吲达帕胺治疗中枢性尿崩症的疗效及机制探讨
作者：彭 辉 周智广 赵文伟 伍汉文
单位：代谢内分泌研究所 第二附属医院内分泌科 长沙410011
关键词：尿崩症；吲达帕胺；药物作用；药物疗法；治疗应用；病理生理学
湖南医科大学学报990315 提要 目的：观察吲达帕胺治疗中枢性尿崩症的疗效并初步探讨其作用机制。方法：采用随机区组设计，对8例中枢性尿崩症患者轮流给予吲达帕胺2.5～7.5mg.d-1或卡马西平150～300mg.d-1或双氢氯噻嗪50～75mg.d-1口服治疗，连续8d，停药4d，依次更换药物二次，动态观察尿量及水盐代谢指标。结果：三药在用药的第4d，第8d尿量均较用药前为低；吲达帕胺在用药的第4d、第8d血钾、血氯较用药前降低，肾性活性较用药前升高(P<0.05)。结论：吲达帕胺对中枢性尿崩症有抗尿崩作用，电解质的改变和肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能参与抗尿崩机制。
, 百拇医药
中国图书分类号 R584.3
Study on the antidiuretic efficacy and mechanism
of indapamide in central diabetes insipidus
Peng Hui Zhou Zhiguang Zhao Wenwei Wu Hanwen
(Institute of Metabolism ＆ Endocrinology, The Second Affiliated Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410011)
Objective: To investigate the efficacy and antidiuretic mechanism of indapamide in central diabetes insipidus. Methods: We observed eight patients with central diabetes insipidus treated by indapamide (2.5～7.5mg.d-1) or dihydro-chlorothiazide (50～70mg.d-1) or carbamazepine (150～300mg.d-1) for 8 days with randomized block design. The therapy was changed twice in sequence after 4 days without treatment. Urine output and indexes of water metabolism were also observed. Results: The urine output was reduced on the 4th day and 8th day with each therapy. The serum potassium and chloride concentration was decreased and renin activity was increased on the 4th and 8th day with indapamide therapy. Conclusion: Indapamide has antidiuretic action on central diabetes insipidus. The action may result from the changes of hydroelectrolytes and renin-angiotensin-aldosterone system.
, 百拇医药
Kdy words diabetes insipidus; indapamide*; drug effects; drug therapy; therapeutic use; physiopathology
吲达帕胺(indapamide, IDP)应用于正常对照和高血压患者副作用少[1]，偶发现它能使中枢性尿崩症(CDI)患者尿量减少[2]。作者应用IDP治疗8例CDI，动态观察其对尿量、血尿渗透压、电解质、血心钠素、肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮的影响，并与卡马西平(CBMP)和双氢氯噻嗪(DHCT)治疗作一对比分析，旨在进一步验证CDI的疗效并初步探讨其作用机制。
1 对象与方法
