帕金森病的药物治疗进展
作者：陈先文 陈生弟
单位：上海第二医科大学附属瑞金医院 200025
关键词：
临床内科杂志/990202 治疗帕金森病的药物简介
一、抗胆碱制剂:这类药物主要通过改善纹状体多巴胺(DA)和乙酰胆碱(Ach)两大递质系统的相对平衡而发挥治疗作用,其抗PD作用较弱,对震颤效果较好,而对少动作用甚微。副作用有视物模糊、口干、尿潴留、便秘等,最严重的副作用是引起精神症状及智能损害。抗胆碱药物品种较多,如安坦、苯扎托品、丙环定、吡哌立登等。
二、金刚烷胺(Amantadine):抗PD效应较弱。过去认为该药可促进DA释放并抑制其摄取,近年发现具有较弱的拮抗NMDA(N-甲基-天冬氨酸)受体的作用。金刚烷胺对强直、少动控制效果较好,近有报道对改善运动障碍也有一定效果。该药副作用较少,有皮肤网状青斑、踝水肿,偶可致意识模糊及幻觉。每日剂量100～300 mg,分2～3次服用。
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三、复方左旋多巴:左旋多巴(L-dopa)仍然是目前最有效的PD治疗药物,被誉为PD药物治疗的“金标准”。L-dopa作为DA合成前体通过主动转运进入脑内而发挥替代治疗作用。由于口服L-dopa绝大部分在外周转化为DA,为减少L-dopa在外周的代谢,提高其利用效率并同时减轻在外周转化为DA而产生的副作用,目前多将L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DDC-Ⅰ)按4∶1的比例合用,即所谓复方左旋多巴。目前临床常用的复方左旋多巴有美多巴(Madopar)、息宁(Sinemet)标准片。
复方L-dopa除标准片外,尚有控释片和水溶片。控释片有美多巴水平衡动力系统(Madopar HBS)和息宁控释片(Sinemet CR),这一剂型在肠道吸收较慢,血浆L-dopa有效浓度的维持时间较长,因而有助于改善症状波动。控释剂的缺点是起效慢,生物利用度也只有标准片的70%,前一问题可通过将标准片与控释片合用或在每日首剂之前加用小剂量标准片口服,后一问题则需将每日L-dopa总量提高30%。控释剂除用于改善症状波动外,也有人主张用于新病人的早期治疗,希望以此推迟L-dopa衰竭的出现。目前应用复方L-dopa水溶片有弥散型美多巴(Madopar dispersible),该剂型可溶于水中服用,且吸收迅速,起效快,适用于吞咽障碍、清晨/剂末肌张力障碍、“开”期延迟的病人。
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L-dopa的副作用主要有消化道反应、直立性低血压、神经精神症状、症状波动、运动障碍,后两者主要在长期用药后出现,是影响L-dopa应用的最主要原因。尽管有人从理论角度怀疑长期应用L-dopa有可能加速病情的发展,但这一观点尚无证据证实。
四、DA受体激动剂:DA受体激动剂亦属DA替代治疗的范畴,但这类药物直接作用于DA受体,不象L-dopa那样需要DA神经元进行转化、储存、释放,因而其疗效不易受到黑质DA能神经元进行性丢失的影响。另外,DA受体激动剂可降低内源性DA的周转率,因此可减少DA代谢时的自由基生成,避免了长期大剂量L-dopa可能产生的神经毒性。尽管从理论角度看DA受体激动剂较L-dopa有种种优点,但从应用的结果看目前使用的DA受体激动剂无论在疗效还是在耐受性方面均不及L-dopa。DA受体激动剂自70年代引入临床,一直作为L-dopa的辅助用药用于晚期患者,在改善L-dopa疗效、减轻其运动副作用方面确实起到一定作用,但远未达到理想的标准,其较多的副作用使其应用受到很大限制。另外其疗效尤其是长期疗效也有待提高。
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目前临床使用的DA受体激动剂主要有溴隐亭、培高利特(Pergolide)和麦角乙脲(Lisuride),后者主要在一些欧洲国家使用。这三种药物均为麦角类衍生物,具有很多共同的性质,但DA受体亚型亲和力和作用时间上有所不同。溴隐亭作用时间约3～4小时,具有D2受体激动作用和弱的D1受体拮抗作用;培高利特作用时间最长(4～6小时),兼有D1和D2受体激动剂作用;麦角乙脲作用时间最短(2～3小时),主要作用于D2受体,该药具有水溶性,可注射给药,但这一给药方式常引起较严重的精神症状。三种药物的作用效力也有所不同,1 mg培高利特或麦角乙脲的作用效力大致相当于10 mg溴隐亭,因而培高利特与溴隐亭使用剂量之比约为1∶10。培高利特的疗效似乎略优于其他两者,这主要表现其疗效的维持时间较长,部分对溴隐亭失去反应的病人在改用培高利特后仍然有效。
其它的DA受体激动剂还有泰舒达缓释片(Trastal SR)和阿朴吗啡(Apomorphine)。前者主要成份为吡贝地尔(piribedil),疗效似不及以上三者,对震颤效果较好。阿朴吗啡是最早使用的一种DA受体激动剂,后因副作用和给药不便而放弃使用,近年来欧洲一些国家通过反复注射或持续皮下灌注给药治疗顽固性症状波动,取得了较好的效果。一批新型DA受体激动剂如Cabergoline、Ropinirole Pramipexol和Talipexol不久也将正式进入临床。
