新生儿与全肠外营养有关的胆汁淤积
作者：冯 一
单位：上海第二医科大学附属新华医院临床营养中心，上海 200092
关键词：全肠外营养；新生儿；胆汁淤积
肠外与肠内营养990315 冯 一综述，蔡 威审校
中图分类号：R459.3 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(1 999)03-0165-04
完全肠道外营养(total parenteral nutrition,TPN)在新生儿领域已应用多年，与其相 关的并发症也有报道，其中与TPN有关胆汁淤积(TPN-associated cholestasis,TPNAC)是较 常见和较严重的并发症之一，极少数可发展为胆汁淤积性肝硬化、肝功能衰竭。为了对该并 发症有一较全面了解，避免或减少该并发症的发生，有必要对近年研究进展作一综述。
, 百拇医药
1 病因
目前对单一的病因很难确立，大多学者认为可由多因素引起。
1.1 细菌易位 细菌易位已被认为是应用TPN期间引起肝功能异 常的因素之一 〔1〕。现已知新生儿，尤其是未成熟儿应用TPN时可导致胆汁淤积。新生儿由于肠道 屏障功能、免疫系统反应都不成熟，故容易发生细菌易位。这提示TPNAC虽由多因素引起， 但细菌易位是主要因素〔2〕。禁食期间，细菌滞留肠腔内，过度生长而引起细菌易 位，并产生内毒素，而内毒素〔3〕是引起各组织炎症反应的物质，也是引起TPNAC的 重要因素。已表明脂多糖通过CD14受体位点结合巨噬细胞(如Kupffer细胞)〔4〕。一 旦结合，脂多糖激活巨噬细胞使其释放γ-干扰素、肿瘤坏死因子、转移性生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎性细胞因子。TGF-β可导致肝纤维化 (如肝硬化)，而纤维化和其他炎性细胞因子可加重胆汁淤积的程度，提示感染期高胆红素 血症加重的机制。
, 百拇医药
1.2 酶的缺乏 TPNAC容易发生于新生儿，是因为新生儿期某些 必需氨基酸的 酶活性不强，以致新生儿缺乏这些“必需氨基酸”之故。未成熟儿中常缺乏牛磺酸，是与 缺少相关的胱硫醚酶〔5〕有关。在婴儿中，牛磺酸是结合胆汁酸盐的主要氨基酸， 故它的缺乏可引起胆汁淤积〔6〕。通常的氨基酸配方中缺乏牛磺酸，近年来，新生 儿用改良后即添加牛磺酸的氨基酸，初步的数据表明可减少TPNAC的发生率。
1.3 禁食作用 缺乏肠道喂养，致使胆盐池枯萎，胆汁流动减少 ，可引起胆汁 滞留，胃肠道激素释放减少。长期TPN的病人血浆中胆囊收缩素(CCK)、胰高血糖素、胃泌素 、胃动素、胃抑肽素和胰泌素与不用TPN的病人存在明显的不同〔7〕。CCK在肝胆 管中有两个作用：一是胆囊收缩所必需的，二是直接作用于肝引起肝内胆汁流(胆汁分泌)。 因此，TPN中缺乏CCK，可通过上述机制而导致胆汁淤积，成为TPNAC的高危因素。
, 百拇医药 1.4 肠外营养液(简称PN液)的组成成分 ①热量：Hirai等 〔8〕报道长 期高热量(292.88～585.76 kJ/kg.d-1)可引起肝细胞肿胀，导致TPNAC。②氨基 酸： 个别氨基酸有肝毒性作用，如色氨酸〔9〕可减少胆汁流，丙氨酸〔10〕可降 低肝细胞对牛磺酸盐的摄取，导致肝内牛磺酸的减少，使甘氨酸与胆汁结合增加，而后者可 能成为胆汁淤积的高危因素。③脂肪乳剂：Clayton等〔11〕发现TPNAC的病儿血浆中 植物固醇浓度较高，所有在血清中找到的植物固醇均存在于脂肪乳剂中。正常饮食，植物固 醇极少从胃肠道吸收，但脂肪乳剂中所含的胆固醇，经过静脉输注而完全进入病儿体内。由 于其溶解度很低，肝处理能力差，易堆积，进而可导致胆汁淤积、肝功能的损害。Lyer等 〔12〕人对新生豚鼠每天注射植物固醇(量与接受PN的病儿近似)，结果发现血清胆汁酸 水平明显升高，胆汁酸排泄明显下降，肝细胞小管分泌也明显被抑制。这些均提示植物固醇 可能是引起TPNAC的因素之一。④其他：现在应用的PN缺少胆碱和肉毒碱，此二者在脂肪代 谢中非常重要。实验证明，大鼠缺乏胆碱可引起肝脂肪变性，可能是因磷脂胆碱合成减少， 后者是磷脂合成脂蛋白所必须的。由于脂蛋白合成减少，甘油三酯在肝内堆积，形成脂肪肝 〔13〕。低肉毒碱水平在应用PN的新生儿和成人均已证实。肉毒碱是由蛋氨酸和赖氨酸在肌肉和肝内合成，但在未成熟儿和新生儿中合成受限。肉毒碱通过线粒体，完全氧化长链脂肪，缺乏可导致肝、肌肉脂肪变性〔14〕。
