三唑类化合物的合成及其抗真菌活性Ⅲ1
作者：吴义杰 杨济秋 周廷森 张大志 刘超美 周明德
单位：第二军医大学药学院，上海200433
关键词：二氧戊环衍生物；三唑类化合物；抗真菌活性
摘 要 为了寻找新型高效低毒的抗真菌药摘 要 为了寻找新型高效低毒的抗真菌药，根据氮唑类抗真菌药物的构效关系和作用机理，设计合成了21个2，2-双取代-4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3二氧戊环类化合物，其结构经元素分析及氢核磁共振谱证实.初步的体外抗真菌活性试验表明：所有的目标化合物对6种常见的致病真菌都有不同程度的抗真菌活性，对浅部真菌的效果要比对深部真菌的效果好，其中化合物(Ⅰ7)，(Ⅰ12)，(Ⅰ13)，(Ⅰ15)的活性与克霉唑或酮康唑相当，化合物(Ⅰ12)对白念珠菌、新生隐球菌有很强的抑制作用.
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Synthesis and Antifungal Activity of Triazole Derivatives Ⅲ
Wu Yijie,Yang Jiqiu,Zhou Tingsen,Zhang Dazhi,Liu Chaomei,Zhou Mingde
(College of Pharmacy,Second Military Medical University,Shanghai 200433 )
Abstract In an effort to search for more potent and less toxi c antifungal agents,according to the structure-activity relationships and antin ycotic mechanism of the azole compounds,we designed and synthesized twenty-one 2，2-disu bstituted-4-(2，4-difluorophenyl)-4-(1H-1，2，4-triazol-1-yl)methyl -1,3-dioxolane.Their structures were confirmed by 1H-NMR and elementar y analysis.Preliminary results of the antifungal tests in vitro showed that all compoun d s exhibited activity against the common pathogenic fungi.Generally,the title com pounds were more active against dermatophyte.Compound (Ⅰ7)，(Ⅰ12 )，(Ⅰ13)，(Ⅰ15) showed equal or more activity compared with clotrimazole o r ketoconazole.Compound(Ⅰ12)exhibited outstanding inhibitory activit y against Candida albicans and Cryptococcus neoformans.
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Key words dioxolanes;triazole derivatives;antifungal activity
氮唑类化合物能与细胞色素P-450结合，从而阻断依赖于细胞色素P-450氧化酶催化的羊毛甾醇C14α-脱甲基化反应，阻断麦角甾醇的生物合成，羊毛甾醇的蓄积使真菌生长繁殖所必需的麦角甾醇缺乏，抑制了真菌的生长〔1〕，因而成为抗真菌药物研究开发的一个热点.虽然自本世纪60年代末以来该类化合物已有十多个药物用于临床，但可供治疗深部真菌病的药物数量少且均有一定的局限性〔2〕，如酮康唑虽能口服给药，但长期使用易产生肝毒性，因此，临床上需要高效低毒、抗菌谱广、选择性好的抗深部真菌药物.
1 合成路线
根据氮唑类化合物的抗真菌作用机理及Plempel，Wilkinson对氮唑类化合物的构效关系的研究结果〔3，4〕，设计并合成了21个新的2，2-双取代-4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-二氧戊环类化合物，其合成路线见图1.
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Fig.1 General synthetic route of the title compounds
2 实验部分
温度未经校正，熔点用ZMD-1型电热熔点测定仪测定.核磁共振谱用Bruker Spectrospin A C-P 300型仪测定，CDCl3为溶剂，TMS为内标.
2.1 合成实验
2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(Ⅱ)及2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮(Ⅲ)均按文献〔5〕方法合成，2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇(Ⅴ)按文献〔8〕合成.
2.1.1 2，2-双取代-4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-二氧戊环化合物(Ⅰ)的合成
, 百拇医药
取1.275g(5.0mmol)化合物2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇、5.0mmol醛或酮、2.28g(6.0mmol)对甲苯磺酸一水合物和60mL甲苯，加热回流搅拌24h并不断除去反应中产生的水，反应毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至碱性，分液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙酸乙酯，残留物经硅胶柱层析分离，以乙酸乙酯-环己烷(1∶1)为洗脱剂，先洗脱下来的为顺式异构体，后洗脱下来的为反式异构体〔6〕.
2.2 抑制真菌试验
共选用6种临床上常见的致病真菌(为长征医院皮肤科真菌室保藏的标准菌种)：白念珠菌、新生隐球菌、申克氏孢子丝菌、卡氏枝孢霉菌、熏烟色曲霉菌及红色毛癣菌.
按文献〔7〕方法在试管中用沙氏(Sabouraud′s)培养基测定化合物的最低抑菌浓度(MIC).先将适量化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺，然后用培养基稀释至80mg/L，再对倍稀释各个浓度，同时设溶媒对照和空白对照，接种后于(29±1)℃培养，新生隐球菌和白念珠菌培养2d测结果，其它菌种7d后测结果，MIC为与对照管相比较没有真菌生长的化合物浓度.