1.1 对象 CDI患者8例，男6例，女2例，年龄14～46(33±12)岁，病程2月～14年(平均2.8年)。所有患者治疗前24h尿量>5000ml，尿比重<1.007，空腹血糖正常，均经禁水垂体后叶素联合试验确诊为CDI。8例经CT或MRI或头颅照片，发现1例硬脑膜增厚，诊断为Wegener肉芽肿，1例垂体瘤，另6例为特发性尿崩症。均无慢性心、肺、肝、肾、消化道疾病。
, http://www.100md.com
1.2 治疗方法 应用推荐剂量的IDP(天津市力生制药厂生产，每片2.5mg)2.5～7.5mg.d-1，DHCT(湖南制药厂产，每片25mg)50～75mg.d-1，CBMP(济南制药厂产，每片100mg)150～300mg.d-1。随机区组设计，8例患者连续服用IDP或DHCT或CBMP 8d，停药4d，待尿量恢复至用药前水平，依次更换药物二次。患者摄食维持不变，自由饮水。观察治疗前3d和治疗8d中的每日尿量；治疗前和治疗中第4及第8d的血、尿渗透压，血、尿电解质，血心钠素、肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮。尿渗透压用尿比重测定推算法；血尿钾、钠、氯用离子选择电极法；血渗透压用2×(血钾+血钠)+血糖(单位为mmol.L-1)计算所得。血心钠素、肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮均用北京北方免疫试剂研究所RIA试剂盒测定。
1.3 统计学处理 结果为正态分布者以
±s表示，偏态分布者用中位数表示并注明实测范围。血电解质变化指数采用随机区组方差分析或配伍组秩和检验。若有显著性差异(P<0.05)，用Tukey法或Newman-keuls法或多个样本两两比较的秩和检验进行比较。变化指数=[(第4(8)d各指标浊定值-用药前测定值)]÷用药前测定值。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 用药前尿量，血尿渗透压，血心钠素，肾素活性，血管紧张素Ⅱ，醛固酮，血尿钾、钠、氯的测定 上述各测定值结果在各次用药前和不同药物种类用药前之间差异均无显著性(P>0.05)(表1)。
表1 中枢性尿崩症患者用药前血、尿各有关指标测定值(n=8)
尿量
(L.d-1)
血渗透压
(mOsm.kg-1.H2O)
血钾
, 百拇医药 (mmol.L-1)
血氯
(mmol.L-1)
心钠素
(ng.L-1)
肾素活性
(μg.L-1.h-1)
血管紧张素Ⅱ
(ng.L-1)
, http://www.100md.com 各次用药前
第1次
8.3±1.6
301±7
4.43±0.36
112.41±4.73
0.11
(0.08～0.12)
0.30
(0.18～0.75)
76.17
(34.70～87.34)
, http://www.100md.com
第2次
7.4±1.5
299±4
4.99±0.55
110.39±4.08
0.11
(0.10～0.16)
0.26
(0.88～2.76)
72.05
(43.17～98.66)
第3次
, http://www.100md.com
7.6±1.4
311±13
4.05±0.51
110.38±5.44
0.11
(0.09～0.22)
0.58
(0.32～1.19)
62.99
(38.34～76.74)
各药使用前
IDP
, 百拇医药
8.1±1.9
305±8
4.44±0.47
113.49±5.90
0.12
(0.10～0.12)
0.67
(0.28～1.70)
86.81
(62.40～98.67)
CBMP
7.6±1.6
, 百拇医药
301±8
4.04±0.49
109.64±2.65
0.12
(0.09～0.16)
0.67
(0.08～2.76)
68.99
(34.70～88.19)
DHCT
7.5±1.0
306±15
, 百拇医药
4.20±0.43
110.00±4.80
0.11
(0.08～0.22)
0.32
(0.19～0.95)
57.45
(38.34～76.71)
