肝豆状核变性的病因及治疗进展
作者：杨任民
单位：合肥,安徽中医学院神经病学研究所 230031
关键词：
临床内科杂志/990303
肝豆状核变性(WD)是常染色体遗传的铜代谢障碍疾病,人群中携带者频率约为0.011,基因频率为0.0056,发病率约3/10万人口。本病属少数可以治疗的神经遗传病之一,早期(尤其是症状前)诊断和及时、确切的治疗常可获得与健康人一样的生活和寿命。
肝豆状核变性的病因与发病机理
一、铜代谢合成障碍:血清铜蓝蛋白减少是WD的主要原因,Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶部分转化为铜蓝蛋白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白;WD患者仅存在铜蓝蛋白D,而几乎没有C部分,引致铜蓝蛋白合成障碍。
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二、胆道排泄障碍:Frommer测定8例WD及10例对照组患者的十二指肠液内的含铜量,发现WD组显著低于对照组。1990年我们测定了20例WD及22例非WD对照组患者的胆汁内含铜量,WD组平均值(4.42±0.44μmol/L)显著低于对照组(41.70±9.22μmol/L),证实WD确实存在排铜障碍。
近年发现,WD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂远端(13q14.3)。Farrer将WD基因定位于D13S31与D13S59间不足2厘摩的区域,即13q14.3。White构建了D13q14.3区域一个长达4.5Mb的YAC重叠体,从中分离出9个高度多态信息的微卫星,并进一步将WD基因定位于D13S155与D13S133两个微卫星DNA之间。Kooy等使用D13S31和D13S59荧光原位杂交,证实WD基因在13q14.3～21.1区域内。1993年底WD基因被3个实验室克隆,编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B),故又称ATP7B基因,它含有22个外显子和21个内含子。迄今,在其第2、5、7、8、10、12及14～20号外显子上共发现134种突变存在,其中错义或无义突变81种类型,9种剪接位点突变,3种调节基因突变,31种小缺失,7种小插入,1种缺失和插入同时存在及2种大片段缺失。杨任民等收集141例WD患者的DNA样品并应用PCR-SSCP及测序技术,对ATP7B基因第7、9、14外显子进行检测,突变率分别为1.4%(4/282)、2.1%(6/282)及14.9%(42/282),并首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型,即4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移,DNA测序均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换,导致其编码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。1998年我们对另122例WD应用PCR-SSCP技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测,发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。
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肝豆状核变性的治疗进展
1951年Cumings及Denny-Brown先后创用二巯基丙醇(BAL)促进WD患者尿排铜增加,获得临床症状改善。BAL副反应较多,对重症病例往往可产生急性肝功能衰竭等严重副反应,而排铜效果差,故目前BAL已趋淘汰。1956年Walshe率先用青霉胺(PCA)治疗2例WD,证实尿排铜增高,同年又追加报道6例,并于1960年将PCA治疗WD患者的疗效作了详细的观察和总结。迄今,PCA仍为国内外治疗WD的首选药物。尽管PCA具有尿排铜量较高的优点,但PCA副反应较多,早期可发生消化道症状和过敏反应,少数可引起白细胞和(或)血小板减少、溶血性贫血等。长期服用PCA过程中,可影响血细胞及骨髓功能,出现白细胞减少,皮肤紫癜,少数引起粒细胞减少、再生障碍或溶血性贫血;部分病人可引致系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力及肾炎-肺出血综合征等免疫性疾病。不少病人由于副反应而被迫停药。因此,WD的治疗必须期待有新的驱铜药以补充青霉胺的不足。以下介绍几种治疗WD的新的有效驱铜药。