, 百拇医药
3 结果与讨论
合成的化合物均经核磁共振氢谱及元素分析确证结构，化合物的理化常数及波谱数据见表1.通过对倍稀释法对6种常见致病真菌进行了体外抗真菌活性试验，结果表明，所有这21个目标化合物均有不同程度的抗真菌活性，一般地，对浅部致病真菌的抑菌效果要比对深部真菌好，其中化合物(Ⅰ7)，(Ⅰ12)，(Ⅰ13)，(Ⅰ15)的活性与克霉唑或酮康唑相当，化合物(Ⅰ12)对白念珠菌、新生隐球菌有很强的抑制作用.其结果见表2.
Tab.1 Structure,physical properties and spectral d ata of the title compounds
Compd.
R1
, 百拇医药
R2
Conf.
Yield/%
mp/℃
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅰ1
H
C6H5
cis
39.07
81～83
, http://www.100md.com
4.12～4.15(d,J=9.4Hz，1H)，4.53～4.57(d,J=14.4Hz，1H)，4.60～4.65(d,J=14.6Hz，1H)，4.83～4.87(dd,J=9.4，3.0Hz，1H)，5.80(s,1H)，6.81～6.94(m,2H)，7.44～7.51(m,6H),7.84
(s,1H)，7.98(s,1H)
Ⅰ2
H
C6H5
trans
39.45
78～80
, 百拇医药
4.38～4.41(dd,J=9.1，1.6Hz，1H)，4.43～4.46(dd,J=9.1,1.4
Hz，1H)，4.54～4.59(d,J=14.5Hz，1H)，4.72～4.77(d,J=14.5
Hz，1H)，5.79(s,1H)，6.81～6.86(m,2H)，7.35～7.44
(m,6H),7.86(s,1H)，8.14(s,1H)
(to be continued)
(Continued Tab.1)
Compd.
R1
, http://www.100md.com
R2
Conf.
Yield/%
mp/℃
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅰ3
H
4-CH3OC6H4
trans
30.16
oil
, http://www.100md.com
3.81(s,1H)，4.41～4.42(m,2H)，4.53～4.58(d,J=14.7Hz，1H),4.71～4.75(d,J=14.3Hz，1H)，5.71(s,1H)，6.79～6.90
(m,4H)，7.30～7.42(m,3H)，7.85(s,1H)，8.13(s,1H)
Ⅰ4
H
2-CH3OC6H4
cis
43.97
125～127
, 百拇医药 3.88(s,1H)，4.09～4.12(dd,J=1.9，9.3Hz，1H)，4.52～
4.57(d,J=14.3Hz，1H)，4.64～4.69(d,J=14.1Hz，1H)，4.77～4.81(dd,J=3.0，9.3Hz，1H)，6.12(s,1H)，6.86～
7.07(m,4H)，7.38～7.53(m,3H),7.83(s,1H)，7.99(s,1H)
Ⅰ5
H
2-CH3OC6H5
trans
30.07
, http://www.100md.com
96～98
3.88(s,3H)，4.34～4.37(dd,J=1.9，9.1Hz，1H)，4.39～
4.42(dd,J=1.6，9.1Hz，1H)，4.57～4.62(d,J=15.0Hz，1H)
，4.75～4.80(d,J=14.8Hz，1H)，5.28(s,1H)，6.77～6.95
(m,4H)，7.31～7.38(m,3H),7.82(s,1H)，8.21(s,1H)
Ⅰ6
H
4-NO2C6H4
, http://www.100md.com
cis
34.54
133～134
4.16～4.20(dd,J=1.9，9.5Hz，1H)，4.48～4.53(d,J=14.5
Hz，1H)，4.59～4.64(d,J=14.4Hz，1H)，4.90～4.94(dd,J=
3.2，9.5Hz，1H)，5.87(s,1H)，6.90～6.97(m,2H)，7.51～
7.60(m,3H),7.83(s,1H)，7.86(s,1H)，8.28～8.32(m,2H)
Ⅰ7
, 百拇医药 H
3-BrC6H4
cis
32.70
oil
4.12～4.16(dd,J=1.9，9.4Hz，1H)，4.51～4.55(d,J=14.4
Hz，1H)，4.58～4.62(d,J=14.4Hz，1H)，4.83～4.87(dd,J=
1.1，9.4Hz，1H)，5.75(s,1H)，6.87～6.94(m,2H)，7.31～
7.33(m,2H),7.46～7.51(m,1H)，7.56～7.59(m,2H)，7.84
, 百拇医药
(s,1H)，7.91(s,1H)
Ⅰ8
H
3-BrC6H4
trans
34.12
oil
4.32～4.36(dd,J=1.9，9.3Hz，2H)，4.46～4.50(dd,J=1.7，9.3Hz，1H)，4.53～4.58(d,J=14.6Hz，1H)，4.71～4.75
(d,J=14.6Hz，1H)，5.77(s,1H)，6.80～6.89(m,2H)，7.21～