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1.5 遗传因素 近来，胆汁淤积的遗传动物模型已在大鼠中进行，通过多药物 抵抗(mdr2)阻断P-糖蛋白基因〔15〕。该基因与磷脂分泌和形成胆汁有关。如缺乏该基因，则胆汁中胆汁酸盐的浓度非常高，于是形成胆汁淤泥，导致胆汁淤积，并可直接损害肝。另已证明某些食物基质，如fibrate能减少mdr2的形成〔16〕，所以缺乏肠道刺 激，可导致mdr2基因表达的缺乏，而使正常的胆汁流缺乏。
1.6 其他〔17〕 TPNAC与胎儿孕周、出生时体重成负相关。体重<1 00 0 g，TPNAC的发生率明显升高，且TPN应用时间越长，发展为TPNAC的危险性越大。此外，有感染时还可加重TPNAC。
2 病理表现
2.1 光镜〔18〕 TPNAC的病儿和成人有较典型的组织学变化，但非特异性。肝细胞、胆小管、Kupffer细胞有胆汁淤积，以中心小叶最为严重。脂肪变性是最常 见的组织学变化。Kupffer细胞增生、肝细胞呈气球样变、肝小叶排列紊乱等。新生儿有持 续的髓外造血功能，门脉区轻至中度的炎症，大多数病人门脉周围有纤维化。
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2.2 电镜〔19〕 TPNAC有典型、但非特异性的超微结构 变化，最常见 的是糖原增多，并伴有胆固醇样结晶的溶酶体微粒和非特异性的线粒体改变(如线粒体体积 增大、基质增多、嵴消失等)。当有纤维化存在时，在肝窦周围可发现胶原纤维。
3 临床表现和诊断
长期应用TPN(通常≥3周)可引起胆汁淤积，病人可因肝糖原和(或)脂肪蓄积而引起肝肿大。 TPN应用2周后结合胆红素进行性升高，但需排除引起胆汁淤积的其他原因，包括原发性肝疾 病、机械因素(如胆囊闭锁、胆总管囊肿)或代谢紊乱。生化指标中最有意义的是结合胆红素>34.2 μmol/L(2.0 mg/dl)〔20〕，当然仍需排除其他原因，在婴儿和儿童中有多种 原因可引起总胆红素升高，故其价值不大。肝活检可发现胆管增生、胆栓、充血等表现，但 不能作为确诊手段。
4 并发症和预后
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TPNAC临床上的并发症有增加感染发生率、肝硬化和增加死亡率。研究表明〔21〕，用TPN的新生儿发生胆汁淤积者中有56%发生感染，而无胆汁淤积仅有13%发生感染。TPNAC使 感染发生率上升的病因还不明确，可能与发生阻塞性黄疸、引起淋巴细胞功能障碍有关。一些实验已证明，阻塞性黄疸时可降低淋巴细胞的功能〔22〕。肝硬化的发生率在不同的疾病组是不同的。Teitellbaum〔23〕等报道，23例长期应用TPN的短肠综合征病儿，有16例直接胆红素>42.75 μmol/L(2.5 mg/dl)，占70%。这16例TPNAC的病儿中，死于肝硬化的有4例。可见短肠综合征的病儿长期应用TPN，其死于肝硬化的比率较高。在CS.MOTT 儿童医院的一组短肠综合征病儿研究中发现，如果直接胆红素>68.4 μmol/L(4 mg/dl)达6 个月或更长，则有78%的死亡率。出现短肠综合征的头4个月里，直接胆红素水平在存活 者与死亡者之间有明显差异。由于大多数TPNAC病人最终因纠正了异常的肝功能而长期存活 ，故不能充分地评估TPNAC对这些个体今后长期的影响。
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5 治疗