2.2 IDP，CBMP和DHCT治疗前、后各指标测定值的变化 结果详见表2～4。IDP，CBMP和DHCT尿量在用药第4d，第8d较用药前降低，差异均有显著性(P<0.05)。下降幅度第4d分别为36%(27%～51%)，51%(36%～64%)和44%(41%～59%)；第8d分别为33%(17%～58%)，38%(11%～63%)和46%(10%～71%)。尿量变化指数差异无显著性(P>0.05)。IDP治疗第4d，第8d血钾、血氯较用药前降低，血肾素活性升高(均为P<0.05)。DHCT治疗第4d，第8d血肾素活性较用药前升高(均为P<0.05)。IDP治理第4d和第8d血管紧张素Ⅱ较用药前升高(均为P<0.05)；DHCT治后血管紧张素Ⅱ三组差异无显著性(P>0.05)；CBMP治疗第4d血管紧张素Ⅱ较用药前和用药第8d明显升高(P<0.05)。治疗第4d和第8d醛固酮均较用药前升高，但差异无显著性(P>0.05)；治疗前后心钠素差异亦无显著性(P>0.05)。于第4d IDP的血钾变化指数较CBMP和DHCT者为低(P<0.05)，而第8d IDP，DHCT则较CBMP为低(P<0.05)。表2 IDP，CBMP，DHCT对中枢性尿崩症者尿量、血渗透压、钾、氯的影响(n=8,±s) 用药时间
, 百拇医药
尿量(L.d-1)
血渗透压(mOsm.kg-1.H2O)
IDP
CBMP
DHCT
IDP
CBMP
DHCT
用药前
8.1±1.9
7.6±1.6
, 百拇医药
7.5±1.0
305.0±8.0
301.0±8.0
306.0±15.0
用药第4d
5.1±1.1①
3.6±0.8①
4.2±0.8①
297.0±7.0
298.0±10.0
297.0±5.0
, http://www.100md.com
用药第8d
5.3±1.3①
4.5±1.1①
4.0±1.1①
296.0±8.0
302.0±8.0
294.0±7.0
用药时间
血钾(mmol.L-1)
血氯(mmol.L-1)
, 百拇医药
IDP
CBMP
DHCT
IDP
CMBP
DHCT
用药前
4.4±0.5
4.1±0.5
4.2±0.4
113.5±5.9
109.6±2.7
110.0±4.8
, 百拇医药
用药第4d
3.5±0.5①
4.5±0.4
4.1±0.4
104.9±4.7①
109.8±5.4
103.3±4.5
用药第8d
3.5±0.7①
4.5±0.6
3.9±0.6
, 百拇医药
105.2±6.6①
110.4±3.7
105.5±3.3
①与治前比较P<0.05，其余同一药物各组间比较均为P>0.05表3 IDP，CBMP，DHCT治疗对中枢性尿崩症者心钠素、肾素活性、血管紧张Ⅱ的影响(n=8) 用药时间
心钠素(ng.L-1)
肾素活性(μg.L-1.h-1)
血管紧张素Ⅱ(μg.L-1)
IDP
, 百拇医药
CBMP
DHCT
IDP
CBMP
DHCT
IDP
CBMP
DHCT
用药前
0.12
(0.10～0.12)
0.12
(0.09～0.16)
, 百拇医药
0.11
(0.08～0.22)
0.67
(0.28～1.70)
0.67
(0.08～2.76)
0.32
(0.19～0.95)
86.81
(162.40～98.66)
68.99
(34.70～88.19)
, 百拇医药
57.45
(38.34～76.71)
治后第4d
0.11
(0.07～0.16)
0.10
(0.08～0.15)
0.13
(0.10～0.16)
7.31①
(5.54～8.18)
0.59
, 百拇医药
(0.05～4.44)
6.81①
(4.03～9.01)
163.42①
(104.44～347.46)
83.20①②
(57.84～163.27)
84.63
(73.92～149.65)
治后第8d
0.12
, 百拇医药
(0.08～0.22)
0.11
(0.07～0.17)
0.11
(0.09～0.16)
3.30①
(1.01～7.87)
1.19
(0.64～2.10)
6.54①
(1.16～10.65)
, 百拇医药
98.95①
(82.48～107.34)
63.88
(37.18～83.99)
101.89
(34.70～150.25)
①与治前比P<0.05 ②与治后第8d比P<0.05，其余同一药物各组间比P>0.05表4 IDP，CBMP，DHCT治疗对中枢性尿崩症者血钾、血氯变化指数的影响(n=8,±s) 用药种类
治疗后血钾
, 百拇医药 治疗后血氯
第4d
第8d
第4d
第8d
IDP
-0.20±0.11
-0.21±0.15
-0.07±0.05
-0.07±0.09
CBMP
0.09±0.12①
, http://www.100md.com
0.11±0.16①②
0.03±0.07
0.01±0.06
DHCT
-0.01±0.15①
-0.08±0.12
-0.06±0.07
-0.05±0.07
①与IDP比P<0.05 ②与DHCT比P<0.05，其余同一时间各组间比P>0.05
3 讨 论