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DA受体激动剂副作用的性质与L-dopa相似,但总体发生率较高,直立性低血压和精神症状较L-dopa更常见,而症状波动和运动障碍则明显低于L-dopa,注射或灌注给药可引起局部皮肤损害。为减轻副作用,应从小剂量开始,逐渐至有效剂量,加用外周DA受体阻断剂吗叮啉有助于减轻副作用。
五、B型单胺氧化酶抑制剂:B型单胺氧化酶(MAO-B)在脑内DA生物代谢中起重要作用,司立吉林通过选择性抑制MAO-B,从而延缓脑内DA氧化代谢,延长脑内DA半衰期而发挥治疗作用。该药单独应用仅有轻微的作用,与L-dopa合用时效果更明显,可使1/2～2/3病人的症状波动得到改善。司立吉林在脑内可被转化为甲基苯丙胺和少量苯丙胺,对少数病人有精神振奋作用,但同时可引起失眠。近年来司立吉林被认为可能具有神经保护作用,有不少人主张将其与维生素E合用(即DATATOP治疗方案)应用于PD的早期治疗,希望以此延缓疾病的进展。该药单独应用时副作用少,部分病人可致失眠。与L-dopa合用可增加L-dopa的某些副作用,如运动障碍、恶心、低血压、幻觉等。一般为5～10 mg/d,分早晨、中午两次服用。
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六、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂:儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)是MAO之外的另一种L-dopa和DA代谢酶。COMT抑制剂通过减少L-dopa代谢从而增强L-dopa疗效。目前应用的COMT抑制剂有Tolcapone和entacapone两种,前者在中枢和外周均有作用,后者主要在外周起作用。两种药物均可有效延长L-dopa血浆半衰期,但并不升高L-dopa峰浓度。Ⅲ期临床试验表明COMT抑制剂与L-dopa合用可增强L-dopa的疗效,使症状波动患者的“开”期延长,“关”期缩短。这类药物作为L-dopa的辅助治疗在改善症状波动方面具有较好的应用前景。至于其对运动障碍的作用,目前仍在研究之中。此两药的副作用与L-dopa相似,国外报告腹泻发生率较高,而在国内并不高。两种药物的一般剂量均为100～200 mg,每日3次。
如何选择用药
一、新病人选择用药:对新近诊断的PD病人,需要对病情做出仔细评估。新病人多为早期患者。少数症状轻微的病人可通过医学咨询和功能锻炼在一定时间内使生活、工作不受影响,但对症状已影响到运动功能的病人则应给予适当的药物治疗。至于采用何种药物,不仅要考虑患者的病情,还应考虑其心理和经济状态,一般有下列几种方案可供选择。
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(一)非DA能药物:(1)抗胆碱制剂:年龄和认知功能是早期病人使用抗胆碱制剂需要考虑的两个重要因素。通常年龄在60岁以上或有认知功能损害的病人应避免使用抗胆碱药物。抗胆碱药物对震颤效果较好,对强直、少动作用不明显,因而较适合以震颤为主具有轻至中度功能障碍的病人。有时尽管患者年龄在60岁以上,但其震颤症状明显,且对其它药物反应不佳,也可考虑试用,但一般剂量不宜偏大,同时应密切观察其副作用。(2)金刚烷胺:该药对2/3的病人各种主要症状均有改善作用,但疗效维持时间较短,约1/3的病人在1个月后疗效即有轻至中度减退,部分病人疗效可维持1年以上。金刚烷胺较适合轻型早期病人单一药物治疗。
(二)DA能药物的应用:
L-dopa制剂仍然是疗效最优且耐受良好的PD治疗药物,然而使用L-dopa 5年后约有50%的病人会出现疗效减退和症状波动、运动障碍等并发症(即晚期L-dopa衰竭),10年后的发生率达80%。虽然这种晚期L-dopa衰竭与病情进展有关,但不少人怀疑L-dopa与其有直接的联系。另外,一些体外实验研究提示长期暴露于大剂量L-dopa有可能加重氧化应激反应对黑质DA能神经元的损害,虽然这一设想无论在动物实验还是在临床研究中均未得到确切的证据,但仍有人担心长期大剂量使用L-dopa会加速病情的发展。故对L-dopa的应用中有不少问题仍存在争议。
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1.开始应用L-dopa的时间:由于L-dopa会引起症状波动和运动障碍,一些人希望尽量推迟L-dopa的应用,他们常在疾病初期采用非DA能药物或DA受体激动剂。然而,较为一致的意见是在病人出现症状已影响到日常生活和工作时应考虑给予L-dopa。使用L-dopa还应考虑患者的年龄和就业状况。年龄偏大者(>65岁)因生命期限的限制,需要药物治疗的时间较短,使用L-dopa后出现严重运动副作用的机会较小,但对联合用药的耐受性较差,易产生精神智能方面的损害,因此可优先考虑L-dopa。而对于年龄较轻(<45岁)的病人,在使用L-dopa后易出现运动副作用,但对联合用药的耐受性较好,产生精神智能损害的危险性也较小,因而应尽量推迟L-dopa的应用。年轻病人多数仍在就业,常因工作原因不得不使用L-dopa,此时需要在保障病人就业和推迟L-dopa副作用两方面取得平衡,有人建议可给予小剂量L-dopa加DA受体激动剂或采用小剂量L-dopa控释剂。