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一、二巯基丁二酸钠(Na-DMS)及二巯基丁二酸(DMSA):Na-DMS是1954年中国科学院药物研究所为治疗锑剂中毒而筛选出来的一种供静脉使用的金属解毒药,并于近年制成DMSA口服胶囊。
(一)理化性状与体内过程:Na-DMS为白色粉末,具硫臭味;水溶液呈微红色,溶液性质不稳定,久置毒性可增大,必须新鲜配制使用。静脉注射Na-DMS 1g后4小时,80%排泄,故重复注射体内无蓄积。进入人体后,Na-DMS含有二个-SH可与体内金属离子络合,生成离解度低、毒性低的硫醇化合物,从肾脏排出,以解除金属离子对组织的损害。
(二)尿排铜及临床疗效:1987年我们用Na-DMS静注每日二次,4周为一疗程,治疗65例WD,尿排铜较疗前(431.80±25.41 μg/24 h)显著增高(920.75±88.90 μg/24 h);52例(88%)临床症状改善。1990年又以同样方法,6周为一疗程,治疗25例WD患者,尿排铜从治疗前平均334.28±100.48 μg/24 h增至783.97±392.8 μg/24 h;18例(72%)临床症状改善。1988年用口服DMSA治疗WD患者,A组22例为2 g,每日2次(儿童1 g,每日2次),B组20例为0.75 g,每日2次(儿童0.5 g,每日2次),均以4周为一疗程,A组服药后尿排铜较疗前(289.48±120.30 μg/24 h)显著增高(1169.38±588.53 μg/24 h),13例(59%)临床症状改善;B组尿排铜由疗前289.28±38.32 μg/24 h增至724.52±80.35 μg/24 h,16例(80%)临床症状改善。
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(三)副反应:(1)胃肠道反应:如恶心、呕吐、腹胀、食欲减退等,我们在Na-DMS治疗65例中,9例(13.8%)出现胃肠道反应;42例口服DMSA病例仅7例(16.6%)出现轻度腹胀、食欲减退,继续服药,数天后上述症状自行消失。(2)过敏反应:主要表现发热、药疹等。65例Na-DMS组仅发生2例(3%),42例DMSA组发生2例(4%)。(3)皮肤粘膜出血:65例Na-DMS组中14例(21.5%)发生鼻衄和(或)牙龈出血,4例(6%)发生皮肤紫癜;20例DMSA组中12例(60%)发生鼻衄,皮肤紫癜2例(10%)。其原因主要为药物引致血小板减少所致,输注血小板后迅速恢复。
二、二巯丙磺酸钠(DMPS):DMPS是BAL的钠盐,1951年在前苏联合成。
(一)理化性状:白色结晶状粉末,易溶于水,呈无色透明溶液,性质稳定,毒性低于BAL。DMPS肌内注射后30分钟血浓度达高峰,5～6小时下降至2.4%,24小时完全消失,重复给药无蓄积作用。DMPS进入体内后,其具有的两个-SH能将酶系统已结合的金属离子夺出,络合后自肾脏排出,以解除金属离子对细胞酶系统的抑制作用。
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(二)尿排铜及临床疗效:Konovalov(1957)首先报道应用DMPS治疗WD患者,疗效不明显。国内赵葆询(1964)使用DMPS 0.125 g,肌内注射,每日2次,共注射10～50天不等,治疗5例WD患者,临床改善3例,无效2例。1998年我们应用DMPS 1 g溶于5%葡萄糖溶液500 ml中缓慢静滴,每日一次,4周为一疗程,治疗50例WD患者,尿排铜较治疗前平均增加4倍,39例(78%)临床症状改善。
(三)副反应:较少,仅有5例发生轻度鼻衄及牙龈出血或皮疹。