, http://www.100md.com
7.38(m,3H),7.48～7.55(m,2H)，7.87(s,1H)，8.11(s,1H)
Ⅰ9
H
3-ClC6H4
trans
40.68
oil
4.33～4.36(dd,J=1.9，9.3Hz，1H)，4.46～4.50(dd,J=1.7，9.5Hz，1H)，4.53～4.58(d,J=14.6Hz，1H)，4.71～4.76
(d,J=14.6Hz，1H)，5.78(s,1H)，6.80～6.90(m,2H)，7.28～
, 百拇医药
7.38(m,5H),7.87(s,1H)，8.11(s,1H)
Ⅰ10
H
2-furanyl
cis
43.24
83～85
4.07～4.11(dd,J=1.5，9.4Hz，1H)，4.59～4.64(d,J=14.3
Hz，1H)，4.71～4.75(d,J=14.3Hz，1H)，4.75～4.79(dd,J=
3.1，9.4Hz，1H)，5.93(s,1H)，6.44～6.45(m,1H)，6.54～
, 百拇医药
6.65(m,1H),6.81～6.92(m,2H)，7.31～7.39(m,1H)，7.50～
7.54(m,1H)，7.76(s,1H)，8.14(s,1H)
Ⅰ11
H
2-furanyl
trans
29.82
113～115
4.30～4.33(dd,J=1.5，9.2Hz，1H)，4.49～4.53(dd,J=2.4，9.2Hz，1H)，4.51～4.55(d,J=14.4Hz，1H)，4.66～4.71
, http://www.100md.com
(d,J=14.4Hz，1H)，5.99(s,1H)，6.30～6.34(m,2H)，6.82～
6.90(m,2H),7.37～7.40(m,1H)，7.42～7.50(m,1H)，7.86
(s,1H)，8.10(s,1H)
Ⅰ12
H
C6H5CH2
cis
36.02
128～130
, 百拇医药
4.02～4.06(dd,J=1.5，9.4Hz，1H)，4.14～4.15(d,J=3.0
Hz，2H)，4.52～4.57(d,J=14.3Hz，1H)，4.65～4.70(d,J=
14.3Hz，1H)，4.69～4.74(dd,J=3.4，9.4Hz，1H)，5.32～
5.34(t,J=3.0Hz,1H)，6.84～7.04(m,5H),7.30～7.37(m,3H)
，7.79(s,1H)，8.16(s,1H)
Ⅰ13
H
C6H5CHCH
, http://www.100md.com
cis
33.06
oil
3.98～4.02(dd,J=1.7，9.4Hz，1H)，4.45～4.50(d,J=14.3
Hz，1H)，4.63～4.58(d,J=14.3Hz，1H)，4.73～4.77(dd,J=
3.3，9.3Hz，1H)，5.39～5.41(d,J=6.5Hz，1H)，6.01～
6.09(dd,J=6.5，16.0Hz，1H)，6.77～6.83(d,J=16.0Hz，1H)，6.86～6.92(m,1H)，7.33～7.51(m,7H)，7.87(s,1H)，8.16(s,1H)
, 百拇医药 Ⅰ14
H
C6H5CHCH
trans
29.81
93～95
4.29～4.33(dd,J=1.6，9.1Hz，1H)，4.35～4.39
(dd,J=1.3，9.2Hz，1H)，4.51～4.55(d,J=14.6Hz，1H)，4.67～4.72(d,J=14.5Hz，1H)，5.46～5.48(d,J=6.4Hz，1H)，6.05～6.12(dd,J=6.4，16.0Hz，1H)，6.72～6.78
, http://www.100md.com
(d,J=16.0Hz，1H)，6.84～6.90(m,2H)，7.31～7.53(m,6H)，7.86(s,1H)，8.12(s,1H)
(to be continued)
(Continued Tab.1)
Compd.
R1
R2
Conf.
Yield/%
mp/℃
1H-NMR(CDCl3)δ
, 百拇医药
Ⅰ15
H
n-C6H13
cis
32.41
oil
0.89～0.92(t,J=5.0Hz，3H)，1.23～1.45(m,8H)，1.65～1.74
(m,2H)，3.87～3.91(dd,J=1.8，9.4Hz，1H)，4.43～4.48
(d,J=14.3Hz,1H),4.50～4.55(d,J=14.3Hz,1H),4.61～4.65
, 百拇医药
(dd,J=3.3，9.3Hz,1H)，4.84～4.88(t,J=5.0Hz,1H)，6.81～
6.90(m,2H)，7.33～7.41(m,1H)，7.80(s,1H)，8.14(s,1H)
Ⅰ16
H
n-C6H13
trans
31.20
oil
0.86～0.92(t,J=6.3Hz，3H)，1.22～1.42(m,8H)，1.61～1.72
, 百拇医药
(m,2H)，4.20～4.24(m,2H)，4.47～4.52(d,J=14.0
Hz,1H),4.62～4.67(d,J=14.2Hz,1H),4.88～4.91(t,J=5.2
Hz,1H)，6.80～6.88(m,2H)，7.37～7.45(m,1H)，7.81(s,1H)，8.08(s,1H)
Ⅰ17
95.22
79～81
, 百拇医药