, 百拇医药 本组资料显示CDI患者应用IDP后尿量下降约1/3，表明IDP确有使CDI尿量明显减少的作用，且与CBMP和DHCT尿量减少的程度相仿。
关于IDP使CDI尿量减少的机制尚未见报道[2，3]。IDP是一种具有钙离子拮抗作用的口服利尿降压药，化学名N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，具有DHCT所没有的脂溶性吲哚基。化学结构不属于噻嗪类，但与后者类似，都含有胺磺胺基，故归属到噻嗪类类似物。长期使用DHCT使CDI患者尿量减少的机制包括：①药物致细胞外液钠缺失和细胞外液容量减少；②细胞外液容量的减少对肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响；③口渴感减退等[4]。本组患者应用IDP后血钾、钠、氯、血渗透压均下降，其变化趋势与DHCT相似。据此作者分析，IDP使CDI尿量减少可能有如下机制：由于对电解质的作用，引起血浆渗透压下降，作用于口渴中枢，使渴感减退，从而饮水量减少及尿量减少。从激素水平变化分析，可见肾素血管紧素Ⅱ用药第4d、第8d较用药前显著性升高(P<0.05)，醛固酮亦呈增高趋势。提示电解质改变影响肾素——血管紧张素——醛固酮系统，共同参与抗利尿与减少尿量的作用。醛固酮增高未见组间显著性差异，除可能与样本例数较少有关外，尚可能与CDI患者特殊的激素环境有关。抗利尿激素(ADH)缺乏的Bratteboro大鼠，在其血浆血管紧张素Ⅱ升高时，醛固酮并不同时升高[5]。此现象可能与下述因素有关：与ADH缺乏时，减弱了促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)介导垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH)的增强作用；直接抑制心钠素对垂体前叶和肾上腺皮质细胞的分泌[5]。本组IDP治疗前后血浆心钠素无显著性变化，似不支持心钠素对醛固酮的抑制作用或此作用较弱的论点。据报道，应用IDP治疗CDI的患者迄今仅13例[2，3]，对其剂量与效应和副作用的关系，以及DHCT的其它作用机制是否同样参与IDP减少尿量作用等问题仍待进一步探讨。
, 百拇医药
CBMP与IDP结构不同。CBMP的作用机制主要系使ADH分泌增加。本组患者虽未测ADH，但CBMP对血尿电解质和肾素的影响与IDP有异。根据对比分析，推测在IDP使CDI患者尿量减少的机制中ADH作用较小。
治疗中枢性尿崩症的药物较多，最有效的为激素替代物DDAVP目前尚需进口，价格昂贵，而口服药物包括CBMP，DHCT，氯磺丙脲及安妥明等均有副作用，有些甚至有较严重的副作用。如CBMP不良反应率约25%；用药早期较常见的副作用有头晕、嗜睡、乏力、手指麻木、运动失调、意识模糊等；长期用药对神经系统、血液系统、心血管系统、消化系统、皮肤均有不良影响。DHCT可出现电解质紊乱，软弱无力等症状。
笔者在临床实践中发现，CDI患者长期应用一种口服药物如CBMP可出现疗效减退现象，即刚开始时尿量减少明显，逐渐尿量增多。长期用某一种药物将出现该药的副作用，此时宜更换药物。IDP可能成为治疗CDI的一种新的可选药物。但由于其具有降低血钾作用，故在应用过程中须注意补钾。
, 百拇医药
作者：彭辉 女 27岁 博士研究生
参考文献
1 Beling S, Vokovich RA, Neiss ES, et al. Long-term experience with indapamide. Am Heart J, 1983,106:258～262
2 Kocak M, Karademir BM, Teiliker T. Antidiuretic effect of indapamide in central diabetes insipidus. Acta Endocrinol, 1990,123:657
3 周智广，罗宏斌，唐炜立，等.吲达帕胺治疗中枢性尿崩症的临床观察.中华内科杂志，1994，33：661～662
4 Walter SJ, Skinner J, Laycock JF, et al. The antidiuretic effect of chronic hydrochlorothiazide treatment in rats with diabetes insipidus: Water and electrolyte balance. Clin Sci, 1982,63:525～532
