激光心肌血运重建术治疗冠心病的现状
作者：屈正
单位：首都医科大学附属北京安贞医院心脏外科(100029)
关键词：
中国激光医学杂志990314 90年代初，高功率CO2激光成功地用于心脏跳动下心肌打孔手术后，激光心肌血运重建术(TMLR)开始登上了治疗晚期重症冠心病的临床舞台。近几年来，TMLR的基础与临床研究进展较快，本文就此予以概述。
一、TMLR的发展简况
80年代初，Mirhoseini等[1]首次报道低功率(80W)CO2激光TMLR不仅能改善实验动物缺血心肌的灌注，而且可防止孔道内的纤维组织增生。1983年他将此项技术作为冠状动脉搭挢术(CABG)的辅助方法首先用于临床[2]。1986年Okada等[3]用85WCO2激光对1例患有缩窄性心包炎和严重心绞痛的病人，在室颤情况下打通6个心肌孔道，结果术后9个月病人临床症状明显改善。随后几年中，关于激光功率大小、心肌损伤程度及孔道通畅率方面的争论和研究较多。通过大量动物实验和临床研究，人们认识到激光对生物组织的热效应除与激光波长有关，还与激光输出功率、输出方式、照射时间及聚焦度等有直接关系，高功率短脉冲的激光不仅可瞬时建立一个完整的周围损伤少的孔道，而且能在跳动的心脏上操作。早年用于跳动心脏上打孔的激光为400W的CO2激光[4]。1990年Crow[5]首先采用高功率(800W)CO2激光心脏打孔器对1例83岁高龄冠心病患者在跳动心脏成功地施行TMLR治疗。1994年欧洲和亚洲的一些心脏中心纷纷采用此激光器开展TMLR技术。1996年美国、法国、德国及香港等地专题研讨会上报告了大量临床随访结果，对高功率CO2激光TMLR的近中期疗效给予了基本肯定。美国FDA指定多个心脏中心于1990～1996年对高功率CO2激光TMLR疗效进行了长达6年的观察，终于在1998年8月批准临床应用。
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二、TMLR常用激光及其物理特性
1.CO2 激光 目前在TMLR临床应用最多的是美国PLC 公
司生产的高速轴流射频“高功率CO2激光器(HeartLaserTM)”。它也是当前美国FDA批准的惟一可用于临床TMLR治疗的激光器，激光波长10.6μm，峰值功率为800W，最大脉冲能量80J，脉冲宽度2～99ms，脉冲长度1～999ms。其特点为：(1)峰值功率高，可以1个脉冲形成1个孔道。(2)电脑控制激光脉冲由心电图R波触发，在心脏不应期发射，可避免激光逸散作用导致心律失常。(3)单脉冲穿透心肌，汽化热量快速消失，心肌热损伤少。(4)操作关节臂有9节，可对心脏各室壁打孔。
国产HL-100型700W高功率CO2激光心脏打孔器目前也正式用于临床。
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2.Ho∶YAG激光 波长为2.1μm。与CO2激光相比，被水的吸收明显减少。目前以Eclipse为代表的4家公司生产的Ho∶YAG激光器输出功率为15～20W，可通过光导纤维发射激光。波长短和能量低的属性决定了它每完成1个心肌孔道需经过3～7个脉冲，如此不会在一个心动周期完成1个孔道，并可因多重振动声波和“热聚”而导致明显的心肌损伤。此外营造孔道时有赖于“手感”操作，故在光导纤维推进过程中极易掺杂手的机械作用[6]。美国Cardiodyne公司研制的80WHo∶YAG激光器，配有电脑控制，并在光导纤维推进打孔方面做了改进。
Ho∶YAG激光最大的特点是可通过光导纤维操作，因而适用于经皮导管内从心内膜向心外膜打孔(PTMR)。但目前PTMR尚处于早期临床试验阶段。
3.准分子激光(Excimer) 氙氯准分子激光的波长为308nm，位于红外光谱区，对组织的影响不同于其他种类的激光。红外光是打破细胞分子的结构，而不是加热细胞直至爆破或死亡，故准分子激光被称为“冷激光”。准分子激光的短波长所造成的结果是聚焦深度极短，可能产生难以预测的不均匀高强度光束。在TMLR方面，准分子激光的应用目前以动物实验报道为多。
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4.Nd∶YAG激光 是一种波长为1.064μm的固体激光，工作状态为调制脉冲式。也可通过光导纤维传输激光。目前国内研究较多，且以实验研究为多。
5.不同激光的比较 美国德克萨斯心脏研究所的
Kadipassaoglu[7]用不同激光在同一猪心脏上进行的实验结果显示，高功率CO2激光(电脑控制与R波同步)、Ho∶YAG激光、准分子激光引起的孔周热损伤范围分别为12、300、80μm，平均室性早搏分别为0.6、3.6、3.6次/孔，室性心动过速发生率分别为3%、55%和67%。