1.42～1.71(m,10H)，4.18～4.24(dd,J=1.7，9.5Hz，1H)，4.43～4.48(d,J=14.4Hz，1H)，4.49～4.54
(d,J=14.3Hz，1H)，4.55～4.59(dd,J=3.2，9.4Hz,1H),6.78～6.88(m,2H)，7.35～7.46(m,1H)，7.80(s,1H)，8.11(s,1H)
Ⅰ18
93.46
84～85
, 百拇医药
1.59～1.89(m,8H)，3.99～4.03(dd,J=1.6，9.4Hz，1H)，4.39～4.44(d,J=14.2Hz，1H)，4.51～4.56(d,J=14.2Hz,1H),4.54～4.58(dd，J=3.3，9.4Hz，1H)，6.81～6.89(m,2H)，7.30～7.44(m,1H)，7.82(s,1H),8.09(s,1H)
Ⅰ19
CH3
C6H5
cis
34.56
90～92
1.66(s,3H)，4.23～4.28(d,J=14.3Hz，2H)，4.37～4.41(dd,J=1.8，9.4Hz，1H)，4.41～4.45(dd,J=1.8，9.3Hz，1H)，4.48～4.53(d,J=14.3Hz，1H)，6.79～6.85(m,2H)，7.37～7.46(m,4H)，7.57～7.60(m,2H)，7.63(s,1H),7.75(s,1H)
, 百拇医药
Ⅰ20
CH3
C6H5
trans
34.17
102～104
1.69(s,3H)，3.87～3.91(dd,J=1.4，9.5Hz，1H)，4.45～4.52(d,J=14.2Hz，1H)，4.54～4.59(d,J=14.2Hz，1H)，4.72～4.77(dd,J=4.7，9.5Hz，1H)，6.69～6.75(m,2H)，7.20～7.41(m,6H)，7.85(s,1H)，8.13(s,1H)
Ⅰ21
, 百拇医药
CH3
4-ClC6H4
trans
42.96
133～134
1.66(s,3H)，3.84～3.88(dd,J=1.5，9.6Hz，1H)，4.45～4.50(d,J=14.2Hz，1H)，4.52～4.57
(d,J=14.2Hz，1H)，4.73～4.78(dd,J=4.6，9.6Hz，1H)，6.71～6.77(m,2H)，7.20～7.35(m,5H)，7.86(s,1H)，8.10(s,1H)
①C，H，N analyses were within±0.5% of calculated values ②Recrystalizing solvent：AcOEt-cyclohexane(1∶1)Tab.2 Antifungal activities of the title compounds
, http://www.100md.com
MIC/mg.L-1
Compd.
Candida
albicans
Cryptococcus
neoforms
Sporotrichum
sch enckii
Cladosporium
carrionii
Aspergillus
, 百拇医药
fumigatus
Trichophyton
rubum
Ⅰ1
40
20
>80
20
>80
2.5
Ⅰ2
20
, http://www.100md.com 40
>80
10
>80
1.25
Ⅰ3
40
5
40
10
80
20
Ⅰ4
, http://www.100md.com
>80
20
>80
80
80
10
Ⅰ5
40
40
80
80
>80
80
, http://www.100md.com
Ⅰ6
>80
80
80
20
80
5
Ⅰ7
10
5
2.5
2.5
40
, http://www.100md.com
1.25
Ⅰ8
5
40
40
10
40
1.25
Ⅰ9
20
5
20
20
, http://www.100md.com
40
5
Ⅰ10
80
>80
>80
5
>80
2.5
Ⅰ11
>80
40
40
, 百拇医药
20
80
2.5
Ⅰ12
0.625
0.156
20
5
20
0.312
(to be continued)
(Continued Tab.2)
, 百拇医药
Compd.
Candida
albicans
Cryptococcus
neoformans
Sporotrichum
schenckii
Cladosporium
carrionii
Aspergillus
fumigatus
, 百拇医药 Trichophyton
rubum
Ⅰ13
5
20
40
2.5
5
1.25
Ⅰ14
5
20
40
, 百拇医药
5
40
2.5
Ⅰ15
5
5
20
10
20
2.5
Ⅰ16
20
5
, 百拇医药
40
10
40
2.5
Ⅰ17
40
40
40
10
20
2.5
Ⅰ18
80
, 百拇医药
80
80
20
40
2.5
Ⅰ19
40
20
40
5
40
2.5
Ⅰ20
, 百拇医药
10
20
20
40
80
20
Ⅰ21
80
80
40
80
80
2.5
, 百拇医药
clotrimazole
10
2.5
20
1.25
10
0.156
ketoconazole
5
1.25
10
1.25
10
, 百拇医药
0.625
2-芳环上有卤原子取代时，抗真菌活性明显增强；顺式构型抗真菌活性与反式构型差别不明显.