5 Burgess WJ, Belment RJ. Plasma atrial natriuretic peptide in vasopressin deficiency: The effects of acute water deprivation in rats. J Endocrinol, 1992,135:431～438, http://www.100md.com
单位：代谢内分泌研究所 第二附属医院内分泌科 长沙410011
关键词：尿崩症；吲达帕胺；药物作用；药物疗法；治疗应用；病理生理学
湖南医科大学学报990315 提要 目的：观察吲达帕胺治疗中枢性尿崩症的疗效并初步探讨其作用机制。方法：采用随机区组设计，对8例中枢性尿崩症患者轮流给予吲达帕胺2.5～7.5mg.d-1或卡马西平150～300mg.d-1或双氢氯噻嗪50～75mg.d-1口服治疗，连续8d，停药4d，依次更换药物二次，动态观察尿量及水盐代谢指标。结果：三药在用药的第4d，第8d尿量均较用药前为低；吲达帕胺在用药的第4d、第8d血钾、血氯较用药前降低，肾性活性较用药前升高(P<0.05)。结论：吲达帕胺对中枢性尿崩症有抗尿崩作用，电解质的改变和肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能参与抗尿崩机制。
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中国图书分类号 R584.3
Study on the antidiuretic efficacy and mechanism
of indapamide in central diabetes insipidus
Peng Hui Zhou Zhiguang Zhao Wenwei Wu Hanwen
(Institute of Metabolism ＆ Endocrinology, The Second Affiliated Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410011)
Objective: To investigate the efficacy and antidiuretic mechanism of indapamide in central diabetes insipidus. Methods: We observed eight patients with central diabetes insipidus treated by indapamide (2.5～7.5mg.d-1) or dihydro-chlorothiazide (50～70mg.d-1) or carbamazepine (150～300mg.d-1) for 8 days with randomized block design. The therapy was changed twice in sequence after 4 days without treatment. Urine output and indexes of water metabolism were also observed. Results: The urine output was reduced on the 4th day and 8th day with each therapy. The serum potassium and chloride concentration was decreased and renin activity was increased on the 4th and 8th day with indapamide therapy. Conclusion: Indapamide has antidiuretic action on central diabetes insipidus. The action may result from the changes of hydroelectrolytes and renin-angiotensin-aldosterone system.
, 百拇医药
Kdy words diabetes insipidus; indapamide*; drug effects; drug therapy; therapeutic use; physiopathology
吲达帕胺(indapamide, IDP)应用于正常对照和高血压患者副作用少[1]，偶发现它能使中枢性尿崩症(CDI)患者尿量减少[2]。作者应用IDP治疗8例CDI，动态观察其对尿量、血尿渗透压、电解质、血心钠素、肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮的影响，并与卡马西平(CBMP)和双氢氯噻嗪(DHCT)治疗作一对比分析，旨在进一步验证CDI的疗效并初步探讨其作用机制。