2.L-dopa的使用剂量:目前尚无前瞻性对照研究来分析L-dopa剂量对晚期运动并发症的影响。对使用不同剂量L-dopa的病人回顾分析结果不尽一致,长期使用500 mg/d以上的大剂量L-dopa似有引起更多运动副作用的倾向。大多数人总是希望以较小的剂量取得较为满意的效果,以剂量为代价追求所谓“全效”似不足取。对于新病人,每日复方L-dopa的剂量一般在300～450 mg之间即可。
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3.L-dopa标准片与控释片的优劣:一些研究显示间断性与持续性DA能药物刺激对纹状体直接通路和间接通路的DA受体敏感性有不同的影响。此外,有证据表明间断性DA能药物治疗可降低运动障碍的阈值,此现象可被持续给药部分反转。这使有些作者相信DA能药物的给药方式可能在运动并发症发生的病理生理机制中起着一定作用。持续给药有可能减少症状波动及运动障碍的发生。L-dopa控释剂由于血浆药物浓度较稳定,作用的时间较长,可以对纹状体的DA能受体产生更为稳定的刺激作用,因而早期应用有望减少症状波动、运动障碍等副作用。一些初步的临床开放研究结果支持这一理论。要注意的是在少数使用L-dopa控释剂的病人由于吸收延迟、药物蓄积等因素反而使血浆药物浓度不能保持稳定,导致运动副作用加重。有关L-dopa标准剂与控释剂早期应用的大规模前瞻性研究正在进行之中,在目前尚无充分证据表明L-dopa治疗初期控释剂要优于标准剂。
(三)DA受体激动剂:目前使用的DA受体激动剂疗效均不及L-dopa,而发生副作用的危险性都要比L-dopa高。尽管如此,DA受体激动剂除与L-dopa合用于晚期患者外,越来越多的人将其用于早期病人的治疗。这是由于一些开放前瞻性研究发现早期病人单用DA受体激动剂或DA受体激动剂加小剂量L-dopa治疗后,其运动副作用的发生率要明显低于单用L-dopa。然而另一些作者对这一用药方式仍存在疑问,因为他们在临床试验中未能重复上述结果。另外,早期病人单用DA受体激动剂疗效会随病情发展减退,只有20%～30%的病人可维持治疗3年以上。关于DA受体激动剂应用于早期病人的治疗目前仍处在争议之中,但对40岁以前发病的早期病人使用DA受体激动剂已被接受。
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(四)司立吉林:司立吉林在70年代末开始作为L-dopa的辅助药物用于PD治疗。随后由于发现该药可阻断外源性神经毒MPTP对实验动物黑质DA能神经元的毒性作用,还可减少DA氧化代谢过程中的自由基生成。而各种内、外源性神经毒物质引起的氧化应激反应在PD黑质细胞变性过程中可能起着重要作用。这使得该药被认为可能具有神经保护作用。如果这一推断属实,司立吉林应用于早期病人将有望推迟疾病的进展。北美一项有801名病人参加的DATATOP研究,接受司立吉林治疗的病人需要使用L-dopa的时间要比安慰剂组平均晚9个月,而维生素E则无效。其它几项研究也证实司立吉林可推迟L-dopa的应用。一项研究还发现经过一段清洗期之后,接受司立吉林治疗的病人其症状恶化的程度要比使用安慰剂的病人低。由于司立吉林具有症状治疗作用,上述效应到底是症状治疗作用的结果还是神经保护作用所致,目前仍无法确定。Quinn认为不管司立吉林是否真正具有神经保护作用,对于40岁以前发病的早期病人者不失为一项合理的选择,因为它可推迟L-dopa的应用。
二、晚期病人选择用药:进入此期的病人的主要问题是长期接受L-dopa后出现的运动并发症,进行性步态和平衡功能紊乱、更多的神经心理问题,以及其它非运动方面的并发症,这使药物治疗更加困难。
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(一)晚期L-dopa衰竭处理:晚期L-dopa衰竭指因病情发展和长期使用L-dopa后出现的L-dopa疗效减退以及症状波动、运动障碍等并发症。症状波动常可被一些药物治疗方案控制,但一些类型的运动障碍的处理极为困难。
1.症状波动:与L-dopa治疗有关的症状波动大致可分为两种类型:一种与L-dopa的药代动力学改变有关,表现为单剂L-dopa的作用时间进行性缩短而引起的剂末现象;另一种则与L-dopa药代动力学无明显联系,常表现为“开-关”现象(on-off),机制不明,可能和中枢DA受体改变有关。
剂末现象常因清晨症状加重而被患者首先注意,其发生与L-dopa药代动力学改变密切相关。随着病情的发展,脑内残留的DA能神经元进行性减少,对L-dopa的转化能力和DA储存、释放能力也进行性减退,此时L-dopa的吸收、转运及其半衰期对每剂L-dopa的起效和作用维持时间变得至为关键,这些环节的微小改变都可能导致症状波动的发生,而各种稳定脑内DA能张力的措施对改善症状波动都会有效。