5.1 一般治疗 最有效的方法是停用TPN。如果不能停用，那么应使用较适量的热量，建议给予<334.72 kJ/(kg.d)〔24〕，并尽早给予肠道喂养。即使是少量的肠道喂养，也可刺激肠内激素分泌，减缓胆汁淤积。对于新生儿、未成熟儿应给予添加牛磺酸的特殊小儿专用氨基酸配方。
5.2 胆汁酸〔25〕 熊去氧胆酸对治疗肝内胆汁淤积是有效的，主要是通过改善胆汁流而实现(如亲水性)。但熊去氧胆酸必须经肠道给予，对那些不能耐受或肠道 吸收障碍的病儿而言，剂量则受到限制。另外，熊去氧胆酸对胆囊收缩素有负反馈作用，可改善胆汁流，但也导致肝内胆汁流的减少。对于部分mdr2基因断裂的大鼠，用熊去氧胆酸可以减轻肝内胆汁淤积的后遗症。
5.3 抗生素 有些抗生素可抑制肠内细菌生长，减少或防止细菌易位。对用T PN的动物实验表明，经治疗后，肝内脂肪堆积减少，但不能降低血胆红素的水平〔26〕。可试用庆大霉素、甲硝唑、苯巴比妥等。
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5.4 胆囊收缩素(CCK) CCK可引起胆囊收缩，增加肝内胆汁流。 正因为此，认 为给予CCK对防治TPNAC是有效的。在一些接受TPN的兔子中，已证实CCK能有效地降低胆汁淤 积的程度，减轻门静脉周围的炎症和纤维化，明显增加基础胆汁流和清除磺溴肽，但肝细胞 的气球样变没有改变，胆汁酸分泌无增加〔27〕。近年来，两组临床研究报道，CCK 对已有TPNAC的病儿，能降低直接胆红素，但降低的程度各不相同，且病儿没有发生肝硬化 〔28〕。
参考文献：
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[2]Merritt RJ.Cholestasis associated with total parenteral nutrition[J ].Pediatr Gastroenteral Nutr,1986,5:9
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收稿日期：199-08-06, 百拇医药
单位：上海第二医科大学附属新华医院临床营养中心，上海 200092
关键词：全肠外营养；新生儿；胆汁淤积
肠外与肠内营养990315 冯 一综述，蔡 威审校
中图分类号：R459.3 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(1 999)03-0165-04
完全肠道外营养(total parenteral nutrition,TPN)在新生儿领域已应用多年，与其相 关的并发症也有报道，其中与TPN有关胆汁淤积(TPN-associated cholestasis,TPNAC)是较 常见和较严重的并发症之一，极少数可发展为胆汁淤积性肝硬化、肝功能衰竭。为了对该并 发症有一较全面了解，避免或减少该并发症的发生，有必要对近年研究进展作一综述。
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1 病因
目前对单一的病因很难确立，大多学者认为可由多因素引起。
1.1 细菌易位 细菌易位已被认为是应用TPN期间引起肝功能异 常的因素之一 〔1〕。现已知新生儿，尤其是未成熟儿应用TPN时可导致胆汁淤积。新生儿由于肠道 屏障功能、免疫系统反应都不成熟，故容易发生细菌易位。这提示TPNAC虽由多因素引起， 但细菌易位是主要因素〔2〕。禁食期间，细菌滞留肠腔内，过度生长而引起细菌易 位，并产生内毒素，而内毒素〔3〕是引起各组织炎症反应的物质，也是引起TPNAC的 重要因素。已表明脂多糖通过CD14受体位点结合巨噬细胞(如Kupffer细胞)〔4〕。一 旦结合，脂多糖激活巨噬细胞使其释放γ-干扰素、肿瘤坏死因子、转移性生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎性细胞因子。TGF-β可导致肝纤维化 (如肝硬化)，而纤维化和其他炎性细胞因子可加重胆汁淤积的程度，提示感染期高胆红素 血症加重的机制。