1 对象与方法
1.1 对象 CDI患者8例，男6例，女2例，年龄14～46(33±12)岁，病程2月～14年(平均2.8年)。所有患者治疗前24h尿量>5000ml，尿比重<1.007，空腹血糖正常，均经禁水垂体后叶素联合试验确诊为CDI。8例经CT或MRI或头颅照片，发现1例硬脑膜增厚，诊断为Wegener肉芽肿，1例垂体瘤，另6例为特发性尿崩症。均无慢性心、肺、肝、肾、消化道疾病。
, http://www.100md.com
1.2 治疗方法 应用推荐剂量的IDP(天津市力生制药厂生产，每片2.5mg)2.5～7.5mg.d-1，DHCT(湖南制药厂产，每片25mg)50～75mg.d-1，CBMP(济南制药厂产，每片100mg)150～300mg.d-1。随机区组设计，8例患者连续服用IDP或DHCT或CBMP 8d，停药4d，待尿量恢复至用药前水平，依次更换药物二次。患者摄食维持不变，自由饮水。观察治疗前3d和治疗8d中的每日尿量；治疗前和治疗中第4及第8d的血、尿渗透压，血、尿电解质，血心钠素、肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮。尿渗透压用尿比重测定推算法；血尿钾、钠、氯用离子选择电极法；血渗透压用2×(血钾+血钠)+血糖(单位为mmol.L-1)计算所得。血心钠素、肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮均用北京北方免疫试剂研究所RIA试剂盒测定。
1.3 统计学处理 结果为正态分布者以
±s表示，偏态分布者用中位数表示并注明实测范围。血电解质变化指数采用随机区组方差分析或配伍组秩和检验。若有显著性差异(P<0.05)，用Tukey法或Newman-keuls法或多个样本两两比较的秩和检验进行比较。变化指数=[(第4(8)d各指标浊定值-用药前测定值)]÷用药前测定值。, 百拇医药
2 结 果
2.1 用药前尿量，血尿渗透压，血心钠素，肾素活性，血管紧张素Ⅱ，醛固酮，血尿钾、钠、氯的测定 上述各测定值结果在各次用药前和不同药物种类用药前之间差异均无显著性(P>0.05)(表1)。
表1 中枢性尿崩症患者用药前血、尿各有关指标测定值(n=8)
尿量
(L.d-1)
血渗透压
(mOsm.kg-1.H2O)
血钾
, 百拇医药 (mmol.L-1)
血氯
(mmol.L-1)
心钠素
(ng.L-1)
肾素活性
(μg.L-1.h-1)
血管紧张素Ⅱ
(ng.L-1)
, http://www.100md.com 各次用药前
第1次
8.3±1.6
301±7
4.43±0.36
112.41±4.73
0.11
(0.08～0.12)
0.30
(0.18～0.75)
76.17
(34.70～87.34)
, http://www.100md.com
第2次
7.4±1.5
299±4
4.99±0.55
110.39±4.08
0.11
(0.10～0.16)
0.26
(0.88～2.76)
72.05
(43.17～98.66)
第3次
, http://www.100md.com
7.6±1.4
311±13
4.05±0.51
110.38±5.44
0.11
(0.09～0.22)
0.58
(0.32～1.19)
62.99
(38.34～76.74)
各药使用前
IDP
, 百拇医药
8.1±1.9
305±8
4.44±0.47
113.49±5.90
0.12
(0.10～0.12)
0.67
(0.28～1.70)
86.81
(62.40～98.67)
CBMP
7.6±1.6
, 百拇医药
301±8
4.04±0.49
109.64±2.65
0.12
(0.09～0.16)
0.67
(0.08～2.76)
68.99
(34.70～88.19)
DHCT
7.5±1.0
306±15
, 百拇医药
4.20±0.43
110.00±4.80
0.11
(0.08～0.22)
0.32
(0.19～0.95)
57.45
(38.34～76.71)