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症状波动的药物处理:(1)改善L-dopa吸收、转运:减少蛋白摄入(每日<1 g/kg体重);促进胃肠运动(西沙比利等);直肠灌注L-dopa(试验性治疗)。(2)稳定L-dopa血浆浓度:增加L-dopa用药次数;使用L-dopa控释剂;加用COMT抑制剂。(3)增加脑内DA浓度:加用MAO-B抑制剂;加用中枢活性COMT抑制剂。(4)加用DA受体激动剂:溴隐亭或培高利特;间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗)。至于具体采用哪些措施要视在此之前的治疗及病人的具体情况而定。对于每日接受3～4次L-dopa治疗的病人,缩短用药间隔时间,同时增加用药次数是一项合理的选择。当然,这些病人也可改用L-dopa控释剂或加用MAO-B抑制剂,也可加用COMT抑制剂。60岁以下的病人,使用L-dopa的剂量在500 mg/d以上可考虑加用DA受体激动剂以避免进一步增加L-dopa的剂量。
至于与L-dopa吸收、转运及药代动力学无明显联系的“开-关”现象,对上述很多措施反应不佳。培高利特具有D1、D2受体双重激动作用,对部分病人可能有效。其余病人只能试用持续给予DA能药物,目前这类治疗方法仍然是试验性的,这当中包括L-dopa直肠灌注、阿朴吗啡持续皮下灌注。
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2.运动障碍处理:L-dopa引起的运动障碍常表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作(剂峰多动)。约30%的病人表现为非常痛苦的肌张力障碍,常在L-dopa作用消退时出现,以腿、足痉挛多见(关期肌张力障碍)。还有一些病人的不随意运动与L-dopa的疗效出现和疗效消退相关联,这种双相多动常表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。这三种类型的运动障碍需要不同的药物处理。
L-dopa引起的运动障碍药物处理:(1)剂峰多动:减少L-dopa剂量;加用/增加DA受体激动剂;持续给药(直肠灌注L-dopa,皮下注射阿朴吗啡,为试验性治疗)。(2)双相多动:避免使用L-dopa控释剂;增加每次L-dopa剂量;单用DA受体激动剂;皮下注射阿朴吗啡(试验性治疗)。(3)清晨/关期肌张力障碍:睡前加用L-dopa控释剂或DA受体激动剂;使用力奥来素、锂剂。
剂峰多动常需减少L-dopa的剂量,在此同时可加用/增加DA受体激动剂。有些病人对小剂量L-dopa也不能耐受,可试用单用DA受体激动剂治疗,有人报道停用所有口服药改用阿朴吗啡持续皮下注射可使运动障碍得到控制。有时可能需要在L-dopa及DA受体激动剂的基础上加小剂量非经典神经安定剂(舒必利或氯氮平)来控制剂峰多动。
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多数关期肌张力障碍可通过缩短“关”期而克服。对肌张力障碍在夜间或清晨出现的病人可在睡前加用L-dopa控释剂或DA受体激动剂,对清晨肌张力障碍也可在晨醒后马上服用一剂L-dopa(最好是水溶片)。如果肌张力障碍主要在白天出现可间歇性给予阿朴吗啡皮下注射,加上长效DA受体激动剂(如培高利特)也会有所帮助。如果以上措施无效,可试用力奥来素(Lioresal)或锂剂。
双相多动主要见于起病年龄较轻的病人,较剂峰多动少见,但比剂峰多动严重,处理起来极为棘手。其处理的指导思想依然是减少症状波动,但L-dopa控释剂可能并无帮助,有时使半“开”状态延长反而使双相多动加重。
(二)药物引起的精神症状处理:几乎各种抗PD药均可引起精神症状,其形式多种多样,如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻燥狂、精神错乱、意识模糊等,抑郁、焦虑、痴呆可以是疾病本身的一种表现,但药物使用不当可使其加重。部分病人的精神症状常随运动症状的波动而波动,在“关”期可出现抑郁、焦虑,而在“开”期可伴有欣快、轻燥狂,通过调整抗PD拒绝物改善运动症状常可使伴随的精神症状得到缓解,对较重或持续存在的抑郁、焦虑可加用三环类抗抑郁剂、氟西汀等药物,对同时伴有痴呆的抑郁病人可使用曲唑酮。严重的幻觉、精神错乱、意识模糊及痴呆多见于老年病人,DA受体激动剂较L-dopa更易诱发,这时常需减少或停用相关的药物。如果患者同时使用多种药物,一般按下列次序停药:抗胆碱制剂、司立吉林、金刚烷胺、DA受体激动剂。L-dopa很难完全停用,但可适当减少剂量。对经药物调整无效的严重幻觉、精神错乱、意识模糊可加用抗精神病药物氯氮平。最近有报告提示5-HT受体拮抗剂ondansetron具有抗精神病作用且较少引起锥体外系症状,值得一提的是尽管意识模糊和幻觉可由药物诱发,但要注意寻找有无其它伴发疾病,尤其是感染和代谢性疾病,因为这些伴发疾病也可诱发或加重上述精神症状。
PD治疗药引起精神症状的处理原则:(1)纠正诱发因素。(2)减少PD治疗药物:减少/停用抗胆碱药物或金刚烷胺;减少/停用DA受体激动剂;将L-dopa减至最低有效剂量。(3)给予抗精神病药物:氯氮平;经典神经安定剂如氟哌啶醇(严重幻觉、精神错乱短期使用)。
收稿:1999-01-18, http://www.100md.com
