38例妊娠期肝内胆汁郁积症临床分析
作者：孙 赵爱民 洪素英 林其德 张惠英
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院妇产科
关键词：
上海医学990315 孙
赵爱民 洪素英 林其德 张惠英
妊娠期肝内胆汁郁积症(ICP)，是一种由血清胆汁酸升高引起全身皮肤瘙痒或伴黄疸并累及肝功能轻度异常的妊娠并发症，易造成胎儿宫内窘迫、早产和胎死宫内等不良结局。本院自1988年1月至1997年6月，共收治ICP患者38例，现作一临床分析。
临床资料
ICP诊断标准：孕期出现不同部位皮肤瘙痒/或伴黄疸；ALT，AST轻度升高、血清胆汁酸明显增高；排除肝胆疾病；终止妊娠后临床症状迅速消失，肝功能恢复正常。
, http://www.100md.com
一、一般资料
自1988年1月至1997年6月间我院共收治孕产妇8923例，符合上述诊断标准的ICP患者38例，占0.43%；平均年龄28.8岁(20±41岁)；经产妇4例，占10.5%，(前次妊娠均为活产，新生儿情况良好，无ICP史，)初产妇34例，占89.5%，10例患者有不良生育史，包括有自然流产史者7例(其中1例为习惯性流产)，早产儿死亡史1例，足月产儿死亡史1例，2次死胎引产史1例(1次为孕6个月合并ICP急性羊水过多胎死宫内，另一次为孕5个月合并ICP胎死宫内)。
35例在我院分娩(另3例分娩情况不详)，自然早产6例(17.1%)，干预早产(因胎儿宫内窘迫)2例(5.7%)，足月产26例，孕35周胎死宫内引产1例；阴道分娩2例，产钳助娩1例，剖宫产分娩32例(91.4%)，指征主要为胎儿宫内窘迫和产科指征。分娩孕周最小33周，最大39.4周，平均37.7±1.5周。
, 百拇医药 35例共38例新生儿(3例双胎)，死胎1例，活产新生儿37例，平均出生体重为2968±450g，26例足月新生儿中低体重儿3例(出生体重<2500g)，低Apgar评分4例，其中3例分娩孕周在38周以后，分别为38+2、39+4、39+4周。
37例活产新生儿中22例(59.1%)羊水污染，其中Ⅰ度污染5例，Ⅱ度污染11例，Ⅲ度污染6例。
本组患者仅1例发生产后出血，出血量为500ml(该患者合并血小板减少，中度贫血)。
二、临床表现
(一) 瘙痒 本文38例ICP患者中有34例(89.9%)自诉有瘙痒，瘙痒出现时间最早在孕18周，最晚38周，平均为31.6±5.2周，<32周出现瘙痒者13例(38.2%)，>32周出现瘙痒者21例(61.8%)。发生部位以腹部、四肢最为常见，严重者可出现抓痕，瘙痒大多在分娩后1～2天内迅速消失，最迟者在分娩后1周消失。
, 百拇医药
(二)、 瘙痒发生时间与新生儿低Apgar评分(Apgar评分≤7分)关系 <32周出现瘙痒的13例患者中有3例(23.1%)新生儿低Apgar评分，1例在孕35周时胎死宫内(由外院转入我院)，>32周出现瘙痒的21例患者中仅1例(4.8%)新生儿发生低Apgar评分。提示32周前出现瘙痒者易出现低Apgar评分。
(三) 黄疸及消化道症状 6例(15.8%)出现轻度巩膜和皮肤黄染，均在分娩后1周内消失。1例有轻度恶心、呕吐等消化道症状，2例有胆汁郁积症史，1例有ICP家族史。
三、 主要实验室检查及结果(表1)
表1 38例ICP患者主要实验室检查 检测项目
检测
例数
, 百拇医药 异常
例数
异常范围
平均值
正常值
血清胆汁酸
18
17
10.6-92.6
37.9±29.2
0-10μmmol/L
ALT
38
, 百拇医药
33
41-340
167.6±86.4
0-40U/L
AST
13
10
45-399
174.9±118.5
0-40U/L
AKP
18
17
, 百拇医药
160-709
275.9±155.2
37-90U/L
总胆红素
37
24
20-116.3
25.0±23.3
2-18μmmol/L
直接胆红素
37
24
, http://www.100md.com 4.4-68.4
