昔多芬的新合成方法
作者：申静 尤聪超 吴松
单位：中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京100050
关键词：昔多芬；新合成方法；磷酸二酯酶5型抑制剂
摘 要 报道合成新型磷酸二酯酶5型摘 要 报道合成新型磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂昔多芬(sildenafil)的新方法.本方法设计的合成路线步骤少、反应时间短、无昂贵试剂.总收率为27.3%.
A New Synthesis of Sildenafil
Shen Jing,You Congchao,Wu Song
(Institute of Materia Medica,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)
, 百拇医药
Abstract The new phosphodiesterase Ⅴ inhibitor sildenafil wa s synthesized by a new synthesis route.This route have less steps,shorter reacti on time than others and no expensive reagents,the total yield is 27.3%.
Key words sildenafil;new synthesis route；phosphodiesterase Ⅴ inhibitor
昔多芬(sildenafil)是国外近年上市的一种新型磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，化学名为5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮.其合成文献〔1，2〕已有报道.作者在参考文献的基础上，对合成路线及操作方法进行若干改进，改进后的路线具有操作简便、收率高、适合大量制备等特点.合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
核磁共振氢谱(1H-NMR)用AM-300型超导核磁共振仪(Bruker公司)测定.质谱(MS)用VGZAB-2F质谱仪(V.G.Mircromass公司)测定.熔点用YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂)测定，温度未经校正.
1.1 5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸(1)的制备
搅拌下，将2-乙氧基苯甲酸25g(0.15mol)滴入冰浴冷却的二氯亚砜11mL(0.15mol)和氯磺酸41.3mL(0.62mol)的混合物中，同时保持反应混合物的温度低于25℃.将得到的混合物室温搅拌18h后倒入搅拌下的冰水中，出现白色沉淀.继续搅拌1h后，过滤，水洗，真空干燥得化合物(1)粗品32.2g(81%)，为白色固体，mp108～110℃.粗产品不需纯化，直接投入下步反应.
, 百拇医药
1.2 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸(2)的制备
搅拌下，将1-甲基哌嗪25.5mL(0.23mol)在约10℃下加到26.5g(0.1mol)化合物(1)的水(85mL)悬浮液中，同时保持反应混合物温度低于20℃.加完之后，于10℃继续搅拌2h，析出沉淀，过滤，冰水洗涤，干燥，丙酮回流1h纯化，得白色结晶(2)21.7g(66%)，mp197～198℃(文献〔1〕mp198～199℃).
1.3 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯(3)的制备
将化合物(2)16.5g(0.05mol)与二氯亚砜36.5mL(0.50mol)的混合物加热回流3h后蒸去过量的二氯亚砜，残余物中加入乙酸乙酯搅拌，析出沉淀，过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥得白色固体(3)13.2g(69%)，mp152～154℃.
, 百拇医药
1.4 4-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基〕-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(4)的制备
将4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺18.2g(0.1mol)，4-二甲氨基吡啶0.12g(0.001mol)，三乙胺20.2(0.2mol)溶于250mL二氯甲烷中.冰浴冷却下，向该溶液中加入化合物(3)49.8g(0.13mol)的二氯甲烷(250mL)溶液，同时保持温度不超过0℃.加毕，室温搅拌2h，蒸干溶剂，残余物加水搅拌析出固体.过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体(4)38.4g(78%)，mp202～204℃(文献〔1〕mp204～206℃).