1总后青年科学基金资助课题No.Y-8
吴义杰：通讯联系人
参考文献
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3 Plempel M.Experience,recognitions and questions in azole antimycotics.Jpn Med Mycol，1982，23(1)：17～23
4 Wilkinson CF,Krystyna H.Structure-activity relationships in the effects of 1-alkylimidazoles on microsomal oxidation in vitro and in vivo.Biochem Pharmacol,1974，23(17)：2377～2381
5 Richardson K.Triazoles.Brit UK Pat Appl,Cl.C07D249/08.GB 2099818A.1982-12-1 5
6 Saksena AK,Cooper AB,Guzik H，et al.Preparation and testing of 2，4，4-t r i-and 2，2，4，4-tetra substituted-1，3-dioxolanes as drugs.PTC Int Appl.Cl. C07D405/06，WO 88/05048.1988-07-14
7 Stutz A,Georgopoulos A,Granitzer W，et al.Synthesis and structure-activ it y relationships of naftifine-related allyamine antimycotics.J Med Chem,1986，29 (1)：112～125
8 吴义杰，周旭，张大志，等.三唑类化合物的合成及其抗真菌活性(Ⅱ).中国药物化学杂志，1998，8(4)：235～238
收稿日期:1999-04-27, 百拇医药
单位：第二军医大学药学院，上海200433
关键词：二氧戊环衍生物；三唑类化合物；抗真菌活性
摘 要 为了寻找新型高效低毒的抗真菌药摘 要 为了寻找新型高效低毒的抗真菌药，根据氮唑类抗真菌药物的构效关系和作用机理，设计合成了21个2，2-双取代-4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3二氧戊环类化合物，其结构经元素分析及氢核磁共振谱证实.初步的体外抗真菌活性试验表明：所有的目标化合物对6种常见的致病真菌都有不同程度的抗真菌活性，对浅部真菌的效果要比对深部真菌的效果好，其中化合物(Ⅰ7)，(Ⅰ12)，(Ⅰ13)，(Ⅰ15)的活性与克霉唑或酮康唑相当，化合物(Ⅰ12)对白念珠菌、新生隐球菌有很强的抑制作用.
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Synthesis and Antifungal Activity of Triazole Derivatives Ⅲ
Wu Yijie,Yang Jiqiu,Zhou Tingsen,Zhang Dazhi,Liu Chaomei,Zhou Mingde
(College of Pharmacy,Second Military Medical University,Shanghai 200433 )
Abstract In an effort to search for more potent and less toxi c antifungal agents,according to the structure-activity relationships and antin ycotic mechanism of the azole compounds,we designed and synthesized twenty-one 2，2-disu bstituted-4-(2，4-difluorophenyl)-4-(1H-1，2，4-triazol-1-yl)methyl -1,3-dioxolane.Their structures were confirmed by 1H-NMR and elementar y analysis.Preliminary results of the antifungal tests in vitro showed that all compoun d s exhibited activity against the common pathogenic fungi.Generally,the title com pounds were more active against dermatophyte.Compound (Ⅰ7)，(Ⅰ12 )，(Ⅰ13)，(Ⅰ15) showed equal or more activity compared with clotrimazole o r ketoconazole.Compound(Ⅰ12)exhibited outstanding inhibitory activit y against Candida albicans and Cryptococcus neoformans.
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Key words dioxolanes;triazole derivatives;antifungal activity
氮唑类化合物能与细胞色素P-450结合，从而阻断依赖于细胞色素P-450氧化酶催化的羊毛甾醇C14α-脱甲基化反应，阻断麦角甾醇的生物合成，羊毛甾醇的蓄积使真菌生长繁殖所必需的麦角甾醇缺乏，抑制了真菌的生长〔1〕，因而成为抗真菌药物研究开发的一个热点.虽然自本世纪60年代末以来该类化合物已有十多个药物用于临床，但可供治疗深部真菌病的药物数量少且均有一定的局限性〔2〕，如酮康唑虽能口服给药，但长期使用易产生肝毒性，因此，临床上需要高效低毒、抗菌谱广、选择性好的抗深部真菌药物.
1 合成路线
根据氮唑类化合物的抗真菌作用机理及Plempel，Wilkinson对氮唑类化合物的构效关系的研究结果〔3，4〕，设计并合成了21个新的2，2-双取代-4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-二氧戊环类化合物，其合成路线见图1.
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Fig.1 General synthetic route of the title compounds
2 实验部分
温度未经校正，熔点用ZMD-1型电热熔点测定仪测定.核磁共振谱用Bruker Spectrospin A C-P 300型仪测定，CDCl3为溶剂，TMS为内标.
2.1 合成实验
2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(Ⅱ)及2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮(Ⅲ)均按文献〔5〕方法合成，2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇(Ⅴ)按文献〔8〕合成.
2.1.1 2，2-双取代-4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-二氧戊环化合物(Ⅰ)的合成
, 百拇医药
取1.275g(5.0mmol)化合物2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇、5.0mmol醛或酮、2.28g(6.0mmol)对甲苯磺酸一水合物和60mL甲苯，加热回流搅拌24h并不断除去反应中产生的水，反应毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至碱性，分液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙酸乙酯，残留物经硅胶柱层析分离，以乙酸乙酯-环己烷(1∶1)为洗脱剂，先洗脱下来的为顺式异构体，后洗脱下来的为反式异构体〔6〕.
2.2 抑制真菌试验
共选用6种临床上常见的致病真菌(为长征医院皮肤科真菌室保藏的标准菌种)：白念珠菌、新生隐球菌、申克氏孢子丝菌、卡氏枝孢霉菌、熏烟色曲霉菌及红色毛癣菌.