单位：上海第二医科大学附属瑞金医院 200025
关键词：
临床内科杂志/990202 治疗帕金森病的药物简介
一、抗胆碱制剂:这类药物主要通过改善纹状体多巴胺(DA)和乙酰胆碱(Ach)两大递质系统的相对平衡而发挥治疗作用,其抗PD作用较弱,对震颤效果较好,而对少动作用甚微。副作用有视物模糊、口干、尿潴留、便秘等,最严重的副作用是引起精神症状及智能损害。抗胆碱药物品种较多,如安坦、苯扎托品、丙环定、吡哌立登等。
二、金刚烷胺(Amantadine):抗PD效应较弱。过去认为该药可促进DA释放并抑制其摄取,近年发现具有较弱的拮抗NMDA(N-甲基-天冬氨酸)受体的作用。金刚烷胺对强直、少动控制效果较好,近有报道对改善运动障碍也有一定效果。该药副作用较少,有皮肤网状青斑、踝水肿,偶可致意识模糊及幻觉。每日剂量100～300 mg,分2～3次服用。
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三、复方左旋多巴:左旋多巴(L-dopa)仍然是目前最有效的PD治疗药物,被誉为PD药物治疗的“金标准”。L-dopa作为DA合成前体通过主动转运进入脑内而发挥替代治疗作用。由于口服L-dopa绝大部分在外周转化为DA,为减少L-dopa在外周的代谢,提高其利用效率并同时减轻在外周转化为DA而产生的副作用,目前多将L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DDC-Ⅰ)按4∶1的比例合用,即所谓复方左旋多巴。目前临床常用的复方左旋多巴有美多巴(Madopar)、息宁(Sinemet)标准片。
复方L-dopa除标准片外,尚有控释片和水溶片。控释片有美多巴水平衡动力系统(Madopar HBS)和息宁控释片(Sinemet CR),这一剂型在肠道吸收较慢,血浆L-dopa有效浓度的维持时间较长,因而有助于改善症状波动。控释剂的缺点是起效慢,生物利用度也只有标准片的70%,前一问题可通过将标准片与控释片合用或在每日首剂之前加用小剂量标准片口服,后一问题则需将每日L-dopa总量提高30%。控释剂除用于改善症状波动外,也有人主张用于新病人的早期治疗,希望以此推迟L-dopa衰竭的出现。目前应用复方L-dopa水溶片有弥散型美多巴(Madopar dispersible),该剂型可溶于水中服用,且吸收迅速,起效快,适用于吞咽障碍、清晨/剂末肌张力障碍、“开”期延迟的病人。
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L-dopa的副作用主要有消化道反应、直立性低血压、神经精神症状、症状波动、运动障碍,后两者主要在长期用药后出现,是影响L-dopa应用的最主要原因。尽管有人从理论角度怀疑长期应用L-dopa有可能加速病情的发展,但这一观点尚无证据证实。
四、DA受体激动剂:DA受体激动剂亦属DA替代治疗的范畴,但这类药物直接作用于DA受体,不象L-dopa那样需要DA神经元进行转化、储存、释放,因而其疗效不易受到黑质DA能神经元进行性丢失的影响。另外,DA受体激动剂可降低内源性DA的周转率,因此可减少DA代谢时的自由基生成,避免了长期大剂量L-dopa可能产生的神经毒性。尽管从理论角度看DA受体激动剂较L-dopa有种种优点,但从应用的结果看目前使用的DA受体激动剂无论在疗效还是在耐受性方面均不及L-dopa。DA受体激动剂自70年代引入临床,一直作为L-dopa的辅助用药用于晚期患者,在改善L-dopa疗效、减轻其运动副作用方面确实起到一定作用,但远未达到理想的标准,其较多的副作用使其应用受到很大限制。另外其疗效尤其是长期疗效也有待提高。
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目前临床使用的DA受体激动剂主要有溴隐亭、培高利特(Pergolide)和麦角乙脲(Lisuride),后者主要在一些欧洲国家使用。这三种药物均为麦角类衍生物,具有很多共同的性质,但DA受体亚型亲和力和作用时间上有所不同。溴隐亭作用时间约3～4小时,具有D2受体激动作用和弱的D1受体拮抗作用;培高利特作用时间最长(4～6小时),兼有D1和D2受体激动剂作用;麦角乙脲作用时间最短(2～3小时),主要作用于D2受体,该药具有水溶性,可注射给药,但这一给药方式常引起较严重的精神症状。三种药物的作用效力也有所不同,1 mg培高利特或麦角乙脲的作用效力大致相当于10 mg溴隐亭,因而培高利特与溴隐亭使用剂量之比约为1∶10。培高利特的疗效似乎略优于其他两者,这主要表现其疗效的维持时间较长,部分对溴隐亭失去反应的病人在改用培高利特后仍然有效。
其它的DA受体激动剂还有泰舒达缓释片(Trastal SR)和阿朴吗啡(Apomorphine)。前者主要成份为吡贝地尔(piribedil),疗效似不及以上三者,对震颤效果较好。阿朴吗啡是最早使用的一种DA受体激动剂,后因副作用和给药不便而放弃使用,近年来欧洲一些国家通过反复注射或持续皮下灌注给药治疗顽固性症状波动,取得了较好的效果。一批新型DA受体激动剂如Cabergoline、Ropinirole Pramipexol和Talipexol不久也将正式进入临床。