12.5±15.3
0-4μmmol/L
从表1可以看出，本组ICP患者血清胆汁酸浓度(放免测定)较正常值升高数倍至数十倍，而肝功能指标显示轻、中度异常，进一步分析血清胆汁酸浓度与其他肝功能指标之间关系，除与总胆红素浓度显示正相关外，与ALT，AST，AKP，直接胆红素等无明显相关性(表2)。表2 血清胆汁酸浓度与其他肝功能指标相关性分析 ALT
r=0.20
P>0.05
AST
r=0.14
P>0.05
, http://www.100md.com
AKP
r=0.20
P>0.05
总胆红素
r=0.49
P<0.05
直接胆红素
r=0.13
P>0.05
四、临床处理
(一) 胎儿胎盘功能监护 除1例因胎死宫内由外院转入我院外，其余37例患者均进行产前高危监护，包括每日自测胎动，胎儿电子监护，包括NST、CST、OCT、FEKG(胎儿心电图)、BPS(生物物理评分)、UAB(脐动脉血流)以及24小时尿E3测定。结果37例ICP患者中32例监护正常，5例7人次异常(有2例患者同时出现2项监护指标异常，详见表3)。上述1例死胎患者在胎死宫内前1～2天NST有反应。表3 37例ICP患者产前高危监护情况 项目
, 百拇医药
检测人次
异常人次
胎动
自测胎动3次/日
0
NST
71(32例)
3
CST
6(6例)
1
OCT
3(3例)
, http://www.100md.com
0
BPS
28(16例)
2
UAB
15(8例)
0
FEKG
4(4例)
0
24小时尿E3
48(21例)
1
, 百拇医药
小计
175
7*
*其中有2例2项监护指标异常
(二) 药物治疗 除给予保肝治疗外，7例瘙痒较重者给予强的松口服，7例给予地塞米松肌注，5例6人次行羊膜腔穿刺注射地塞米松促胎肺成熟治疗，13例在术前3天给予维生素K1 10～20mg/d肌肉注射以预防产后出血。讨论
一、ICP导致围产期不良结局的机理
ICP滋养细胞增生肿胀、绒毛间质水肿导致绒毛间腔狭窄，高浓度胆酸引起绒毛血管痉挛，绒毛间腔氧合血流灌注减少，是导致胎儿宫内窘迫、死胎与死产的主要病理基础[1，2]。文献报道[3]ICP早产的发生率可高达30%～60%(本组自然早产率为17.1%)，可能与胆酸刺激子宫和蜕膜释放前列腺素有关[4]。ICP羊水污染率明显增加(本组羊水污染率为59.1%)则与胆酸引起胎儿肠蠕动增加刺激其排便有关[5]，鉴于胎粪污染能引起脐静脉收缩，导致脐血流急剧减少，而且能增加胎粪吸入综合征的发生率，因此有学者认为羊水污染可能是ICP突发胎死宫内的又一个重要原因[6]，其临床意义不容忽视。
, 百拇医药
二、ICP的早期诊断
早期诊断、及时治疗是改善ICP妊娠结局的关键。瘙痒虽是本病的典型症状，但常出现在实验室指标异常之后，因此，我们认为若单纯以瘙痒症状诊断ICP为时已晚，目前认为血清胆酸浓度测定是诊断ICP的特异性手段，而且对早期诊断ICP有重要意义，因为有研究表明[7]血清胆酸浓度在临床症状出现及肝酶指标异常之前就已明显升高，而且其浓度的高低与围产期结局密切相关。作者检测了18例患者血清胆酸浓度，17例异常增高数倍至数十倍，而且浓度的高低与肝酶指标的异常程度并不相关，原因可能为胆酸郁积并不导致肝细胞坏死，仅使其通透性增加造成肝酶轻度异常，这与Yannick报道相似，即肝功能异常程度与围产期结局并不相关[8]，故我们认为在临床诊断和估计预后时不宜单纯以常规肝功能试验作为标准，对有不良生育史，死胎死产史，ICP家族史，复发ICP、胆汁郁积史等高危因素者，一旦妊娠，即使无瘙痒症状，也应尽早测定胆汁酸浓度，定期随访，避免贻误诊断，关于这一点，值得临床医师的高度重视。
, 百拇医药
三、ICP的围产期管理
关于ICP药物治疗，我们的体会是除应用一般的保肝药物外，对于病情较重者应积极给予强的松降低血雌激素和胆酸水平，以便尽快消除瘙痒症状，改善肝功能，孕周较小时还可给予地塞米松肌注或羊膜腔注射以促进胎肺成熟，预防胎死宫内。本组病人经上述处理，无1例发生胎死宫内，自然早产率(17.1%)，产后出血率(2.8%)均较文献报道[3，9](早产率30%～60%，产后出血率12.6%)为低，母婴预后均良好。