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1.2 酶的缺乏 TPNAC容易发生于新生儿，是因为新生儿期某些 必需氨基酸的 酶活性不强，以致新生儿缺乏这些“必需氨基酸”之故。未成熟儿中常缺乏牛磺酸，是与 缺少相关的胱硫醚酶〔5〕有关。在婴儿中，牛磺酸是结合胆汁酸盐的主要氨基酸， 故它的缺乏可引起胆汁淤积〔6〕。通常的氨基酸配方中缺乏牛磺酸，近年来，新生 儿用改良后即添加牛磺酸的氨基酸，初步的数据表明可减少TPNAC的发生率。
1.3 禁食作用 缺乏肠道喂养，致使胆盐池枯萎，胆汁流动减少 ，可引起胆汁 滞留，胃肠道激素释放减少。长期TPN的病人血浆中胆囊收缩素(CCK)、胰高血糖素、胃泌素 、胃动素、胃抑肽素和胰泌素与不用TPN的病人存在明显的不同〔7〕。CCK在肝胆 管中有两个作用：一是胆囊收缩所必需的，二是直接作用于肝引起肝内胆汁流(胆汁分泌)。 因此，TPN中缺乏CCK，可通过上述机制而导致胆汁淤积，成为TPNAC的高危因素。
, 百拇医药 1.4 肠外营养液(简称PN液)的组成成分 ①热量：Hirai等 〔8〕报道长 期高热量(292.88～585.76 kJ/kg.d-1)可引起肝细胞肿胀，导致TPNAC。②氨基 酸： 个别氨基酸有肝毒性作用，如色氨酸〔9〕可减少胆汁流，丙氨酸〔10〕可降 低肝细胞对牛磺酸盐的摄取，导致肝内牛磺酸的减少，使甘氨酸与胆汁结合增加，而后者可 能成为胆汁淤积的高危因素。③脂肪乳剂：Clayton等〔11〕发现TPNAC的病儿血浆中 植物固醇浓度较高，所有在血清中找到的植物固醇均存在于脂肪乳剂中。正常饮食，植物固 醇极少从胃肠道吸收，但脂肪乳剂中所含的胆固醇，经过静脉输注而完全进入病儿体内。由 于其溶解度很低，肝处理能力差，易堆积，进而可导致胆汁淤积、肝功能的损害。Lyer等 〔12〕人对新生豚鼠每天注射植物固醇(量与接受PN的病儿近似)，结果发现血清胆汁酸 水平明显升高，胆汁酸排泄明显下降，肝细胞小管分泌也明显被抑制。这些均提示植物固醇 可能是引起TPNAC的因素之一。④其他：现在应用的PN缺少胆碱和肉毒碱，此二者在脂肪代 谢中非常重要。实验证明，大鼠缺乏胆碱可引起肝脂肪变性，可能是因磷脂胆碱合成减少， 后者是磷脂合成脂蛋白所必须的。由于脂蛋白合成减少，甘油三酯在肝内堆积，形成脂肪肝 〔13〕。低肉毒碱水平在应用PN的新生儿和成人均已证实。肉毒碱是由蛋氨酸和赖氨酸在肌肉和肝内合成，但在未成熟儿和新生儿中合成受限。肉毒碱通过线粒体，完全氧化长链脂肪，缺乏可导致肝、肌肉脂肪变性〔14〕。
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1.5 遗传因素 近来，胆汁淤积的遗传动物模型已在大鼠中进行，通过多药物 抵抗(mdr2)阻断P-糖蛋白基因〔15〕。该基因与磷脂分泌和形成胆汁有关。如缺乏该基因，则胆汁中胆汁酸盐的浓度非常高，于是形成胆汁淤泥，导致胆汁淤积，并可直接损害肝。另已证明某些食物基质，如fibrate能减少mdr2的形成〔16〕，所以缺乏肠道刺 激，可导致mdr2基因表达的缺乏，而使正常的胆汁流缺乏。
1.6 其他〔17〕 TPNAC与胎儿孕周、出生时体重成负相关。体重<1 00 0 g，TPNAC的发生率明显升高，且TPN应用时间越长，发展为TPNAC的危险性越大。此外，有感染时还可加重TPNAC。
2 病理表现
2.1 光镜〔18〕 TPNAC的病儿和成人有较典型的组织学变化，但非特异性。肝细胞、胆小管、Kupffer细胞有胆汁淤积，以中心小叶最为严重。脂肪变性是最常 见的组织学变化。Kupffer细胞增生、肝细胞呈气球样变、肝小叶排列紊乱等。新生儿有持 续的髓外造血功能，门脉区轻至中度的炎症，大多数病人门脉周围有纤维化。