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DA受体激动剂副作用的性质与L-dopa相似,但总体发生率较高,直立性低血压和精神症状较L-dopa更常见,而症状波动和运动障碍则明显低于L-dopa,注射或灌注给药可引起局部皮肤损害。为减轻副作用,应从小剂量开始,逐渐至有效剂量,加用外周DA受体阻断剂吗叮啉有助于减轻副作用。
五、B型单胺氧化酶抑制剂:B型单胺氧化酶(MAO-B)在脑内DA生物代谢中起重要作用,司立吉林通过选择性抑制MAO-B,从而延缓脑内DA氧化代谢,延长脑内DA半衰期而发挥治疗作用。该药单独应用仅有轻微的作用,与L-dopa合用时效果更明显,可使1/2～2/3病人的症状波动得到改善。司立吉林在脑内可被转化为甲基苯丙胺和少量苯丙胺,对少数病人有精神振奋作用,但同时可引起失眠。近年来司立吉林被认为可能具有神经保护作用,有不少人主张将其与维生素E合用(即DATATOP治疗方案)应用于PD的早期治疗,希望以此延缓疾病的进展。该药单独应用时副作用少,部分病人可致失眠。与L-dopa合用可增加L-dopa的某些副作用,如运动障碍、恶心、低血压、幻觉等。一般为5～10 mg/d,分早晨、中午两次服用。
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六、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂:儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)是MAO之外的另一种L-dopa和DA代谢酶。COMT抑制剂通过减少L-dopa代谢从而增强L-dopa疗效。目前应用的COMT抑制剂有Tolcapone和entacapone两种,前者在中枢和外周均有作用,后者主要在外周起作用。两种药物均可有效延长L-dopa血浆半衰期,但并不升高L-dopa峰浓度。Ⅲ期临床试验表明COMT抑制剂与L-dopa合用可增强L-dopa的疗效,使症状波动患者的“开”期延长,“关”期缩短。这类药物作为L-dopa的辅助治疗在改善症状波动方面具有较好的应用前景。至于其对运动障碍的作用,目前仍在研究之中。此两药的副作用与L-dopa相似,国外报告腹泻发生率较高,而在国内并不高。两种药物的一般剂量均为100～200 mg,每日3次。
如何选择用药
一、新病人选择用药:对新近诊断的PD病人,需要对病情做出仔细评估。新病人多为早期患者。少数症状轻微的病人可通过医学咨询和功能锻炼在一定时间内使生活、工作不受影响,但对症状已影响到运动功能的病人则应给予适当的药物治疗。至于采用何种药物,不仅要考虑患者的病情,还应考虑其心理和经济状态,一般有下列几种方案可供选择。
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(一)非DA能药物:(1)抗胆碱制剂:年龄和认知功能是早期病人使用抗胆碱制剂需要考虑的两个重要因素。通常年龄在60岁以上或有认知功能损害的病人应避免使用抗胆碱药物。抗胆碱药物对震颤效果较好,对强直、少动作用不明显,因而较适合以震颤为主具有轻至中度功能障碍的病人。有时尽管患者年龄在60岁以上,但其震颤症状明显,且对其它药物反应不佳,也可考虑试用,但一般剂量不宜偏大,同时应密切观察其副作用。(2)金刚烷胺:该药对2/3的病人各种主要症状均有改善作用,但疗效维持时间较短,约1/3的病人在1个月后疗效即有轻至中度减退,部分病人疗效可维持1年以上。金刚烷胺较适合轻型早期病人单一药物治疗。
(二)DA能药物的应用:
L-dopa制剂仍然是疗效最优且耐受良好的PD治疗药物,然而使用L-dopa 5年后约有50%的病人会出现疗效减退和症状波动、运动障碍等并发症(即晚期L-dopa衰竭),10年后的发生率达80%。虽然这种晚期L-dopa衰竭与病情进展有关,但不少人怀疑L-dopa与其有直接的联系。另外,一些体外实验研究提示长期暴露于大剂量L-dopa有可能加重氧化应激反应对黑质DA能神经元的损害,虽然这一设想无论在动物实验还是在临床研究中均未得到确切的证据,但仍有人担心长期大剂量使用L-dopa会加速病情的发展。故对L-dopa的应用中有不少问题仍存在争议。
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1.开始应用L-dopa的时间:由于L-dopa会引起症状波动和运动障碍,一些人希望尽量推迟L-dopa的应用,他们常在疾病初期采用非DA能药物或DA受体激动剂。然而,较为一致的意见是在病人出现症状已影响到日常生活和工作时应考虑给予L-dopa。使用L-dopa还应考虑患者的年龄和就业状况。年龄偏大者(>65岁)因生命期限的限制,需要药物治疗的时间较短,使用L-dopa后出现严重运动副作用的机会较小,但对联合用药的耐受性较差,易产生精神智能方面的损害,因此可优先考虑L-dopa。而对于年龄较轻(<45岁)的病人,在使用L-dopa后易出现运动副作用,但对联合用药的耐受性较好,产生精神智能损害的危险性也较小,因而应尽量推迟L-dopa的应用。年轻病人多数仍在就业,常因工作原因不得不使用L-dopa,此时需要在保障病人就业和推迟L-dopa副作用两方面取得平衡,有人建议可给予小剂量L-dopa加DA受体激动剂或采用小剂量L-dopa控释剂。