1.5 5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(5)的合成
将金属钾4.7g(0.12mol)溶于250mL干燥的叔丁醇中，再向该溶液中加入化合物(4)49.3g(0.1mol)，混合物加热回流8h.冷至室温后加水250mL稀释，用0.5mol/L盐酸调pH至7，析出沉淀，10℃陈化1h.过滤，冰水洗涤，干燥，得化合物(5)45.1g(95%),mp188～189℃(文献〔1〕mp189～190℃，收率：90%).1H-NMR(CDCl3)δ：10.83(s,1H,N—H,重水交换后消失)，8.80(s,1H,苯环6′-H)，7.82(d,1H,苯环4′-H)，7.14(d,1H,苯环3′-H)，4.36(q,2H,—OCH2—),4.27(s,3H,吡唑环上N—CH3)，3.14(br,4H，哌嗪环上3′，5′位上2个—CH2—)，2.90(t,2H,丙基上—CH2—)，2.59(br,4H,哌嗪环上2′,6′位上2个—CH2—),2.32(s,3H,哌嗪环上的N—CH3)，1.90(m,2H,丙基2′位上—CH2—)，1.64(t,3H,乙基上—CH3)，0.87(t,3H,丙基上—CH3)；MS(EI)m/e：474(M+).
, 百拇医药
2 结果
化合物(3)的合成未见报道，采用酰氯制备的一般方法由(2)顺利得到化合物(3)，粗产品不需纯化即可投入下步反应.
化合物(4)是合成标题化合物(5)的关键中间体.文献〔1〕报道的化合物(4)的合成方法操作复杂、费工费时(反应长达74.5h)，且所用试剂羰基二咪唑价格昂贵.参考文献〔2〕类似化合物的合成方法，并对其进行较大改进：调整了投料比、省去了减压蒸馏、柱层析分离纯化等一系列步骤，仅在室温反应2h便成功地由(3)得到(4)，且收率(78%)显著高于文献〔2〕方法(40%).用新方法合成的化合物(4)不需精制，直接进行环化反应即得到化合物(5)，收率为95%.其结构经1H-NMR及MS确证.
申静：现址：海南医学院，海口570102；
吴松：通讯联系人
参考文献
1 杜恩PJ，沃德AS.制造喜勃酮的方法.发明专利申请公开说明书，CN1168376A.1997-12-24
2 Bell AS,Brown D,Terrett NK.Pyrazolopyrimidinone antianginal agents.Eur Pat Appl.EP 463756A1.1991-06-07(CA 1992,116:255626q)
收稿日期:1999-04-28, 百拇医药
单位：中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京100050
关键词：昔多芬；新合成方法；磷酸二酯酶5型抑制剂
摘 要 报道合成新型磷酸二酯酶5型摘 要 报道合成新型磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂昔多芬(sildenafil)的新方法.本方法设计的合成路线步骤少、反应时间短、无昂贵试剂.总收率为27.3%.
A New Synthesis of Sildenafil
Shen Jing,You Congchao,Wu Song
(Institute of Materia Medica,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)
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Abstract The new phosphodiesterase Ⅴ inhibitor sildenafil wa s synthesized by a new synthesis route.This route have less steps,shorter reacti on time than others and no expensive reagents,the total yield is 27.3%.
Key words sildenafil;new synthesis route；phosphodiesterase Ⅴ inhibitor
昔多芬(sildenafil)是国外近年上市的一种新型磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，化学名为5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮.其合成文献〔1，2〕已有报道.作者在参考文献的基础上，对合成路线及操作方法进行若干改进，改进后的路线具有操作简便、收率高、适合大量制备等特点.合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
核磁共振氢谱(1H-NMR)用AM-300型超导核磁共振仪(Bruker公司)测定.质谱(MS)用VGZAB-2F质谱仪(V.G.Mircromass公司)测定.熔点用YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂)测定，温度未经校正.
1.1 5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸(1)的制备
搅拌下，将2-乙氧基苯甲酸25g(0.15mol)滴入冰浴冷却的二氯亚砜11mL(0.15mol)和氯磺酸41.3mL(0.62mol)的混合物中，同时保持反应混合物的温度低于25℃.将得到的混合物室温搅拌18h后倒入搅拌下的冰水中，出现白色沉淀.继续搅拌1h后，过滤，水洗，真空干燥得化合物(1)粗品32.2g(81%)，为白色固体，mp108～110℃.粗产品不需纯化，直接投入下步反应.