Lansing[8]对高功率CO2激光(n=228)与Ho∶YAG激光(n=67)的临床应用效果进行了比较，两种激光手术死亡率在稳定期病人分别为3.7%(最后1年为0)和4.8%，术后1年心肌灌注改善者分别占55%和40%，心绞痛症状消失者分别占40%和21%，有1级心绞痛者分别占31%和27%，有2级心绞痛者分别占21%和45%。
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来自1998年美国FDA顾问组的资料表明，CO2激光(PLC公司)和Ho∶YAG激光(Eclipse公司)手术围术期死亡率分别为1%和5%，发生室性心律失常者分别占10%和17%。两种激光术后与药物治疗组比较，心绞痛改善率分别为59%和44%，心肌灌注改善率分别为47%和0。
三、有关TMLR的实验研究
1.组织病理学方面
(1)高功率CO2激光：关于实验动物的CO2激光孔道1～8周衍化过程的组织学研究已有大量报道[9,10]。激光孔道呈内(膜)、外(膜)口大而中间细的“)(”形态[11]。TMLR后6个月，扫描电镜下犬心肌激光孔道内壁光滑，管腔内充满血细胞，与孔道相交通的心肌微血管等结构较前数月更丰富[12]，显示出心腔内的血液经激光孔道灌注营养心肌的形态变化。翁国星等[13]在猪TMLR实验中发现4周后孔道可部分被胶原纤维替代，而Okada等[14]实验观察到犬的心肌孔道术后3年还保持畅通。Cooley等[15]对1例术后3个月死亡病例尸检时发现，激光孔道直径约20～75μm，孔道壁表面有内皮铺盖，孔道内含红细胞，孔道或与心室腔相通，或与心肌内血管互连。March博士[16]对TMLR后1年的病例作尸检时亦有类似发现。但Krabatsch等[17]和Gassler等[18]报告术后早期的尸检结果均未发现激光孔道通畅的证据。
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(2)Ho∶YAG激光：Whittaker等[19]认为在心脏保护方面，用Ho∶YAG激光打的孔还不如用金属针穿的孔，因前者引起的损伤大于后者。翁国星等[13]指出，虽然Ho∶YAG激光孔道4周后被纤维组织所替代，但在激光治疗区域出现结构上介于微动脉和毛细血管之间的新生血管网。有人认为这些血管是激光诱生的，可能有助于局部心肌血供。但Kohmoto等[20]用犬实验表明Ho∶YAG激光穿透的心肌孔道周围血流分布并无改善。1998年9月Eckstein在第十二届欧洲心胸外科学会年会上报告一项在羊急性心肌缺血模型上用Ho∶YAG激光作TMLR的结果，即10只羊随机分为激光组和对照组，用红外线热成像仪测定发现两组心肌缺血水平并无显著性差异，组织学检查发现术后28天激光孔道无一开放，两组心肌梗死面积相似[21]。
(3)准分子激光：南加利福尼亚大学Good Samaritan医院用准分子激光建立孔道的实验表明，TMLR术后65～120天,孔道内有少量纤维但仍通畅者，可明显改善阻塞冠状动脉所致的心肌缺血，减少心肌坏死的面积；而孔道因纤维组织增生封闭时，则与对照组无区别[22]。
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(4)Nd∶YAG激光：孙月和等[23]的动物实验结果显示，单纯TMLR或升高左室压加TMLR均可使心电图ST段抬高平均值、ST段异常抬高标测点数显著降低，使ST段抬高总值回降率加快，说明心肌缺血性损伤的程度和范围减轻；心肌
N-BT染色显示心肌梗死范围明显缩小、残存心肌范围增加，与未行TMLR组比较，差异有显著意义(P<0.05)，而升高左室压加TMLR上述各项指标又显著优于单纯TMLR组(P<0.05)。
2.心功能方面 关于心肌灌注及其功能的实验，因激光种类不同或同种激光功率不同，其结果差异较大。Horvath等[24]分别把30条羊冠状动脉左前降支阻断造成左心室近15%的区域梗死，然后分成TMLR组(应用高功率CO2激光)、对照组和再灌注组。实验的第1h，三组缺血心肌局部收缩力均明显减低，此后TMLR组逐渐改善；3h后TMLR组局部收缩力恢复30%，而其他两组均无改变；TMLR组的坏死面积(6%)显著少于对照组(39%)和再灌注组(44%)；30天后TMLR组缺血区和非缺血区平均收缩力(收缩期心肌纤维缩短百分数)分别为3.4%±2.2%和8%±1.9%，对照组分别为-0.5%±0.4%和8%±2.4%，两组缺血区心肌收缩力的差异有显著意义，而非缺血区差异不明显。最近Horvath等[25]建立12只猪慢性(6周)心肌缺血模型后，用高功率CO2激光对8只实施TMLR治疗，余4只作为对照，结果12周后，TMLR组心脏舒缩功能明显改善，因此认为TMLR可改善慢性缺血心肌的功能。