三、硫酸锌和葡萄糖酸锌:Schouwick(1961)首先给2例口服青霉胺的WD患者加服硫酸锌,认为可增强前者疗效。Hoogenraad(1978～1984)对2例接受硫酸锌治疗的WD患者长期观察,疗效较显著。1986年我们对60例WD患者口服10%硫酸锌10 ml,每日3次,3周为一疗程,48例(80%)症状改善;其中50例观察治疗前后尿排铜,从疗前平均360.84±27.69 μg/24 h增至515.88±55.49 μg/24 h(P<0.01)。
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我们对31例WD患者口服葡萄糖酸锌观察4周,A组20例口服1.6 g/d,B组11例口服0.8 g/d,结果:A组尿排铜均较疗前显著增高,B组尿排铜略增高;A组14例(70%)症状改善,B组8例(66%)症状改善。故认为以口服1.6 g/d为好。
副反应:60例口服硫酸锌组中,21例(35%)在治疗过程出现一过性副反应,其中上腹部隐痛7例次,恶心呕吐及口唇发麻各6例次,食欲减退2例次。葡萄糖酸锌A组20例中4例(20%)出现一过性恶心、呕吐、纳差及上腹部不适,B组未出现不良反应。葡萄糖酸锌的副反应较少。
四、三乙烯-羟化四甲胺(TETA):1982年美国食物与药物管理局(FDA)指定TETA为不能耐受青霉胺治疗的WD患者的专门药物。Walshe报道对TETA治疗的20例WD患者长期随访14个月至2年,全部病人均获得不同程度临床改善。其中2例罹患狼疮性肾炎(1例同时服青霉胺),部分病人血浆铁浓度下降。Sternlieb报道1例口服TETA 2年以上的WD患者,出现面部EPS皮肤病损。其疗效及副反应尚待进一步观察。
五、肝豆片:70年代我们首创中药肝豆汤治疗WD,获得较好疗效。最近又调整了肝豆汤处方,并改变剂型将其浓缩成肝豆片Ⅰ号。根据体重,用肝豆片Ⅰ号9～12片,每日3次(儿童4～8片,每日3次),4周为一疗程,治疗34例WD患者,尿排铜由治疗前4.82±2.98 μmol/L增至9.40±6.25 μmol/L(P<0.01);显效3例(8.82%),好转21例(61.76%),有效率达70.59%。偶有腹泻、便秘、恶心等副反应。
收稿:1999-02-02, 百拇医药
单位：合肥,安徽中医学院神经病学研究所 230031
关键词：
临床内科杂志/990303
肝豆状核变性(WD)是常染色体遗传的铜代谢障碍疾病,人群中携带者频率约为0.011,基因频率为0.0056,发病率约3/10万人口。本病属少数可以治疗的神经遗传病之一,早期(尤其是症状前)诊断和及时、确切的治疗常可获得与健康人一样的生活和寿命。
肝豆状核变性的病因与发病机理
一、铜代谢合成障碍:血清铜蓝蛋白减少是WD的主要原因,Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶部分转化为铜蓝蛋白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白;WD患者仅存在铜蓝蛋白D,而几乎没有C部分,引致铜蓝蛋白合成障碍。
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二、胆道排泄障碍:Frommer测定8例WD及10例对照组患者的十二指肠液内的含铜量,发现WD组显著低于对照组。1990年我们测定了20例WD及22例非WD对照组患者的胆汁内含铜量,WD组平均值(4.42±0.44μmol/L)显著低于对照组(41.70±9.22μmol/L),证实WD确实存在排铜障碍。
近年发现,WD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂远端(13q14.3)。Farrer将WD基因定位于D13S31与D13S59间不足2厘摩的区域,即13q14.3。White构建了D13q14.3区域一个长达4.5Mb的YAC重叠体,从中分离出9个高度多态信息的微卫星,并进一步将WD基因定位于D13S155与D13S133两个微卫星DNA之间。Kooy等使用D13S31和D13S59荧光原位杂交,证实WD基因在13q14.3～21.1区域内。1993年底WD基因被3个实验室克隆,编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B),故又称ATP7B基因,它含有22个外显子和21个内含子。