2.L-dopa的使用剂量:目前尚无前瞻性对照研究来分析L-dopa剂量对晚期运动并发症的影响。对使用不同剂量L-dopa的病人回顾分析结果不尽一致,长期使用500 mg/d以上的大剂量L-dopa似有引起更多运动副作用的倾向。大多数人总是希望以较小的剂量取得较为满意的效果,以剂量为代价追求所谓“全效”似不足取。对于新病人,每日复方L-dopa的剂量一般在300～450 mg之间即可。
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3.L-dopa标准片与控释片的优劣:一些研究显示间断性与持续性DA能药物刺激对纹状体直接通路和间接通路的DA受体敏感性有不同的影响。此外,有证据表明间断性DA能药物治疗可降低运动障碍的阈值,此现象可被持续给药部分反转。这使有些作者相信DA能药物的给药方式可能在运动并发症发生的病理生理机制中起着一定作用。持续给药有可能减少症状波动及运动障碍的发生。L-dopa控释剂由于血浆药物浓度较稳定,作用的时间较长,可以对纹状体的DA能受体产生更为稳定的刺激作用,因而早期应用有望减少症状波动、运动障碍等副作用。一些初步的临床开放研究结果支持这一理论。要注意的是在少数使用L-dopa控释剂的病人由于吸收延迟、药物蓄积等因素反而使血浆药物浓度不能保持稳定,导致运动副作用加重。有关L-dopa标准剂与控释剂早期应用的大规模前瞻性研究正在进行之中,在目前尚无充分证据表明L-dopa治疗初期控释剂要优于标准剂。
(三)DA受体激动剂:目前使用的DA受体激动剂疗效均不及L-dopa,而发生副作用的危险性都要比L-dopa高。尽管如此,DA受体激动剂除与L-dopa合用于晚期患者外,越来越多的人将其用于早期病人的治疗。这是由于一些开放前瞻性研究发现早期病人单用DA受体激动剂或DA受体激动剂加小剂量L-dopa治疗后,其运动副作用的发生率要明显低于单用L-dopa。然而另一些作者对这一用药方式仍存在疑问,因为他们在临床试验中未能重复上述结果。另外,早期病人单用DA受体激动剂疗效会随病情发展减退,只有20%～30%的病人可维持治疗3年以上。关于DA受体激动剂应用于早期病人的治疗目前仍处在争议之中,但对40岁以前发病的早期病人使用DA受体激动剂已被接受。
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(四)司立吉林:司立吉林在70年代末开始作为L-dopa的辅助药物用于PD治疗。随后由于发现该药可阻断外源性神经毒MPTP对实验动物黑质DA能神经元的毒性作用,还可减少DA氧化代谢过程中的自由基生成。而各种内、外源性神经毒物质引起的氧化应激反应在PD黑质细胞变性过程中可能起着重要作用。这使得该药被认为可能具有神经保护作用。如果这一推断属实,司立吉林应用于早期病人将有望推迟疾病的进展。北美一项有801名病人参加的DATATOP研究,接受司立吉林治疗的病人需要使用L-dopa的时间要比安慰剂组平均晚9个月,而维生素E则无效。其它几项研究也证实司立吉林可推迟L-dopa的应用。一项研究还发现经过一段清洗期之后,接受司立吉林治疗的病人其症状恶化的程度要比使用安慰剂的病人低。由于司立吉林具有症状治疗作用,上述效应到底是症状治疗作用的结果还是神经保护作用所致,目前仍无法确定。Quinn认为不管司立吉林是否真正具有神经保护作用,对于40岁以前发病的早期病人者不失为一项合理的选择,因为它可推迟L-dopa的应用。
二、晚期病人选择用药:进入此期的病人的主要问题是长期接受L-dopa后出现的运动并发症,进行性步态和平衡功能紊乱、更多的神经心理问题,以及其它非运动方面的并发症,这使药物治疗更加困难。
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(一)晚期L-dopa衰竭处理:晚期L-dopa衰竭指因病情发展和长期使用L-dopa后出现的L-dopa疗效减退以及症状波动、运动障碍等并发症。症状波动常可被一些药物治疗方案控制,但一些类型的运动障碍的处理极为困难。
1.症状波动:与L-dopa治疗有关的症状波动大致可分为两种类型:一种与L-dopa的药代动力学改变有关,表现为单剂L-dopa的作用时间进行性缩短而引起的剂末现象;另一种则与L-dopa药代动力学无明显联系,常表现为“开-关”现象(on-off),机制不明,可能和中枢DA受体改变有关。
剂末现象常因清晨症状加重而被患者首先注意,其发生与L-dopa药代动力学改变密切相关。随着病情的发展,脑内残留的DA能神经元进行性减少,对L-dopa的转化能力和DA储存、释放能力也进行性减退,此时L-dopa的吸收、转运及其半衰期对每剂L-dopa的起效和作用维持时间变得至为关键,这些环节的微小改变都可能导致症状波动的发生,而各种稳定脑内DA能张力的措施对改善症状波动都会有效。