按文献〔7〕方法在试管中用沙氏(Sabouraud′s)培养基测定化合物的最低抑菌浓度(MIC).先将适量化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺，然后用培养基稀释至80mg/L，再对倍稀释各个浓度，同时设溶媒对照和空白对照，接种后于(29±1)℃培养，新生隐球菌和白念珠菌培养2d测结果，其它菌种7d后测结果，MIC为与对照管相比较没有真菌生长的化合物浓度.
, 百拇医药
3 结果与讨论
合成的化合物均经核磁共振氢谱及元素分析确证结构，化合物的理化常数及波谱数据见表1.通过对倍稀释法对6种常见致病真菌进行了体外抗真菌活性试验，结果表明，所有这21个目标化合物均有不同程度的抗真菌活性，一般地，对浅部致病真菌的抑菌效果要比对深部真菌好，其中化合物(Ⅰ7)，(Ⅰ12)，(Ⅰ13)，(Ⅰ15)的活性与克霉唑或酮康唑相当，化合物(Ⅰ12)对白念珠菌、新生隐球菌有很强的抑制作用.其结果见表2.
Tab.1 Structure,physical properties and spectral d ata of the title compounds
Compd.
R1
, 百拇医药
R2
Conf.
Yield/%
mp/℃
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅰ1
H
C6H5
cis
39.07
81～83
, http://www.100md.com
4.12～4.15(d,J=9.4Hz，1H)，4.53～4.57(d,J=14.4Hz，1H)，4.60～4.65(d,J=14.6Hz，1H)，4.83～4.87(dd,J=9.4，3.0Hz，1H)，5.80(s,1H)，6.81～6.94(m,2H)，7.44～7.51(m,6H),7.84
(s,1H)，7.98(s,1H)
Ⅰ2
H
C6H5
trans
39.45
78～80
, 百拇医药
4.38～4.41(dd,J=9.1，1.6Hz，1H)，4.43～4.46(dd,J=9.1,1.4
Hz，1H)，4.54～4.59(d,J=14.5Hz，1H)，4.72～4.77(d,J=14.5
Hz，1H)，5.79(s,1H)，6.81～6.86(m,2H)，7.35～7.44
(m,6H),7.86(s,1H)，8.14(s,1H)
(to be continued)
(Continued Tab.1)
Compd.
R1
, http://www.100md.com
R2
Conf.
Yield/%
mp/℃
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅰ3
H
4-CH3OC6H4
trans
30.16
oil
, http://www.100md.com
3.81(s,1H)，4.41～4.42(m,2H)，4.53～4.58(d,J=14.7Hz，1H),4.71～4.75(d,J=14.3Hz，1H)，5.71(s,1H)，6.79～6.90
(m,4H)，7.30～7.42(m,3H)，7.85(s,1H)，8.13(s,1H)
Ⅰ4
H
2-CH3OC6H4
cis
43.97
125～127
, 百拇医药 3.88(s,1H)，4.09～4.12(dd,J=1.9，9.3Hz，1H)，4.52～
4.57(d,J=14.3Hz，1H)，4.64～4.69(d,J=14.1Hz，1H)，4.77～4.81(dd,J=3.0，9.3Hz，1H)，6.12(s,1H)，6.86～
7.07(m,4H)，7.38～7.53(m,3H),7.83(s,1H)，7.99(s,1H)
Ⅰ5
H
2-CH3OC6H5
trans
30.07
, http://www.100md.com
96～98
3.88(s,3H)，4.34～4.37(dd,J=1.9，9.1Hz，1H)，4.39～
4.42(dd,J=1.6，9.1Hz，1H)，4.57～4.62(d,J=15.0Hz，1H)
，4.75～4.80(d,J=14.8Hz，1H)，5.28(s,1H)，6.77～6.95
(m,4H)，7.31～7.38(m,3H),7.82(s,1H)，8.21(s,1H)
Ⅰ6
H
4-NO2C6H4
, http://www.100md.com
cis
34.54
133～134
4.16～4.20(dd,J=1.9，9.5Hz，1H)，4.48～4.53(d,J=14.5
Hz，1H)，4.59～4.64(d,J=14.4Hz，1H)，4.90～4.94(dd,J=
3.2，9.5Hz，1H)，5.87(s,1H)，6.90～6.97(m,2H)，7.51～
7.60(m,3H),7.83(s,1H)，7.86(s,1H)，8.28～8.32(m,2H)
Ⅰ7
, 百拇医药 H
3-BrC6H4
cis