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Kadipassoglu等[26]用猪实验表明，高功率CO2激光打孔后6h，缺血心肌的灌注并无明显增加，整个左心功能〔每搏工作指数(SWI)和压力变化速率(dp/dt)〕及缺血区局部左心功能(收缩期室壁增厚速度)亦无明显改善；3个月后，心肌缺血得以改善，当增加前负荷时，SWI、dp/dt及缺血区室壁增厚速度显著提高。
3.影像学方面 Mirhoseini等[27]采用磁共振成像技术观察到高功率CO2激光打孔可明显改善犬缺血心肌的局部血流量及心肌功能。翁国星等[13]报道Albunex声学造影显示用高功率CO2激光产生隧道后早期有造影剂从心室腔进入隧道，灌注缺血心肌；而应用Ho∶YAG激光则未见造影剂进入激光隧道。Berwing等[28]用心肌造影超声(MCE)观察6例患者TMLR术后60天±13天的激光孔道情况，结果表明心腔内血液可注入激光孔道达心肌中部，灌注范围宽1.4cm±0.4cm，深0.7cm±0.1cm，面积约1.0cm2±0.6cm2；灌注只出现在收缩期；心脏收缩9次±8次后，造影剂被冲到心脏静脉系统而消失。Raffa[29]报道对1例TMLR术后5个月的患者作左室造影时，可见带染色的造影剂由心腔经未闭的激光孔道进入心肌内。
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笔者用Sequoia电脑声像分析仪观察26例高功率CO2激光TMLR术后4～12个月患者的孔道通畅情况，发现全部患者的激光心肌孔道大多数都开放，血流频谱示心腔内血流灌注在收缩末期，孔道呈现“直线形”、“斜线形”、“三角形”等形态。有的孔道周围血流频谱增多。
4.分子生物学方面 许多作者认为激光产生的周围组织热损伤，有剌激原血管生成的“趋势”，诱发细小血管生成[30,31]。Sayeed-Shah等[32]认为激光孔道周围的损伤可分成3个区，即从孔道中心依次向外分为光化学损伤区、光机械损伤区和光热损伤区，光热损伤区的心肌细胞受到亚致命性损伤，基因表达增强。血管内皮生长因子(VEGF)作为血管内皮细胞的强效及特异性促分裂因子，能加快“冠状动脉侧支循环建立及其扩展”，起到“分子冠状动脉搭桥”的作用。目前，VEGF转基因治疗心肌缺血的效果已在较多动物实验中证实，并用于临床试验。有关TMLR结合VEGF基因的实验研究表明，VEGF基因可进一步增加TMLR后新血管生成，TMLR可增加转基因表达的效果，并为基因促生的血管提供血源[32]。可以看出，TMLR+VGEF基因治疗缺心血性冠心病具有良好的前景。
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5.有关TMLR机制的几点学说 TMLR的机制迄今尚不十分清楚。目前有共识的观点为：(1)心腔内血液经激光孔道-心肌原有微血管直接灌注心肌。(2)激光生物学效应促进孔道周围心肌生成新的细小血管[31]。(3)激光效应破坏心脏局部植物神经[33]。
四、TMLR的临床疗效
目前大多数关于TMLR临床的文献中，激光的选用主要以高功率CO2激光为主。
March[34]报道TMLR(43例)与药物治疗(52例)比较，住院期间仍有不稳定心绞痛者分别占5%和44%；3个月后TMLR组心绞痛分级由平均3.6级(加拿大心血管协会分级)降为2.0级，活动能力参数由24%提高到81%,而药物组心绞痛加重，活动能力参数升高不显著；两组病死率分别为9%和13%。
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Vincent等[35]报道单纯TMLR(140例)和TMLR+CABG(128例)比较，住院存活率分别占90.3%和88.2%，术后6～12个月病死率分别为9.4%和4.7%；尽管88%的生存者答复“生活质量提高”，但心绞痛恢复到0～1级者，TMLR组与TMLR+CABG组分别为42%和82%。