目前认为加强产前监护，适时终止妊娠仍是改善ICP围产儿预后重要手段。本文中有5例7人次监护异常，经及时处理，避免了不良后果。鉴于ICP有突发胎死宫内的危险(可能与胎儿急性缺氧而非慢性胎盘功能低下有关)，故我们认为即使各项监护指标正常，也不可盲目等待，尤其对于胆酸浓度较高者更应如此。本组有5例患者经羊膜腔穿剌注射地塞米松积极干预治疗而获得活婴，包括2例干预性早产者，此外本文资料还显示38周后分娩者新生儿低Apgar评分发生率增加，我们认为终止妊娠时机不宜超过38周。
, 百拇医药
仍应强调，虽然ICP并非剖宫产绝对指征，但对于过去有不良生育史，死胎死产史，ICP家族史，复发性ICP，病程长，病情重，尤其是有产科并发症如妊高征、羊水过少等，应适当放宽剖宫产指征，及时终止妊娠，以免发生意外。
参考文献
[1] Costoya A, Leontic E, Rosenberg H, et al. Morphological study of placental terminal villi in intrahepatic cholestasis of pregnancy: histochemistry, ligh and electron microscopy. Placenta, 1980, 1:361.
[2] Sepulveda WH, Gonzalez C, Cruz MA, et al. Vasocontrictive effect of bile acids on ioslated human placental chorionic veins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1991, 42:211.
, 百拇医药
[3] Johnston WG, Baskett TF. Obstetric Cholestasis-a 14 year review. Am J Obstet Gynecol, 1979, 133:299.
[4] Ramptom DS, Breuer NF, Vaja SG, et al. Role of prostaglandins in bile salt-induced changes in rats colonic structure and function. Clin Sci, 1981, 61: 641.
[5] Shape WJ, Shiff SJ, Cohen S, et al. Effects of deoxycholic acid on colonic motility in the rabbit. Am J Physiol, 1980, 238: G321.
, 百拇医药 [6] Alsulyman OM, Ouzounian JG, Mary Ames-Castro, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Perinatal outcome associated with expectant management. Am J Obstet Gynecol, 1996, 175(1):957.
[7] Jorma H. Serum bile acids in the early diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol, 1983, 61:581.
[8] Yannick B, Thierry S, Marie CP, et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A french prospective study. Hepatology, 1997, 26:358.
[9] 侯丽蓉，李德明，戴钟英，等.妊娠期肝内胆汁郁积症的产后出血观察.中华妇产科杂志，1988，23：147.
