，反之，则预示肿瘤可能复发或进展[20，21]。BTCC患者血清可溶性白介素-2受体(SIL-2R)水平明显高于正常人，且随分期增高而增高，BCG灌注后若SIL-2R下降，则预示疗效良好，若不降低反而增高，则预示肿瘤可能进展或转移[22]。
BTCC除具有多源性特征以外还具有异质性特征，即同期同级肿瘤的生物学特性可以不尽相同，在有条件的医院应进行BTCC有关生物学行为的测定，以作为制订治疗计划时的重要参考。
参考文献
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1 Morales A,et al.Intracavitarv bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors.J Urol,1976;116:180
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9 Lamm DL,et al.A randomized prospective comparison of oral versus intravesical and percutaneous BCG for superficial bladder cancer.J Urol,1990;144:65
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10 Kavoussic LR,et al.Results of 6 weekly intravesical BCG instillations on the treatment of superficial bladder tumors.J Urol,1988;139:935
11 Brosman SA.The use of BCG in the therapy of bladder carcinoma in situ.J Urol,1985;134:36
12 Ratliff TL,et al.Depressed proliferative responses in patients treated with 12 weeks of intravesical BCG.J Urol,1989;141:230
13 Akaza H.BCG Treatment of existing Ta.T1 tumors or carcinoma in situ of the bladder.Eur Urol,1995;27(Suppl 1):9
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14 Herr HW.Transurethral resection and intravesical therapy of superficial bladder tumors.Urol Clin North Am,1991;18:525
15 Lamm DL,et al.A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with BCG for transitional cell carcinoma of the bladder.N Engl J Med,1991;325:1205
16 Pagano F,et al.A low dose BCG regimen in superficial bladder cancer therapy:is it effective?J Urol,1991;146:32
, 百拇医药
17 Herr HW,et al.BCG therapy alters the progression of superficial bladder cancer.J Clin Oncol,1988;6:1450
18 李同度，等.尿脱落细胞β2微球蛋白检测在膀胱肿瘤诊断中的意义.中华泌尿外科杂志，1993；14：33
19 Lamm DL.BCG immunotherapy for bladder cancer.J Urol,1985;134:40
20 杨江根，等.肾、膀胱肿瘤患者外周血NK细胞、白细胞介素-2活性和干扰素水平的测定及其意义.中华泌尿外科杂志，1990；11：20
21 靳风烁，等.血TNF水平及IL-2膀胱灌注对膀胱癌患者预后的意义.中华泌尿外科杂志，1993；14：190
22 温儒民，等.膀胱肿瘤患者血清SIL-2R检测的临床意义.临床泌尿外科杂志，1995；10：203, 百拇医药