Frazier等[36]和Cooley等[37]的前瞻性研究结果表明，21例单纯TMLR患者术后3和6个月心绞痛级别由术前3.7±0.7分别降至2.4±0.9和1.7±0.8，正电子断层扫描(PET)检查示缺血区的心内膜下与心外膜下灌注比值(SEn/SEp)较术前分别增加14%和21%，负荷试验时进一步增加31%和37%。术后12个月心绞痛级别为1.8±0.6，踏步运动时间由术前4.3min±2.1min增至10.0min±3.8min(P<0.001)。Raffa等[38]报告105例单纯TMLR治疗患者术后18天内恢复工作者占85%，术后6～12个月心绞痛缓解者占89%，术后1年患者平板运动时间由5.2min±4.7min增加到7.9min±4.7min(P<0.05)，劳动负荷参数(METS)由5.4±2.6增加到7.1±3.1(P<0.05)，左室射血分数(LVEF)由49.6%±10.1%增加到55.2%±8.6%(P<0.05)，心肌灌注显像示83%的患者心肌灌注得到改善。
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Donovan等[39]观察15例TMLR患者术后3和6个月多巴酚丁胺负荷超声心动图的改变，发现术后静息状态下，尽管激光打孔区域的心肌运动指数较术前改善(P<0.05)，但整个心室壁运动并无改善。最大负荷时，随着激光打孔区域的心肌运动指数的明显改善，整个心室壁运动指数也显著改善(P<0.002)，心肌运动指数的改善主要是因为TMLR后缺血的心肌节段减少(术前47%比TMLR后23%，P<0.0008)，而坏死的心肌节段变化不明显(术前23%比TMLR后26%)；术后最大负荷时心率及多巴酚丁胺注射速度增加表明TMLR改善了心脏对负荷增加的耐受性。
最近美国多中心TMLR临床研究的资料显示，200例患者平均年龄63岁±10岁，接受过CABG和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)者分别占82%和38%，有心肌梗死史和不稳定心绞痛者分别占78%和89%，TMLR治疗后3、6、12个月随访，心绞痛明显缓解，缺血区心肌灌注和SEn/SEp显著增加，术后因心绞痛住院频率由术前的每年2.5次/人降至0.5次/人[40]。Trehan等[41]报道56例患者心脏跳动下行CABG+TMLR，手术死亡率为1.2%，术后3～12个月(平均9.2个月)，90%的患者心绞痛消失，缺血处心肌显像由52%升高到91%，劳动耐量显著增加。
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五、TMLR的常用手术方法及其适应证
1.单纯TMLR治疗
(1)经胸TMLR：是目前最常用的术式。在全麻下作左前外侧切口，经第5或6肋间隙进胸，在心脏跳动下打孔。有人主张用微创伤小切口(5～7cm)，因为小切口既缩短手术时间，又减少术后患者切口疼痛及其他并发症的发生率[35]。笔者体会，小切口不便于对心脏下壁或后壁打孔。
目前较明确的适应证[42-44]包括：①冠状动脉弥漫性病变(或累及心肌小血管)、末梢病变或极度纤细不宜接受PTCA或CABG者；②经内科最大限度治疗无效的心绞痛，仍存在CABG的高危因素；③经CABG或PTCA治疗后，再次心肌缺血患者；④心脏移植后冠脉血管病。笔者认为，合并严重高血压或糖尿病晚期或肾功能不全或严重肺功能障碍等危险因素的高龄冠心病患者，癌症术后患者，或对CABG有明显心理障碍的患者，也可视为单纯TMLR的适应证[45]。
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(2)经胸腔镜TMLR[11]：尽管损伤小，但因操作繁琐，手术时间长，疗效并不比小切口TMLR好，故未得到普及。
(3)经皮TMLR：1997年开始FDA第一期临床试验，其操作方法及适应证选择尚处早期探索阶段。
2.CABG与TMLR联合应用 一种方式是在低温体外循环心脏停搏下先行CABG，待心脏复跳后再行TMLR。适用于冠状动脉部分血管有“搭桥”机会、而部分血管无“搭桥”条件的严重弥漫性病变者。另一种方式是心脏跳动下CABG+TMLR，适用于①左旋支弥漫性病变不能搭桥，但左前降支或右冠状动脉远端可搭桥者，②具有主动脉粥样硬化、严重系统性疾病、高龄及二次手术等高危因素者[41]。
关于CABG与TMLR联合应用的益处，仍有一定争议。多数学者认为只要CABG能达到心肌血运重建的目的，就没有必要用TMLR，因为两种术式对心肌损伤的叠加作用，增加了手术风险。
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六、TMLR围术期并发症
TMLR术后早期并发症主要为心律失常(12%)、充血性心力衰竭(9%)、肾脏并发症(5%)、急性心肌梗死(4%)、肺水肿(4%)、感染(3%)、胸腔积液(2%)、低心排血量综合征(1%)等[40]。
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(收稿日期：1999-03-08), 百拇医药