(收稿：1998-09-21 修回：1998-12-18), 百拇医药
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院妇产科
关键词：
上海医学990315 孙
赵爱民 洪素英 林其德 张惠英妊娠期肝内胆汁郁积症(ICP)，是一种由血清胆汁酸升高引起全身皮肤瘙痒或伴黄疸并累及肝功能轻度异常的妊娠并发症，易造成胎儿宫内窘迫、早产和胎死宫内等不良结局。本院自1988年1月至1997年6月，共收治ICP患者38例，现作一临床分析。
临床资料
ICP诊断标准：孕期出现不同部位皮肤瘙痒/或伴黄疸；ALT，AST轻度升高、血清胆汁酸明显增高；排除肝胆疾病；终止妊娠后临床症状迅速消失，肝功能恢复正常。
, http://www.100md.com
一、一般资料
自1988年1月至1997年6月间我院共收治孕产妇8923例，符合上述诊断标准的ICP患者38例，占0.43%；平均年龄28.8岁(20±41岁)；经产妇4例，占10.5%，(前次妊娠均为活产，新生儿情况良好，无ICP史，)初产妇34例，占89.5%，10例患者有不良生育史，包括有自然流产史者7例(其中1例为习惯性流产)，早产儿死亡史1例，足月产儿死亡史1例，2次死胎引产史1例(1次为孕6个月合并ICP急性羊水过多胎死宫内，另一次为孕5个月合并ICP胎死宫内)。
35例在我院分娩(另3例分娩情况不详)，自然早产6例(17.1%)，干预早产(因胎儿宫内窘迫)2例(5.7%)，足月产26例，孕35周胎死宫内引产1例；阴道分娩2例，产钳助娩1例，剖宫产分娩32例(91.4%)，指征主要为胎儿宫内窘迫和产科指征。分娩孕周最小33周，最大39.4周，平均37.7±1.5周。
, 百拇医药 35例共38例新生儿(3例双胎)，死胎1例，活产新生儿37例，平均出生体重为2968±450g，26例足月新生儿中低体重儿3例(出生体重<2500g)，低Apgar评分4例，其中3例分娩孕周在38周以后，分别为38+2、39+4、39+4周。
37例活产新生儿中22例(59.1%)羊水污染，其中Ⅰ度污染5例，Ⅱ度污染11例，Ⅲ度污染6例。
本组患者仅1例发生产后出血，出血量为500ml(该患者合并血小板减少，中度贫血)。
二、临床表现
(一) 瘙痒 本文38例ICP患者中有34例(89.9%)自诉有瘙痒，瘙痒出现时间最早在孕18周，最晚38周，平均为31.6±5.2周，<32周出现瘙痒者13例(38.2%)，>32周出现瘙痒者21例(61.8%)。发生部位以腹部、四肢最为常见，严重者可出现抓痕，瘙痒大多在分娩后1～2天内迅速消失，最迟者在分娩后1周消失。
, 百拇医药
(二)、 瘙痒发生时间与新生儿低Apgar评分(Apgar评分≤7分)关系 <32周出现瘙痒的13例患者中有3例(23.1%)新生儿低Apgar评分，1例在孕35周时胎死宫内(由外院转入我院)，>32周出现瘙痒的21例患者中仅1例(4.8%)新生儿发生低Apgar评分。提示32周前出现瘙痒者易出现低Apgar评分。
(三) 黄疸及消化道症状 6例(15.8%)出现轻度巩膜和皮肤黄染，均在分娩后1周内消失。1例有轻度恶心、呕吐等消化道症状，2例有胆汁郁积症史，1例有ICP家族史。
三、 主要实验室检查及结果(表1)
表1 38例ICP患者主要实验室检查 检测项目
检测
例数
, 百拇医药 异常
例数
异常范围
平均值
正常值
血清胆汁酸
18
17
10.6-92.6
37.9±29.2
0-10μmmol/L
ALT
38
, 百拇医药
33
41-340
167.6±86.4
0-40U/L
AST
13
10
45-399
174.9±118.5
0-40U/L
AKP
18
17
, 百拇医药
160-709
275.9±155.2
37-90U/L
总胆红素
37
24
20-116.3
25.0±23.3
2-18μmmol/L
直接胆红素
37
24
, http://www.100md.com 4.4-68.4
12.5±15.3
0-4μmmol/L