, 百拇医药
1.2 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸(2)的制备
搅拌下，将1-甲基哌嗪25.5mL(0.23mol)在约10℃下加到26.5g(0.1mol)化合物(1)的水(85mL)悬浮液中，同时保持反应混合物温度低于20℃.加完之后，于10℃继续搅拌2h，析出沉淀，过滤，冰水洗涤，干燥，丙酮回流1h纯化，得白色结晶(2)21.7g(66%)，mp197～198℃(文献〔1〕mp198～199℃).
1.3 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯(3)的制备
将化合物(2)16.5g(0.05mol)与二氯亚砜36.5mL(0.50mol)的混合物加热回流3h后蒸去过量的二氯亚砜，残余物中加入乙酸乙酯搅拌，析出沉淀，过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥得白色固体(3)13.2g(69%)，mp152～154℃.
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1.4 4-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基〕-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(4)的制备
将4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺18.2g(0.1mol)，4-二甲氨基吡啶0.12g(0.001mol)，三乙胺20.2(0.2mol)溶于250mL二氯甲烷中.冰浴冷却下，向该溶液中加入化合物(3)49.8g(0.13mol)的二氯甲烷(250mL)溶液，同时保持温度不超过0℃.加毕，室温搅拌2h，蒸干溶剂，残余物加水搅拌析出固体.过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体(4)38.4g(78%)，mp202～204℃(文献〔1〕mp204～206℃).
1.5 5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(5)的合成
将金属钾4.7g(0.12mol)溶于250mL干燥的叔丁醇中，再向该溶液中加入化合物(4)49.3g(0.1mol)，混合物加热回流8h.冷至室温后加水250mL稀释，用0.5mol/L盐酸调pH至7，析出沉淀，10℃陈化1h.过滤，冰水洗涤，干燥，得化合物(5)45.1g(95%),mp188～189℃(文献〔1〕mp189～190℃，收率：90%).1H-NMR(CDCl3)δ：10.83(s,1H,N—H,重水交换后消失)，8.80(s,1H,苯环6′-H)，7.82(d,1H,苯环4′-H)，7.14(d,1H,苯环3′-H)，4.36(q,2H,—OCH2—),4.27(s,3H,吡唑环上N—CH3)，3.14(br,4H，哌嗪环上3′，5′位上2个—CH2—)，2.90(t,2H,丙基上—CH2—)，2.59(br,4H,哌嗪环上2′,6′位上2个—CH2—),2.32(s,3H,哌嗪环上的N—CH3)，1.90(m,2H,丙基2′位上—CH2—)，1.64(t,3H,乙基上—CH3)，0.87(t,3H,丙基上—CH3)；MS(EI)m/e：474(M+).
, 百拇医药
2 结果
化合物(3)的合成未见报道，采用酰氯制备的一般方法由(2)顺利得到化合物(3)，粗产品不需纯化即可投入下步反应.
化合物(4)是合成标题化合物(5)的关键中间体.文献〔1〕报道的化合物(4)的合成方法操作复杂、费工费时(反应长达74.5h)，且所用试剂羰基二咪唑价格昂贵.参考文献〔2〕类似化合物的合成方法，并对其进行较大改进：调整了投料比、省去了减压蒸馏、柱层析分离纯化等一系列步骤，仅在室温反应2h便成功地由(3)得到(4)，且收率(78%)显著高于文献〔2〕方法(40%).用新方法合成的化合物(4)不需精制，直接进行环化反应即得到化合物(5)，收率为95%.其结构经1H-NMR及MS确证.
申静：现址：海南医学院，海口570102；
吴松：通讯联系人
参考文献
1 杜恩PJ，沃德AS.制造喜勃酮的方法.发明专利申请公开说明书，CN1168376A.1997-12-24
2 Bell AS,Brown D,Terrett NK.Pyrazolopyrimidinone antianginal agents.Eur Pat Appl.EP 463756A1.1991-06-07(CA 1992,116:255626q)
收稿日期:1999-04-28, 百拇医药