单位：首都医科大学附属北京安贞医院心脏外科(100029)
关键词：
中国激光医学杂志990314 90年代初，高功率CO2激光成功地用于心脏跳动下心肌打孔手术后，激光心肌血运重建术(TMLR)开始登上了治疗晚期重症冠心病的临床舞台。近几年来，TMLR的基础与临床研究进展较快，本文就此予以概述。
一、TMLR的发展简况
80年代初，Mirhoseini等[1]首次报道低功率(80W)CO2激光TMLR不仅能改善实验动物缺血心肌的灌注，而且可防止孔道内的纤维组织增生。1983年他将此项技术作为冠状动脉搭挢术(CABG)的辅助方法首先用于临床[2]。1986年Okada等[3]用85WCO2激光对1例患有缩窄性心包炎和严重心绞痛的病人，在室颤情况下打通6个心肌孔道，结果术后9个月病人临床症状明显改善。随后几年中，关于激光功率大小、心肌损伤程度及孔道通畅率方面的争论和研究较多。通过大量动物实验和临床研究，人们认识到激光对生物组织的热效应除与激光波长有关，还与激光输出功率、输出方式、照射时间及聚焦度等有直接关系，高功率短脉冲的激光不仅可瞬时建立一个完整的周围损伤少的孔道，而且能在跳动的心脏上操作。早年用于跳动心脏上打孔的激光为400W的CO2激光[4]。1990年Crow[5]首先采用高功率(800W)CO2激光心脏打孔器对1例83岁高龄冠心病患者在跳动心脏成功地施行TMLR治疗。1994年欧洲和亚洲的一些心脏中心纷纷采用此激光器开展TMLR技术。1996年美国、法国、德国及香港等地专题研讨会上报告了大量临床随访结果，对高功率CO2激光TMLR的近中期疗效给予了基本肯定。美国FDA指定多个心脏中心于1990～1996年对高功率CO2激光TMLR疗效进行了长达6年的观察，终于在1998年8月批准临床应用。
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二、TMLR常用激光及其物理特性
1.CO2 激光 目前在TMLR临床应用最多的是美国PLC 公
司生产的高速轴流射频“高功率CO2激光器(HeartLaserTM)”。它也是当前美国FDA批准的惟一可用于临床TMLR治疗的激光器，激光波长10.6μm，峰值功率为800W，最大脉冲能量80J，脉冲宽度2～99ms，脉冲长度1～999ms。其特点为：(1)峰值功率高，可以1个脉冲形成1个孔道。(2)电脑控制激光脉冲由心电图R波触发，在心脏不应期发射，可避免激光逸散作用导致心律失常。(3)单脉冲穿透心肌，汽化热量快速消失，心肌热损伤少。(4)操作关节臂有9节，可对心脏各室壁打孔。
国产HL-100型700W高功率CO2激光心脏打孔器目前也正式用于临床。
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2.Ho∶YAG激光 波长为2.1μm。与CO2激光相比，被水的吸收明显减少。目前以Eclipse为代表的4家公司生产的Ho∶YAG激光器输出功率为15～20W，可通过光导纤维发射激光。波长短和能量低的属性决定了它每完成1个心肌孔道需经过3～7个脉冲，如此不会在一个心动周期完成1个孔道，并可因多重振动声波和“热聚”而导致明显的心肌损伤。此外营造孔道时有赖于“手感”操作，故在光导纤维推进过程中极易掺杂手的机械作用[6]。美国Cardiodyne公司研制的80WHo∶YAG激光器，配有电脑控制，并在光导纤维推进打孔方面做了改进。
Ho∶YAG激光最大的特点是可通过光导纤维操作，因而适用于经皮导管内从心内膜向心外膜打孔(PTMR)。但目前PTMR尚处于早期临床试验阶段。
3.准分子激光(Excimer) 氙氯准分子激光的波长为308nm，位于红外光谱区，对组织的影响不同于其他种类的激光。红外光是打破细胞分子的结构，而不是加热细胞直至爆破或死亡，故准分子激光被称为“冷激光”。准分子激光的短波长所造成的结果是聚焦深度极短，可能产生难以预测的不均匀高强度光束。在TMLR方面，准分子激光的应用目前以动物实验报道为多。
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4.Nd∶YAG激光 是一种波长为1.064μm的固体激光，工作状态为调制脉冲式。也可通过光导纤维传输激光。目前国内研究较多，且以实验研究为多。
5.不同激光的比较 美国德克萨斯心脏研究所的
Kadipassaoglu[7]用不同激光在同一猪心脏上进行的实验结果显示，高功率CO2激光(电脑控制与R波同步)、Ho∶YAG激光、准分子激光引起的孔周热损伤范围分别为12、300、80μm，平均室性早搏分别为0.6、3.6、3.6次/孔，室性心动过速发生率分别为3%、55%和67%。