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2.2 电镜〔19〕 TPNAC有典型、但非特异性的超微结构 变化，最常见 的是糖原增多，并伴有胆固醇样结晶的溶酶体微粒和非特异性的线粒体改变(如线粒体体积 增大、基质增多、嵴消失等)。当有纤维化存在时，在肝窦周围可发现胶原纤维。
3 临床表现和诊断
长期应用TPN(通常≥3周)可引起胆汁淤积，病人可因肝糖原和(或)脂肪蓄积而引起肝肿大。 TPN应用2周后结合胆红素进行性升高，但需排除引起胆汁淤积的其他原因，包括原发性肝疾 病、机械因素(如胆囊闭锁、胆总管囊肿)或代谢紊乱。生化指标中最有意义的是结合胆红素>34.2 μmol/L(2.0 mg/dl)〔20〕，当然仍需排除其他原因，在婴儿和儿童中有多种 原因可引起总胆红素升高，故其价值不大。肝活检可发现胆管增生、胆栓、充血等表现，但 不能作为确诊手段。
4 并发症和预后
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TPNAC临床上的并发症有增加感染发生率、肝硬化和增加死亡率。研究表明〔21〕，用TPN的新生儿发生胆汁淤积者中有56%发生感染，而无胆汁淤积仅有13%发生感染。TPNAC使 感染发生率上升的病因还不明确，可能与发生阻塞性黄疸、引起淋巴细胞功能障碍有关。一些实验已证明，阻塞性黄疸时可降低淋巴细胞的功能〔22〕。肝硬化的发生率在不同的疾病组是不同的。Teitellbaum〔23〕等报道，23例长期应用TPN的短肠综合征病儿，有16例直接胆红素>42.75 μmol/L(2.5 mg/dl)，占70%。这16例TPNAC的病儿中，死于肝硬化的有4例。可见短肠综合征的病儿长期应用TPN，其死于肝硬化的比率较高。在CS.MOTT 儿童医院的一组短肠综合征病儿研究中发现，如果直接胆红素>68.4 μmol/L(4 mg/dl)达6 个月或更长，则有78%的死亡率。出现短肠综合征的头4个月里，直接胆红素水平在存活 者与死亡者之间有明显差异。由于大多数TPNAC病人最终因纠正了异常的肝功能而长期存活 ，故不能充分地评估TPNAC对这些个体今后长期的影响。
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5 治疗
5.1 一般治疗 最有效的方法是停用TPN。如果不能停用，那么应使用较适量的热量，建议给予<334.72 kJ/(kg.d)〔24〕，并尽早给予肠道喂养。即使是少量的肠道喂养，也可刺激肠内激素分泌，减缓胆汁淤积。对于新生儿、未成熟儿应给予添加牛磺酸的特殊小儿专用氨基酸配方。
5.2 胆汁酸〔25〕 熊去氧胆酸对治疗肝内胆汁淤积是有效的，主要是通过改善胆汁流而实现(如亲水性)。但熊去氧胆酸必须经肠道给予，对那些不能耐受或肠道 吸收障碍的病儿而言，剂量则受到限制。另外，熊去氧胆酸对胆囊收缩素有负反馈作用，可改善胆汁流，但也导致肝内胆汁流的减少。对于部分mdr2基因断裂的大鼠，用熊去氧胆酸可以减轻肝内胆汁淤积的后遗症。
5.3 抗生素 有些抗生素可抑制肠内细菌生长，减少或防止细菌易位。对用T PN的动物实验表明，经治疗后，肝内脂肪堆积减少，但不能降低血胆红素的水平〔26〕。可试用庆大霉素、甲硝唑、苯巴比妥等。
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5.4 胆囊收缩素(CCK) CCK可引起胆囊收缩，增加肝内胆汁流。 正因为此，认 为给予CCK对防治TPNAC是有效的。在一些接受TPN的兔子中，已证实CCK能有效地降低胆汁淤 积的程度，减轻门静脉周围的炎症和纤维化，明显增加基础胆汁流和清除磺溴肽，但肝细胞 的气球样变没有改变，胆汁酸分泌无增加〔27〕。近年来，两组临床研究报道，CCK 对已有TPNAC的病儿，能降低直接胆红素，但降低的程度各不相同，且病儿没有发生肝硬化 〔28〕。
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收稿日期：199-08-06, 百拇医药