2.2 IDP，CBMP和DHCT治疗前、后各指标测定值的变化 结果详见表2～4。IDP，CBMP和DHCT尿量在用药第4d，第8d较用药前降低，差异均有显著性(P<0.05)。下降幅度第4d分别为36%(27%～51%)，51%(36%～64%)和44%(41%～59%)；第8d分别为33%(17%～58%)，38%(11%～63%)和46%(10%～71%)。尿量变化指数差异无显著性(P>0.05)。IDP治疗第4d，第8d血钾、血氯较用药前降低，血肾素活性升高(均为P<0.05)。DHCT治疗第4d，第8d血肾素活性较用药前升高(均为P<0.05)。IDP治理第4d和第8d血管紧张素Ⅱ较用药前升高(均为P<0.05)；DHCT治后血管紧张素Ⅱ三组差异无显著性(P>0.05)；CBMP治疗第4d血管紧张素Ⅱ较用药前和用药第8d明显升高(P<0.05)。治疗第4d和第8d醛固酮均较用药前升高，但差异无显著性(P>0.05)；治疗前后心钠素差异亦无显著性(P>0.05)。于第4d IDP的血钾变化指数较CBMP和DHCT者为低(P<0.05)，而第8d IDP，DHCT则较CBMP为低(P<0.05)。表2 IDP，CBMP，DHCT对中枢性尿崩症者尿量、血渗透压、钾、氯的影响(n=8,
±s) 用药时间, 百拇医药
尿量(L.d-1)
血渗透压(mOsm.kg-1.H2O)
IDP
CBMP
DHCT
IDP
CBMP
DHCT
用药前
8.1±1.9
7.6±1.6
, 百拇医药
7.5±1.0
305.0±8.0
301.0±8.0
306.0±15.0
用药第4d
5.1±1.1①
3.6±0.8①
4.2±0.8①
297.0±7.0
298.0±10.0
297.0±5.0
, http://www.100md.com
用药第8d
5.3±1.3①
4.5±1.1①
4.0±1.1①
296.0±8.0
302.0±8.0
294.0±7.0
用药时间
血钾(mmol.L-1)
血氯(mmol.L-1)
, 百拇医药
IDP
CBMP
DHCT
IDP
CMBP
DHCT
用药前
4.4±0.5
4.1±0.5
4.2±0.4
113.5±5.9
109.6±2.7
110.0±4.8
, 百拇医药
用药第4d
3.5±0.5①
4.5±0.4
4.1±0.4
104.9±4.7①
109.8±5.4
103.3±4.5
用药第8d
3.5±0.7①
4.5±0.6
3.9±0.6
, 百拇医药
105.2±6.6①
110.4±3.7
105.5±3.3
①与治前比较P<0.05，其余同一药物各组间比较均为P>0.05表3 IDP，CBMP，DHCT治疗对中枢性尿崩症者心钠素、肾素活性、血管紧张Ⅱ的影响(n=8) 用药时间
心钠素(ng.L-1)
肾素活性(μg.L-1.h-1)
血管紧张素Ⅱ(μg.L-1)
IDP
, 百拇医药
CBMP
DHCT
IDP
CBMP
DHCT
IDP
CBMP
DHCT
用药前
0.12
(0.10～0.12)
0.12
(0.09～0.16)
, 百拇医药
0.11
(0.08～0.22)
0.67
(0.28～1.70)
0.67
(0.08～2.76)
0.32
(0.19～0.95)
86.81
(162.40～98.66)
68.99
(34.70～88.19)
, 百拇医药
57.45
(38.34～76.71)
治后第4d
0.11
(0.07～0.16)
0.10
(0.08～0.15)
0.13
(0.10～0.16)
7.31①
(5.54～8.18)
0.59
, 百拇医药
(0.05～4.44)
6.81①
(4.03～9.01)
163.42①
(104.44～347.46)
83.20①②
(57.84～163.27)
84.63
(73.92～149.65)
治后第8d
0.12
, 百拇医药
(0.08～0.22)
0.11
(0.07～0.17)
0.11
(0.09～0.16)
3.30①
(1.01～7.87)
1.19
(0.64～2.10)
6.54①
(1.16～10.65)
, 百拇医药
98.95①
(82.48～107.34)
63.88
(37.18～83.99)
101.89
(34.70～150.25)
①与治前比P<0.05 ②与治后第8d比P<0.05，其余同一药物各组间比P>0.05表4 IDP，CBMP，DHCT治疗对中枢性尿崩症者血钾、血氯变化指数的影响(n=8,
±s) 用药种类治疗后血钾
, 百拇医药 治疗后血氯
第4d
第8d
第4d
第8d
IDP
-0.20±0.11
-0.21±0.15
-0.07±0.05
-0.07±0.09
CBMP
0.09±0.12①
, http://www.100md.com
0.11±0.16①②
0.03±0.07
0.01±0.06
DHCT