Lansing[8]对高功率CO2激光(n=228)与Ho∶YAG激光(n=67)的临床应用效果进行了比较，两种激光手术死亡率在稳定期病人分别为3.7%(最后1年为0)和4.8%，术后1年心肌灌注改善者分别占55%和40%，心绞痛症状消失者分别占40%和21%，有1级心绞痛者分别占31%和27%，有2级心绞痛者分别占21%和45%。
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来自1998年美国FDA顾问组的资料表明，CO2激光(PLC公司)和Ho∶YAG激光(Eclipse公司)手术围术期死亡率分别为1%和5%，发生室性心律失常者分别占10%和17%。两种激光术后与药物治疗组比较，心绞痛改善率分别为59%和44%，心肌灌注改善率分别为47%和0。
三、有关TMLR的实验研究
1.组织病理学方面
(1)高功率CO2激光：关于实验动物的CO2激光孔道1～8周衍化过程的组织学研究已有大量报道[9,10]。激光孔道呈内(膜)、外(膜)口大而中间细的“)(”形态[11]。TMLR后6个月，扫描电镜下犬心肌激光孔道内壁光滑，管腔内充满血细胞，与孔道相交通的心肌微血管等结构较前数月更丰富[12]，显示出心腔内的血液经激光孔道灌注营养心肌的形态变化。翁国星等[13]在猪TMLR实验中发现4周后孔道可部分被胶原纤维替代，而Okada等[14]实验观察到犬的心肌孔道术后3年还保持畅通。Cooley等[15]对1例术后3个月死亡病例尸检时发现，激光孔道直径约20～75μm，孔道壁表面有内皮铺盖，孔道内含红细胞，孔道或与心室腔相通，或与心肌内血管互连。March博士[16]对TMLR后1年的病例作尸检时亦有类似发现。但Krabatsch等[17]和Gassler等[18]报告术后早期的尸检结果均未发现激光孔道通畅的证据。
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(2)Ho∶YAG激光：Whittaker等[19]认为在心脏保护方面，用Ho∶YAG激光打的孔还不如用金属针穿的孔，因前者引起的损伤大于后者。翁国星等[13]指出，虽然Ho∶YAG激光孔道4周后被纤维组织所替代，但在激光治疗区域出现结构上介于微动脉和毛细血管之间的新生血管网。有人认为这些血管是激光诱生的，可能有助于局部心肌血供。但Kohmoto等[20]用犬实验表明Ho∶YAG激光穿透的心肌孔道周围血流分布并无改善。1998年9月Eckstein在第十二届欧洲心胸外科学会年会上报告一项在羊急性心肌缺血模型上用Ho∶YAG激光作TMLR的结果，即10只羊随机分为激光组和对照组，用红外线热成像仪测定发现两组心肌缺血水平并无显著性差异，组织学检查发现术后28天激光孔道无一开放，两组心肌梗死面积相似[21]。
(3)准分子激光：南加利福尼亚大学Good Samaritan医院用准分子激光建立孔道的实验表明，TMLR术后65～120天,孔道内有少量纤维但仍通畅者，可明显改善阻塞冠状动脉所致的心肌缺血，减少心肌坏死的面积；而孔道因纤维组织增生封闭时，则与对照组无区别[22]。
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(4)Nd∶YAG激光：孙月和等[23]的动物实验结果显示，单纯TMLR或升高左室压加TMLR均可使心电图ST段抬高平均值、ST段异常抬高标测点数显著降低，使ST段抬高总值回降率加快，说明心肌缺血性损伤的程度和范围减轻；心肌
N-BT染色显示心肌梗死范围明显缩小、残存心肌范围增加，与未行TMLR组比较，差异有显著意义(P<0.05)，而升高左室压加TMLR上述各项指标又显著优于单纯TMLR组(P<0.05)。
2.心功能方面 关于心肌灌注及其功能的实验，因激光种类不同或同种激光功率不同，其结果差异较大。Horvath等[24]分别把30条羊冠状动脉左前降支阻断造成左心室近15%的区域梗死，然后分成TMLR组(应用高功率CO2激光)、对照组和再灌注组。实验的第1h，三组缺血心肌局部收缩力均明显减低，此后TMLR组逐渐改善；3h后TMLR组局部收缩力恢复30%，而其他两组均无改变；TMLR组的坏死面积(6%)显著少于对照组(39%)和再灌注组(44%)；30天后TMLR组缺血区和非缺血区平均收缩力(收缩期心肌纤维缩短百分数)分别为3.4%±2.2%和8%±1.9%，对照组分别为-0.5%±0.4%和8%±2.4%，两组缺血区心肌收缩力的差异有显著意义，而非缺血区差异不明显。最近Horvath等[25]建立12只猪慢性(6周)心肌缺血模型后，用高功率CO2激光对8只实施TMLR治疗，余4只作为对照，结果12周后，TMLR组心脏舒缩功能明显改善，因此认为TMLR可改善慢性缺血心肌的功能。