迄今,在其第2、5、7、8、10、12及14～20号外显子上共发现134种突变存在,其中错义或无义突变81种类型,9种剪接位点突变,3种调节基因突变,31种小缺失,7种小插入,1种缺失和插入同时存在及2种大片段缺失。杨任民等收集141例WD患者的DNA样品并应用PCR-SSCP及测序技术,对ATP7B基因第7、9、14外显子进行检测,突变率分别为1.4%(4/282)、2.1%(6/282)及14.9%(42/282),并首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型,即4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移,DNA测序均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换,导致其编码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。1998年我们对另122例WD应用PCR-SSCP技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测,发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。
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肝豆状核变性的治疗进展
1951年Cumings及Denny-Brown先后创用二巯基丙醇(BAL)促进WD患者尿排铜增加,获得临床症状改善。BAL副反应较多,对重症病例往往可产生急性肝功能衰竭等严重副反应,而排铜效果差,故目前BAL已趋淘汰。1956年Walshe率先用青霉胺(PCA)治疗2例WD,证实尿排铜增高,同年又追加报道6例,并于1960年将PCA治疗WD患者的疗效作了详细的观察和总结。迄今,PCA仍为国内外治疗WD的首选药物。尽管PCA具有尿排铜量较高的优点,但PCA副反应较多,早期可发生消化道症状和过敏反应,少数可引起白细胞和(或)血小板减少、溶血性贫血等。长期服用PCA过程中,可影响血细胞及骨髓功能,出现白细胞减少,皮肤紫癜,少数引起粒细胞减少、再生障碍或溶血性贫血;部分病人可引致系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力及肾炎-肺出血综合征等免疫性疾病。不少病人由于副反应而被迫停药。因此,WD的治疗必须期待有新的驱铜药以补充青霉胺的不足。以下介绍几种治疗WD的新的有效驱铜药。
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一、二巯基丁二酸钠(Na-DMS)及二巯基丁二酸(DMSA):Na-DMS是1954年中国科学院药物研究所为治疗锑剂中毒而筛选出来的一种供静脉使用的金属解毒药,并于近年制成DMSA口服胶囊。
(一)理化性状与体内过程:Na-DMS为白色粉末,具硫臭味;水溶液呈微红色,溶液性质不稳定,久置毒性可增大,必须新鲜配制使用。静脉注射Na-DMS 1g后4小时,80%排泄,故重复注射体内无蓄积。进入人体后,Na-DMS含有二个-SH可与体内金属离子络合,生成离解度低、毒性低的硫醇化合物,从肾脏排出,以解除金属离子对组织的损害。
(二)尿排铜及临床疗效:1987年我们用Na-DMS静注每日二次,4周为一疗程,治疗65例WD,尿排铜较疗前(431.80±25.41 μg/24 h)显著增高(920.75±88.90 μg/24 h);52例(88%)临床症状改善。1990年又以同样方法,6周为一疗程,治疗25例WD患者,尿排铜从治疗前平均334.28±100.48 μg/24 h增至783.97±392.8 μg/24 h;18例(72%)临床症状改善。1988年用口服DMSA治疗WD患者,A组22例为2 g,每日2次(儿童1 g,每日2次),B组20例为0.75 g,每日2次(儿童0.5 g,每日2次),均以4周为一疗程,A组服药后尿排铜较疗前(289.48±120.30 μg/24 h)显著增高(1169.38±588.53 μg/24 h),13例(59%)临床症状改善;B组尿排铜由疗前289.28±38.32 μg/24 h增至724.52±80.35 μg/24 h,16例(80%)临床症状改善。