-0.01±0.15①
-0.08±0.12
-0.06±0.07
-0.05±0.07
①与IDP比P<0.05 ②与DHCT比P<0.05，其余同一时间各组间比P>0.05
3 讨 论
, 百拇医药 本组资料显示CDI患者应用IDP后尿量下降约1/3，表明IDP确有使CDI尿量明显减少的作用，且与CBMP和DHCT尿量减少的程度相仿。
关于IDP使CDI尿量减少的机制尚未见报道[2，3]。IDP是一种具有钙离子拮抗作用的口服利尿降压药，化学名N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，具有DHCT所没有的脂溶性吲哚基。化学结构不属于噻嗪类，但与后者类似，都含有胺磺胺基，故归属到噻嗪类类似物。长期使用DHCT使CDI患者尿量减少的机制包括：①药物致细胞外液钠缺失和细胞外液容量减少；②细胞外液容量的减少对肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响；③口渴感减退等[4]。本组患者应用IDP后血钾、钠、氯、血渗透压均下降，其变化趋势与DHCT相似。据此作者分析，IDP使CDI尿量减少可能有如下机制：由于对电解质的作用，引起血浆渗透压下降，作用于口渴中枢，使渴感减退，从而饮水量减少及尿量减少。从激素水平变化分析，可见肾素血管紧素Ⅱ用药第4d、第8d较用药前显著性升高(P<0.05)，醛固酮亦呈增高趋势。提示电解质改变影响肾素——血管紧张素——醛固酮系统，共同参与抗利尿与减少尿量的作用。醛固酮增高未见组间显著性差异，除可能与样本例数较少有关外，尚可能与CDI患者特殊的激素环境有关。抗利尿激素(ADH)缺乏的Bratteboro大鼠，在其血浆血管紧张素Ⅱ升高时，醛固酮并不同时升高[5]。此现象可能与下述因素有关：与ADH缺乏时，减弱了促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)介导垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH)的增强作用；直接抑制心钠素对垂体前叶和肾上腺皮质细胞的分泌[5]。本组IDP治疗前后血浆心钠素无显著性变化，似不支持心钠素对醛固酮的抑制作用或此作用较弱的论点。据报道，应用IDP治疗CDI的患者迄今仅13例[2，3]，对其剂量与效应和副作用的关系，以及DHCT的其它作用机制是否同样参与IDP减少尿量作用等问题仍待进一步探讨。
, 百拇医药
CBMP与IDP结构不同。CBMP的作用机制主要系使ADH分泌增加。本组患者虽未测ADH，但CBMP对血尿电解质和肾素的影响与IDP有异。根据对比分析，推测在IDP使CDI患者尿量减少的机制中ADH作用较小。
治疗中枢性尿崩症的药物较多，最有效的为激素替代物DDAVP目前尚需进口，价格昂贵，而口服药物包括CBMP，DHCT，氯磺丙脲及安妥明等均有副作用，有些甚至有较严重的副作用。如CBMP不良反应率约25%；用药早期较常见的副作用有头晕、嗜睡、乏力、手指麻木、运动失调、意识模糊等；长期用药对神经系统、血液系统、心血管系统、消化系统、皮肤均有不良影响。DHCT可出现电解质紊乱，软弱无力等症状。
笔者在临床实践中发现，CDI患者长期应用一种口服药物如CBMP可出现疗效减退现象，即刚开始时尿量减少明显，逐渐尿量增多。长期用某一种药物将出现该药的副作用，此时宜更换药物。IDP可能成为治疗CDI的一种新的可选药物。但由于其具有降低血钾作用，故在应用过程中须注意补钾。
, 百拇医药
作者：彭辉 女 27岁 博士研究生
参考文献
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4 Walter SJ, Skinner J, Laycock JF, et al. The antidiuretic effect of chronic hydrochlorothiazide treatment in rats with diabetes insipidus: Water and electrolyte balance. Clin Sci, 1982,63:525～532
5 Burgess WJ, Belment RJ. Plasma atrial natriuretic peptide in vasopressin deficiency: The effects of acute water deprivation in rats. J Endocrinol, 1992,135:431～438, http://www.100md.com