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Kadipassoglu等[26]用猪实验表明，高功率CO2激光打孔后6h，缺血心肌的灌注并无明显增加，整个左心功能〔每搏工作指数(SWI)和压力变化速率(dp/dt)〕及缺血区局部左心功能(收缩期室壁增厚速度)亦无明显改善；3个月后，心肌缺血得以改善，当增加前负荷时，SWI、dp/dt及缺血区室壁增厚速度显著提高。
3.影像学方面 Mirhoseini等[27]采用磁共振成像技术观察到高功率CO2激光打孔可明显改善犬缺血心肌的局部血流量及心肌功能。翁国星等[13]报道Albunex声学造影显示用高功率CO2激光产生隧道后早期有造影剂从心室腔进入隧道，灌注缺血心肌；而应用Ho∶YAG激光则未见造影剂进入激光隧道。Berwing等[28]用心肌造影超声(MCE)观察6例患者TMLR术后60天±13天的激光孔道情况，结果表明心腔内血液可注入激光孔道达心肌中部，灌注范围宽1.4cm±0.4cm，深0.7cm±0.1cm，面积约1.0cm2±0.6cm2；灌注只出现在收缩期；心脏收缩9次±8次后，造影剂被冲到心脏静脉系统而消失。Raffa[29]报道对1例TMLR术后5个月的患者作左室造影时，可见带染色的造影剂由心腔经未闭的激光孔道进入心肌内。
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笔者用Sequoia电脑声像分析仪观察26例高功率CO2激光TMLR术后4～12个月患者的孔道通畅情况，发现全部患者的激光心肌孔道大多数都开放，血流频谱示心腔内血流灌注在收缩末期，孔道呈现“直线形”、“斜线形”、“三角形”等形态。有的孔道周围血流频谱增多。
4.分子生物学方面 许多作者认为激光产生的周围组织热损伤，有剌激原血管生成的“趋势”，诱发细小血管生成[30,31]。Sayeed-Shah等[32]认为激光孔道周围的损伤可分成3个区，即从孔道中心依次向外分为光化学损伤区、光机械损伤区和光热损伤区，光热损伤区的心肌细胞受到亚致命性损伤，基因表达增强。血管内皮生长因子(VEGF)作为血管内皮细胞的强效及特异性促分裂因子，能加快“冠状动脉侧支循环建立及其扩展”，起到“分子冠状动脉搭桥”的作用。目前，VEGF转基因治疗心肌缺血的效果已在较多动物实验中证实，并用于临床试验。有关TMLR结合VEGF基因的实验研究表明，VEGF基因可进一步增加TMLR后新血管生成，TMLR可增加转基因表达的效果，并为基因促生的血管提供血源[32]。可以看出，TMLR+VGEF基因治疗缺心血性冠心病具有良好的前景。
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5.有关TMLR机制的几点学说 TMLR的机制迄今尚不十分清楚。目前有共识的观点为：(1)心腔内血液经激光孔道-心肌原有微血管直接灌注心肌。(2)激光生物学效应促进孔道周围心肌生成新的细小血管[31]。(3)激光效应破坏心脏局部植物神经[33]。
四、TMLR的临床疗效
目前大多数关于TMLR临床的文献中，激光的选用主要以高功率CO2激光为主。
March[34]报道TMLR(43例)与药物治疗(52例)比较，住院期间仍有不稳定心绞痛者分别占5%和44%；3个月后TMLR组心绞痛分级由平均3.6级(加拿大心血管协会分级)降为2.0级，活动能力参数由24%提高到81%,而药物组心绞痛加重，活动能力参数升高不显著；两组病死率分别为9%和13%。
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Vincent等[35]报道单纯TMLR(140例)和TMLR+CABG(128例)比较，住院存活率分别占90.3%和88.2%，术后6～12个月病死率分别为9.4%和4.7%；尽管88%的生存者答复“生活质量提高”，但心绞痛恢复到0～1级者，TMLR组与TMLR+CABG组分别为42%和82%。