32.70
oil
4.12～4.16(dd,J=1.9，9.4Hz，1H)，4.51～4.55(d,J=14.4
Hz，1H)，4.58～4.62(d,J=14.4Hz，1H)，4.83～4.87(dd,J=
1.1，9.4Hz，1H)，5.75(s,1H)，6.87～6.94(m,2H)，7.31～
7.33(m,2H),7.46～7.51(m,1H)，7.56～7.59(m,2H)，7.84
, 百拇医药
(s,1H)，7.91(s,1H)
Ⅰ8
H
3-BrC6H4
trans
34.12
oil
4.32～4.36(dd,J=1.9，9.3Hz，2H)，4.46～4.50(dd,J=1.7，9.3Hz，1H)，4.53～4.58(d,J=14.6Hz，1H)，4.71～4.75
(d,J=14.6Hz，1H)，5.77(s,1H)，6.80～6.89(m,2H)，7.21～
, http://www.100md.com
7.38(m,3H),7.48～7.55(m,2H)，7.87(s,1H)，8.11(s,1H)
Ⅰ9
H
3-ClC6H4
trans
40.68
oil
4.33～4.36(dd,J=1.9，9.3Hz，1H)，4.46～4.50(dd,J=1.7，9.5Hz，1H)，4.53～4.58(d,J=14.6Hz，1H)，4.71～4.76
(d,J=14.6Hz，1H)，5.78(s,1H)，6.80～6.90(m,2H)，7.28～
, 百拇医药
7.38(m,5H),7.87(s,1H)，8.11(s,1H)
Ⅰ10
H
2-furanyl
cis
43.24
83～85
4.07～4.11(dd,J=1.5，9.4Hz，1H)，4.59～4.64(d,J=14.3
Hz，1H)，4.71～4.75(d,J=14.3Hz，1H)，4.75～4.79(dd,J=
3.1，9.4Hz，1H)，5.93(s,1H)，6.44～6.45(m,1H)，6.54～
, 百拇医药
6.65(m,1H),6.81～6.92(m,2H)，7.31～7.39(m,1H)，7.50～
7.54(m,1H)，7.76(s,1H)，8.14(s,1H)
Ⅰ11
H
2-furanyl
trans
29.82
113～115
4.30～4.33(dd,J=1.5，9.2Hz，1H)，4.49～4.53(dd,J=2.4，9.2Hz，1H)，4.51～4.55(d,J=14.4Hz，1H)，4.66～4.71
, http://www.100md.com
(d,J=14.4Hz，1H)，5.99(s,1H)，6.30～6.34(m,2H)，6.82～
6.90(m,2H),7.37～7.40(m,1H)，7.42～7.50(m,1H)，7.86
(s,1H)，8.10(s,1H)
Ⅰ12
H
C6H5CH2
cis
36.02
128～130
, 百拇医药
4.02～4.06(dd,J=1.5，9.4Hz，1H)，4.14～4.15(d,J=3.0
Hz，2H)，4.52～4.57(d,J=14.3Hz，1H)，4.65～4.70(d,J=
14.3Hz，1H)，4.69～4.74(dd,J=3.4，9.4Hz，1H)，5.32～
5.34(t,J=3.0Hz,1H)，6.84～7.04(m,5H),7.30～7.37(m,3H)
，7.79(s,1H)，8.16(s,1H)
Ⅰ13
H
C6H5CHCH
, http://www.100md.com
cis
33.06
oil
3.98～4.02(dd,J=1.7，9.4Hz，1H)，4.45～4.50(d,J=14.3
Hz，1H)，4.63～4.58(d,J=14.3Hz，1H)，4.73～4.77(dd,J=
3.3，9.3Hz，1H)，5.39～5.41(d,J=6.5Hz，1H)，6.01～
6.09(dd,J=6.5，16.0Hz，1H)，6.77～6.83(d,J=16.0Hz，1H)，6.86～6.92(m,1H)，7.33～7.51(m,7H)，7.87(s,1H)，8.16(s,1H)
, 百拇医药 Ⅰ14
H
C6H5CHCH
trans
29.81
93～95
4.29～4.33(dd,J=1.6，9.1Hz，1H)，4.35～4.39
(dd,J=1.3，9.2Hz，1H)，4.51～4.55(d,J=14.6Hz，1H)，4.67～4.72(d,J=14.5Hz，1H)，5.46～5.48(d,J=6.4Hz，1H)，6.05～6.12(dd,J=6.4，16.0Hz，1H)，6.72～6.78
, http://www.100md.com
(d,J=16.0Hz，1H)，6.84～6.90(m,2H)，7.31～7.53(m,6H)，7.86(s,1H)，8.12(s,1H)
(to be continued)
(Continued Tab.1)
Compd.
R1
R2
Conf.