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(三)副反应:(1)胃肠道反应:如恶心、呕吐、腹胀、食欲减退等,我们在Na-DMS治疗65例中,9例(13.8%)出现胃肠道反应;42例口服DMSA病例仅7例(16.6%)出现轻度腹胀、食欲减退,继续服药,数天后上述症状自行消失。(2)过敏反应:主要表现发热、药疹等。65例Na-DMS组仅发生2例(3%),42例DMSA组发生2例(4%)。(3)皮肤粘膜出血:65例Na-DMS组中14例(21.5%)发生鼻衄和(或)牙龈出血,4例(6%)发生皮肤紫癜;20例DMSA组中12例(60%)发生鼻衄,皮肤紫癜2例(10%)。其原因主要为药物引致血小板减少所致,输注血小板后迅速恢复。
二、二巯丙磺酸钠(DMPS):DMPS是BAL的钠盐,1951年在前苏联合成。
(一)理化性状:白色结晶状粉末,易溶于水,呈无色透明溶液,性质稳定,毒性低于BAL。DMPS肌内注射后30分钟血浓度达高峰,5～6小时下降至2.4%,24小时完全消失,重复给药无蓄积作用。DMPS进入体内后,其具有的两个-SH能将酶系统已结合的金属离子夺出,络合后自肾脏排出,以解除金属离子对细胞酶系统的抑制作用。
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(二)尿排铜及临床疗效:Konovalov(1957)首先报道应用DMPS治疗WD患者,疗效不明显。国内赵葆询(1964)使用DMPS 0.125 g,肌内注射,每日2次,共注射10～50天不等,治疗5例WD患者,临床改善3例,无效2例。1998年我们应用DMPS 1 g溶于5%葡萄糖溶液500 ml中缓慢静滴,每日一次,4周为一疗程,治疗50例WD患者,尿排铜较治疗前平均增加4倍,39例(78%)临床症状改善。
(三)副反应:较少,仅有5例发生轻度鼻衄及牙龈出血或皮疹。
三、硫酸锌和葡萄糖酸锌:Schouwick(1961)首先给2例口服青霉胺的WD患者加服硫酸锌,认为可增强前者疗效。Hoogenraad(1978～1984)对2例接受硫酸锌治疗的WD患者长期观察,疗效较显著。1986年我们对60例WD患者口服10%硫酸锌10 ml,每日3次,3周为一疗程,48例(80%)症状改善;其中50例观察治疗前后尿排铜,从疗前平均360.84±27.69 μg/24 h增至515.88±55.49 μg/24 h(P<0.01)。
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我们对31例WD患者口服葡萄糖酸锌观察4周,A组20例口服1.6 g/d,B组11例口服0.8 g/d,结果:A组尿排铜均较疗前显著增高,B组尿排铜略增高;A组14例(70%)症状改善,B组8例(66%)症状改善。故认为以口服1.6 g/d为好。
副反应:60例口服硫酸锌组中,21例(35%)在治疗过程出现一过性副反应,其中上腹部隐痛7例次,恶心呕吐及口唇发麻各6例次,食欲减退2例次。葡萄糖酸锌A组20例中4例(20%)出现一过性恶心、呕吐、纳差及上腹部不适,B组未出现不良反应。葡萄糖酸锌的副反应较少。
四、三乙烯-羟化四甲胺(TETA):1982年美国食物与药物管理局(FDA)指定TETA为不能耐受青霉胺治疗的WD患者的专门药物。Walshe报道对TETA治疗的20例WD患者长期随访14个月至2年,全部病人均获得不同程度临床改善。其中2例罹患狼疮性肾炎(1例同时服青霉胺),部分病人血浆铁浓度下降。Sternlieb报道1例口服TETA 2年以上的WD患者,出现面部EPS皮肤病损。其疗效及副反应尚待进一步观察。
五、肝豆片:70年代我们首创中药肝豆汤治疗WD,获得较好疗效。最近又调整了肝豆汤处方,并改变剂型将其浓缩成肝豆片Ⅰ号。根据体重,用肝豆片Ⅰ号9～12片,每日3次(儿童4～8片,每日3次),4周为一疗程,治疗34例WD患者,尿排铜由治疗前4.82±2.98 μmol/L增至9.40±6.25 μmol/L(P<0.01);显效3例(8.82%),好转21例(61.76%),有效率达70.59%。偶有腹泻、便秘、恶心等副反应。
收稿:1999-02-02, 百拇医药