Frazier等[36]和Cooley等[37]的前瞻性研究结果表明，21例单纯TMLR患者术后3和6个月心绞痛级别由术前3.7±0.7分别降至2.4±0.9和1.7±0.8，正电子断层扫描(PET)检查示缺血区的心内膜下与心外膜下灌注比值(SEn/SEp)较术前分别增加14%和21%，负荷试验时进一步增加31%和37%。术后12个月心绞痛级别为1.8±0.6，踏步运动时间由术前4.3min±2.1min增至10.0min±3.8min(P<0.001)。Raffa等[38]报告105例单纯TMLR治疗患者术后18天内恢复工作者占85%，术后6～12个月心绞痛缓解者占89%，术后1年患者平板运动时间由5.2min±4.7min增加到7.9min±4.7min(P<0.05)，劳动负荷参数(METS)由5.4±2.6增加到7.1±3.1(P<0.05)，左室射血分数(LVEF)由49.6%±10.1%增加到55.2%±8.6%(P<0.05)，心肌灌注显像示83%的患者心肌灌注得到改善。
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Donovan等[39]观察15例TMLR患者术后3和6个月多巴酚丁胺负荷超声心动图的改变，发现术后静息状态下，尽管激光打孔区域的心肌运动指数较术前改善(P<0.05)，但整个心室壁运动并无改善。最大负荷时，随着激光打孔区域的心肌运动指数的明显改善，整个心室壁运动指数也显著改善(P<0.002)，心肌运动指数的改善主要是因为TMLR后缺血的心肌节段减少(术前47%比TMLR后23%，P<0.0008)，而坏死的心肌节段变化不明显(术前23%比TMLR后26%)；术后最大负荷时心率及多巴酚丁胺注射速度增加表明TMLR改善了心脏对负荷增加的耐受性。
最近美国多中心TMLR临床研究的资料显示，200例患者平均年龄63岁±10岁，接受过CABG和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)者分别占82%和38%，有心肌梗死史和不稳定心绞痛者分别占78%和89%，TMLR治疗后3、6、12个月随访，心绞痛明显缓解，缺血区心肌灌注和SEn/SEp显著增加，术后因心绞痛住院频率由术前的每年2.5次/人降至0.5次/人[40]。Trehan等[41]报道56例患者心脏跳动下行CABG+TMLR，手术死亡率为1.2%，术后3～12个月(平均9.2个月)，90%的患者心绞痛消失，缺血处心肌显像由52%升高到91%，劳动耐量显著增加。
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五、TMLR的常用手术方法及其适应证
1.单纯TMLR治疗
(1)经胸TMLR：是目前最常用的术式。在全麻下作左前外侧切口，经第5或6肋间隙进胸，在心脏跳动下打孔。有人主张用微创伤小切口(5～7cm)，因为小切口既缩短手术时间，又减少术后患者切口疼痛及其他并发症的发生率[35]。笔者体会，小切口不便于对心脏下壁或后壁打孔。
目前较明确的适应证[42-44]包括：①冠状动脉弥漫性病变(或累及心肌小血管)、末梢病变或极度纤细不宜接受PTCA或CABG者；②经内科最大限度治疗无效的心绞痛，仍存在CABG的高危因素；③经CABG或PTCA治疗后，再次心肌缺血患者；④心脏移植后冠脉血管病。笔者认为，合并严重高血压或糖尿病晚期或肾功能不全或严重肺功能障碍等危险因素的高龄冠心病患者，癌症术后患者，或对CABG有明显心理障碍的患者，也可视为单纯TMLR的适应证[45]。
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(2)经胸腔镜TMLR[11]：尽管损伤小，但因操作繁琐，手术时间长，疗效并不比小切口TMLR好，故未得到普及。
(3)经皮TMLR：1997年开始FDA第一期临床试验，其操作方法及适应证选择尚处早期探索阶段。
2.CABG与TMLR联合应用 一种方式是在低温体外循环心脏停搏下先行CABG，待心脏复跳后再行TMLR。适用于冠状动脉部分血管有“搭桥”机会、而部分血管无“搭桥”条件的严重弥漫性病变者。另一种方式是心脏跳动下CABG+TMLR，适用于①左旋支弥漫性病变不能搭桥，但左前降支或右冠状动脉远端可搭桥者，②具有主动脉粥样硬化、严重系统性疾病、高龄及二次手术等高危因素者[41]。
关于CABG与TMLR联合应用的益处，仍有一定争议。多数学者认为只要CABG能达到心肌血运重建的目的，就没有必要用TMLR，因为两种术式对心肌损伤的叠加作用，增加了手术风险。
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六、TMLR围术期并发症
TMLR术后早期并发症主要为心律失常(12%)、充血性心力衰竭(9%)、肾脏并发症(5%)、急性心肌梗死(4%)、肺水肿(4%)、感染(3%)、胸腔积液(2%)、低心排血量综合征(1%)等[40]。
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(收稿日期：1999-03-08), 百拇医药