Yield/%
mp/℃
1H-NMR(CDCl3)δ
, 百拇医药
Ⅰ15
H
n-C6H13
cis
32.41
oil
0.89～0.92(t,J=5.0Hz，3H)，1.23～1.45(m,8H)，1.65～1.74
(m,2H)，3.87～3.91(dd,J=1.8，9.4Hz，1H)，4.43～4.48
(d,J=14.3Hz,1H),4.50～4.55(d,J=14.3Hz,1H),4.61～4.65
, 百拇医药
(dd,J=3.3，9.3Hz,1H)，4.84～4.88(t,J=5.0Hz,1H)，6.81～
6.90(m,2H)，7.33～7.41(m,1H)，7.80(s,1H)，8.14(s,1H)
Ⅰ16
H
n-C6H13
trans
31.20
oil
0.86～0.92(t,J=6.3Hz，3H)，1.22～1.42(m,8H)，1.61～1.72
, 百拇医药
(m,2H)，4.20～4.24(m,2H)，4.47～4.52(d,J=14.0
Hz,1H),4.62～4.67(d,J=14.2Hz,1H),4.88～4.91(t,J=5.2
Hz,1H)，6.80～6.88(m,2H)，7.37～7.45(m,1H)，7.81(s,1H)，8.08(s,1H)
Ⅰ17
95.22
79～81
, 百拇医药
1.42～1.71(m,10H)，4.18～4.24(dd,J=1.7，9.5Hz，1H)，4.43～4.48(d,J=14.4Hz，1H)，4.49～4.54
(d,J=14.3Hz，1H)，4.55～4.59(dd,J=3.2，9.4Hz,1H),6.78～6.88(m,2H)，7.35～7.46(m,1H)，7.80(s,1H)，8.11(s,1H)
Ⅰ18
93.46
84～85
, 百拇医药
1.59～1.89(m,8H)，3.99～4.03(dd,J=1.6，9.4Hz，1H)，4.39～4.44(d,J=14.2Hz，1H)，4.51～4.56(d,J=14.2Hz,1H),4.54～4.58(dd，J=3.3，9.4Hz，1H)，6.81～6.89(m,2H)，7.30～7.44(m,1H)，7.82(s,1H),8.09(s,1H)
Ⅰ19
CH3
C6H5
cis
34.56
90～92
1.66(s,3H)，4.23～4.28(d,J=14.3Hz，2H)，4.37～4.41(dd,J=1.8，9.4Hz，1H)，4.41～4.45(dd,J=1.8，9.3Hz，1H)，4.48～4.53(d,J=14.3Hz，1H)，6.79～6.85(m,2H)，7.37～7.46(m,4H)，7.57～7.60(m,2H)，7.63(s,1H),7.75(s,1H)
, 百拇医药
Ⅰ20
CH3
C6H5
trans
34.17
102～104
1.69(s,3H)，3.87～3.91(dd,J=1.4，9.5Hz，1H)，4.45～4.52(d,J=14.2Hz，1H)，4.54～4.59(d,J=14.2Hz，1H)，4.72～4.77(dd,J=4.7，9.5Hz，1H)，6.69～6.75(m,2H)，7.20～7.41(m,6H)，7.85(s,1H)，8.13(s,1H)
Ⅰ21
, 百拇医药
CH3
4-ClC6H4
trans
42.96
133～134
1.66(s,3H)，3.84～3.88(dd,J=1.5，9.6Hz，1H)，4.45～4.50(d,J=14.2Hz，1H)，4.52～4.57
(d,J=14.2Hz，1H)，4.73～4.78(dd,J=4.6，9.6Hz，1H)，6.71～6.77(m,2H)，7.20～7.35(m,5H)，7.86(s,1H)，8.10(s,1H)
①C，H，N analyses were within±0.5% of calculated values ②Recrystalizing solvent：AcOEt-cyclohexane(1∶1)Tab.2 Antifungal activities of the title compounds
, http://www.100md.com
MIC/mg.L-1
Compd.
Candida
albicans
Cryptococcus
neoforms
Sporotrichum
sch enckii
Cladosporium
carrionii
Aspergillus
, 百拇医药
fumigatus
Trichophyton
rubum
Ⅰ1
40
20
>80
20
>80
2.5
Ⅰ2
20
, http://www.100md.com 40
>80
10
>80
1.25
Ⅰ3
40
5
40
10
80
20
Ⅰ4
, http://www.100md.com
>80
20
>80
80
80
10
Ⅰ5
40
40
80
80
>80
80
, http://www.100md.com
Ⅰ6
>80
80
80
20
80
5
Ⅰ7
10
5
2.5
2.5
40
, http://www.100md.com
1.25
Ⅰ8
5
40
40
10
40
1.25
Ⅰ9
20
5
20
20
, http://www.100md.com
40
5
Ⅰ10
80
>80
>80
5
>80
2.5
Ⅰ11
>80
40
40
, 百拇医药
20
80
2.5
Ⅰ12
0.625
0.156
20
5
20
0.312
(to be continued)
(Continued Tab.2)
, 百拇医药
Compd.
Candida
albicans
Cryptococcus
neoformans
Sporotrichum
schenckii
Cladosporium
carrionii
Aspergillus
fumigatus
, 百拇医药 Trichophyton
rubum
Ⅰ13
5
20
40
2.5
5
1.25
Ⅰ14
5
20
40
, 百拇医药
5
40
2.5
Ⅰ15
5
5
20
10
20
2.5
Ⅰ16
20
5
, 百拇医药
40
10
40
2.5
Ⅰ17
40
40
40
10
20
2.5
Ⅰ18
80
, 百拇医药
80
80
20
40
2.5
Ⅰ19
40
20
40
5
40
2.5
Ⅰ20
, 百拇医药
10
20
20
40
80
20
Ⅰ21
80
80
40
80
80
2.5
, 百拇医药
clotrimazole
10
2.5
20
1.25
10
0.156
ketoconazole
5
1.25
10
1.25
10
, 百拇医药
0.625
2-芳环上有卤原子取代时，抗真菌活性明显增强；顺式构型抗真菌活性与反式构型差别不明显.
1总后青年科学基金资助课题No.Y-8
吴义杰：通讯联系人
参考文献
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收稿日期:1999-04-27, 百拇医药