从表1可以看出，本组ICP患者血清胆汁酸浓度(放免测定)较正常值升高数倍至数十倍，而肝功能指标显示轻、中度异常，进一步分析血清胆汁酸浓度与其他肝功能指标之间关系，除与总胆红素浓度显示正相关外，与ALT，AST，AKP，直接胆红素等无明显相关性(表2)。表2 血清胆汁酸浓度与其他肝功能指标相关性分析 ALT
r=0.20
P>0.05
AST
r=0.14
P>0.05
, http://www.100md.com
AKP
r=0.20
P>0.05
总胆红素
r=0.49
P<0.05
直接胆红素
r=0.13
P>0.05
四、临床处理
(一) 胎儿胎盘功能监护 除1例因胎死宫内由外院转入我院外，其余37例患者均进行产前高危监护，包括每日自测胎动，胎儿电子监护，包括NST、CST、OCT、FEKG(胎儿心电图)、BPS(生物物理评分)、UAB(脐动脉血流)以及24小时尿E3测定。结果37例ICP患者中32例监护正常，5例7人次异常(有2例患者同时出现2项监护指标异常，详见表3)。上述1例死胎患者在胎死宫内前1～2天NST有反应。表3 37例ICP患者产前高危监护情况 项目
, 百拇医药
检测人次
异常人次
胎动
自测胎动3次/日
0
NST
71(32例)
3
CST
6(6例)
1
OCT
3(3例)
, http://www.100md.com
0
BPS
28(16例)
2
UAB
15(8例)
0
FEKG
4(4例)
0
24小时尿E3
48(21例)
1
, 百拇医药
小计
175
7*
*其中有2例2项监护指标异常
(二) 药物治疗 除给予保肝治疗外，7例瘙痒较重者给予强的松口服，7例给予地塞米松肌注，5例6人次行羊膜腔穿刺注射地塞米松促胎肺成熟治疗，13例在术前3天给予维生素K1 10～20mg/d肌肉注射以预防产后出血。讨论
一、ICP导致围产期不良结局的机理
ICP滋养细胞增生肿胀、绒毛间质水肿导致绒毛间腔狭窄，高浓度胆酸引起绒毛血管痉挛，绒毛间腔氧合血流灌注减少，是导致胎儿宫内窘迫、死胎与死产的主要病理基础[1，2]。文献报道[3]ICP早产的发生率可高达30%～60%(本组自然早产率为17.1%)，可能与胆酸刺激子宫和蜕膜释放前列腺素有关[4]。ICP羊水污染率明显增加(本组羊水污染率为59.1%)则与胆酸引起胎儿肠蠕动增加刺激其排便有关[5]，鉴于胎粪污染能引起脐静脉收缩，导致脐血流急剧减少，而且能增加胎粪吸入综合征的发生率，因此有学者认为羊水污染可能是ICP突发胎死宫内的又一个重要原因[6]，其临床意义不容忽视。
, 百拇医药
二、ICP的早期诊断
早期诊断、及时治疗是改善ICP妊娠结局的关键。瘙痒虽是本病的典型症状，但常出现在实验室指标异常之后，因此，我们认为若单纯以瘙痒症状诊断ICP为时已晚，目前认为血清胆酸浓度测定是诊断ICP的特异性手段，而且对早期诊断ICP有重要意义，因为有研究表明[7]血清胆酸浓度在临床症状出现及肝酶指标异常之前就已明显升高，而且其浓度的高低与围产期结局密切相关。作者检测了18例患者血清胆酸浓度，17例异常增高数倍至数十倍，而且浓度的高低与肝酶指标的异常程度并不相关，原因可能为胆酸郁积并不导致肝细胞坏死，仅使其通透性增加造成肝酶轻度异常，这与Yannick报道相似，即肝功能异常程度与围产期结局并不相关[8]，故我们认为在临床诊断和估计预后时不宜单纯以常规肝功能试验作为标准，对有不良生育史，死胎死产史，ICP家族史，复发ICP、胆汁郁积史等高危因素者，一旦妊娠，即使无瘙痒症状，也应尽早测定胆汁酸浓度，定期随访，避免贻误诊断，关于这一点，值得临床医师的高度重视。
, 百拇医药
三、ICP的围产期管理
关于ICP药物治疗，我们的体会是除应用一般的保肝药物外，对于病情较重者应积极给予强的松降低血雌激素和胆酸水平，以便尽快消除瘙痒症状，改善肝功能，孕周较小时还可给予地塞米松肌注或羊膜腔注射以促进胎肺成熟，预防胎死宫内。本组病人经上述处理，无1例发生胎死宫内，自然早产率(17.1%)，产后出血率(2.8%)均较文献报道[3，9](早产率30%～60%，产后出血率12.6%)为低，母婴预后均良好。