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症状波动的药物处理:(1)改善L-dopa吸收、转运:减少蛋白摄入(每日<1 g/kg体重);促进胃肠运动(西沙比利等);直肠灌注L-dopa(试验性治疗)。(2)稳定L-dopa血浆浓度:增加L-dopa用药次数;使用L-dopa控释剂;加用COMT抑制剂。(3)增加脑内DA浓度:加用MAO-B抑制剂;加用中枢活性COMT抑制剂。(4)加用DA受体激动剂:溴隐亭或培高利特;间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗)。至于具体采用哪些措施要视在此之前的治疗及病人的具体情况而定。对于每日接受3～4次L-dopa治疗的病人,缩短用药间隔时间,同时增加用药次数是一项合理的选择。当然,这些病人也可改用L-dopa控释剂或加用MAO-B抑制剂,也可加用COMT抑制剂。60岁以下的病人,使用L-dopa的剂量在500 mg/d以上可考虑加用DA受体激动剂以避免进一步增加L-dopa的剂量。
至于与L-dopa吸收、转运及药代动力学无明显联系的“开-关”现象,对上述很多措施反应不佳。培高利特具有D1、D2受体双重激动作用,对部分病人可能有效。其余病人只能试用持续给予DA能药物,目前这类治疗方法仍然是试验性的,这当中包括L-dopa直肠灌注、阿朴吗啡持续皮下灌注。
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2.运动障碍处理:L-dopa引起的运动障碍常表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作(剂峰多动)。约30%的病人表现为非常痛苦的肌张力障碍,常在L-dopa作用消退时出现,以腿、足痉挛多见(关期肌张力障碍)。还有一些病人的不随意运动与L-dopa的疗效出现和疗效消退相关联,这种双相多动常表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。这三种类型的运动障碍需要不同的药物处理。
L-dopa引起的运动障碍药物处理:(1)剂峰多动:减少L-dopa剂量;加用/增加DA受体激动剂;持续给药(直肠灌注L-dopa,皮下注射阿朴吗啡,为试验性治疗)。(2)双相多动:避免使用L-dopa控释剂;增加每次L-dopa剂量;单用DA受体激动剂;皮下注射阿朴吗啡(试验性治疗)。(3)清晨/关期肌张力障碍:睡前加用L-dopa控释剂或DA受体激动剂;使用力奥来素、锂剂。
剂峰多动常需减少L-dopa的剂量,在此同时可加用/增加DA受体激动剂。有些病人对小剂量L-dopa也不能耐受,可试用单用DA受体激动剂治疗,有人报道停用所有口服药改用阿朴吗啡持续皮下注射可使运动障碍得到控制。有时可能需要在L-dopa及DA受体激动剂的基础上加小剂量非经典神经安定剂(舒必利或氯氮平)来控制剂峰多动。
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多数关期肌张力障碍可通过缩短“关”期而克服。对肌张力障碍在夜间或清晨出现的病人可在睡前加用L-dopa控释剂或DA受体激动剂,对清晨肌张力障碍也可在晨醒后马上服用一剂L-dopa(最好是水溶片)。如果肌张力障碍主要在白天出现可间歇性给予阿朴吗啡皮下注射,加上长效DA受体激动剂(如培高利特)也会有所帮助。如果以上措施无效,可试用力奥来素(Lioresal)或锂剂。
双相多动主要见于起病年龄较轻的病人,较剂峰多动少见,但比剂峰多动严重,处理起来极为棘手。其处理的指导思想依然是减少症状波动,但L-dopa控释剂可能并无帮助,有时使半“开”状态延长反而使双相多动加重。
(二)药物引起的精神症状处理:几乎各种抗PD药均可引起精神症状,其形式多种多样,如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻燥狂、精神错乱、意识模糊等,抑郁、焦虑、痴呆可以是疾病本身的一种表现,但药物使用不当可使其加重。部分病人的精神症状常随运动症状的波动而波动,在“关”期可出现抑郁、焦虑,而在“开”期可伴有欣快、轻燥狂,通过调整抗PD拒绝物改善运动症状常可使伴随的精神症状得到缓解,对较重或持续存在的抑郁、焦虑可加用三环类抗抑郁剂、氟西汀等药物,对同时伴有痴呆的抑郁病人可使用曲唑酮。严重的幻觉、精神错乱、意识模糊及痴呆多见于老年病人,DA受体激动剂较L-dopa更易诱发,这时常需减少或停用相关的药物。如果患者同时使用多种药物,一般按下列次序停药:抗胆碱制剂、司立吉林、金刚烷胺、DA受体激动剂。L-dopa很难完全停用,但可适当减少剂量。对经药物调整无效的严重幻觉、精神错乱、意识模糊可加用抗精神病药物氯氮平。最近有报告提示5-HT受体拮抗剂ondansetron具有抗精神病作用且较少引起锥体外系症状,值得一提的是尽管意识模糊和幻觉可由药物诱发,但要注意寻找有无其它伴发疾病,尤其是感染和代谢性疾病,因为这些伴发疾病也可诱发或加重上述精神症状。
PD治疗药引起精神症状的处理原则:(1)纠正诱发因素。(2)减少PD治疗药物:减少/停用抗胆碱药物或金刚烷胺;减少/停用DA受体激动剂;将L-dopa减至最低有效剂量。(3)给予抗精神病药物:氯氮平;经典神经安定剂如氟哌啶醇(严重幻觉、精神错乱短期使用)。
收稿:1999-01-18, http://www.100md.com