目前认为加强产前监护，适时终止妊娠仍是改善ICP围产儿预后重要手段。本文中有5例7人次监护异常，经及时处理，避免了不良后果。鉴于ICP有突发胎死宫内的危险(可能与胎儿急性缺氧而非慢性胎盘功能低下有关)，故我们认为即使各项监护指标正常，也不可盲目等待，尤其对于胆酸浓度较高者更应如此。本组有5例患者经羊膜腔穿剌注射地塞米松积极干预治疗而获得活婴，包括2例干预性早产者，此外本文资料还显示38周后分娩者新生儿低Apgar评分发生率增加，我们认为终止妊娠时机不宜超过38周。
, 百拇医药
仍应强调，虽然ICP并非剖宫产绝对指征，但对于过去有不良生育史，死胎死产史，ICP家族史，复发性ICP，病程长，病情重，尤其是有产科并发症如妊高征、羊水过少等，应适当放宽剖宫产指征，及时终止妊娠，以免发生意外。
参考文献
[1] Costoya A, Leontic E, Rosenberg H, et al. Morphological study of placental terminal villi in intrahepatic cholestasis of pregnancy: histochemistry, ligh and electron microscopy. Placenta, 1980, 1:361.
[2] Sepulveda WH, Gonzalez C, Cruz MA, et al. Vasocontrictive effect of bile acids on ioslated human placental chorionic veins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1991, 42:211.
, 百拇医药
[3] Johnston WG, Baskett TF. Obstetric Cholestasis-a 14 year review. Am J Obstet Gynecol, 1979, 133:299.
[4] Ramptom DS, Breuer NF, Vaja SG, et al. Role of prostaglandins in bile salt-induced changes in rats colonic structure and function. Clin Sci, 1981, 61: 641.
[5] Shape WJ, Shiff SJ, Cohen S, et al. Effects of deoxycholic acid on colonic motility in the rabbit. Am J Physiol, 1980, 238: G321.
, 百拇医药 [6] Alsulyman OM, Ouzounian JG, Mary Ames-Castro, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Perinatal outcome associated with expectant management. Am J Obstet Gynecol, 1996, 175(1):957.
[7] Jorma H. Serum bile acids in the early diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol, 1983, 61:581.
[8] Yannick B, Thierry S, Marie CP, et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A french prospective study. Hepatology, 1997, 26:358.
[9] 侯丽蓉，李德明，戴钟英，等.妊娠期肝内胆汁郁积症的产后出血观察.中华妇产科杂志，1988，23：147.
(收稿：1998-09-21 修回：1998-12-18), 百拇医药