法乐通治疗晚期乳腺癌临床总结
作者：何小慧 冯奉仪 许立功 唐惟瑜 何桂芬 江泽飞 宋三泰 刘冬耕 何友兼 杨莹 周美珍
单位：何小慧 冯奉仪(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院(北京，100021))；许立功 唐惟瑜 何桂芬(上海医科大学肿瘤医院)；江泽飞 宋三泰(北京307医院)；刘冬耕 何友兼(中山医科大学肿瘤医院)；杨莹(北京复兴医院)；周美珍(北京医院)
关键词：乳腺肿瘤/药物疗法；法乐通/不良反应
New Page 1
【摘要】目的：考察法乐通治疗晚期绝经后乳腺癌的疗效及其不良反应。方法：法乐通一线治疗每日一次60mg口服，二线治疗每日一次120mg口服。结果：共60例，有效率18.3%。一线治疗18例，有效率33.3%。二线治疗42例，有效率11.9%。淋巴结和骨转移疗效较好，肝转移、肺转移及胸壁转移也有一定疗效。一线治疗较二线治疗、未用内分泌治疗较曾用内分泌治疗、绝经时间长(≥10年)较绝经时间短(<10年)以及疗后无瘤间期长(≥5年)较疗后无瘤间期短(<5年)疗效好，不良反应轻微，主要为恶心、纳差。结论：法乐通是治疗晚期绝经后乳腺癌有效和安全的抗雌激素抗肿瘤新药。
, 百拇医药
中图号：R7379；R73053 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0309-02
Clinical trial of toremifene in postmenopausal patients
with advanced breast cancer
HE Xiao-hui，FENG Feng-yi，XU Li-gong,et al.
Cancer Institute(Hospital)Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical
College,Beijing 100021,China
, 百拇医药
【Abstract】Objective：To observe the efficacy and toxicities of toremifene in postmenopausal patients with advanced breast cancer.Methods：From September 1996 to March 1998,60 postmenopausal patients with advanced breast cancer were enrolled in this study.Toremifene(TOR)has been assessed both as initial(first line)and second-line treatment following failure of other measures such as hormonal treatment and/or cytotoxic chemotherapy.The patients with first-line were assigned to receive daily 60 mg TOR.The patients with second-line were assigned to receive daily 120 mg TOR.Results：The overall response rates(complete response and partial response)was 18.3% in all patients.The overall response rate was 33.3% in 18 patients as first-line treatment.The overall response rate was 11.9% in 42 cases patients as second-line treatment.The response rates of lympohatic and bone metastases were higher.The response rates inpatients with first line treatment,no prior hormone treatment and longer menopausal time(≥10 years) were higher than that in patients with second-line treatment,prior hormone treatment and shorter menopausal time(<10 years)(not statistically different).The response rates in patients with longer disease-free interval(≥5 years) were higher than that in patients with shorter dissease-free interval(< 5 yeays)(statisically dlifferent).The most common adverse effects were nause and anorexia. Conclusion：TOR was an effective and safe antiestrogens and antiumor agent in postmenopausal patients with advanced breast cancer.
, http://www.100md.com
Key words：Breast neoplasms/drug therapy;Toremifene/adverse effect.
法乐通(Fareston,ToremifeneTOR)是由芬兰奥立安药厂生产的新一代抗雌激素抗肿瘤新药，是非甾体类三苯乙烯的衍生物，国外基础和大量临床研究显示其对绝经后晚期乳腺癌有较好的疗效。美国FDA已经批准在许多国家上市。现将1996年9月至1998年3月用该药治疗的60例病人的临床总结报告如下。
1 材料和方法
1.1 药物
本试验采用的药物法乐通均为芬兰奥立安药厂生产，规格为60mg/片，30片/瓶。
1.2 病例选择
经病理或细胞学证实的局部复发或远处转移的晚期乳腺癌患者，有客观肿瘤观察或测量指标；绝经期后(包括年轻，双卵巢切除术后者)，雌激素受体(ER)阳性或不详；一般状况KPS评分≥50，预计生存期≥3月；血象、肝肾功能正常；作为疗效观察的肿瘤局部1月内未作过放疗；无脑转移，非炎性乳腺癌。
, 百拇医药
1.3一般资料
入选本组的女性乳癌患者60例，均可评价疗效及不良反应；年龄39～83岁(中位58岁)；绝经时间1～34年(中位10年)，<10年36例，≥10年24例；ER阳性19例，不详40例，阴性1例；复发或远处转移后初治患者18例，化疗和其他内分泌药物无效的难治患者42例(单化疗25例，化疗加内分泌治疗16例，单内分泌治疗1例)；手术及其他治疗方式治疗后至本次复发或远处转移的无瘤间期<5年者38例，≥5年者22例；有淋巴结转移者25例，肺转移25例，胸壁转移18例，骨转移15例，肝转移10例，乳腺9例，胸膜转移7例，肾上腺转移1例。出现1个部位转移者23例，多个部位转移者37例。
1.4 治疗方法
(1)分组原则和方法：根据患者先前的治疗状况分为二组，一线治疗(未做过化疗和/或内分泌治疗或术后辅助化疗和/或内分泌治疗已停止≥1年)，二线治疗(停止化疗≥1月，停止内分泌治疗≥2月)。一线治疗18例，二线治疗42例。(2)给药方法：一线治疗病人每日一次口服法乐通60mg，二线治疗病人每日一次口服法乐通120mg，服药6～8周，治疗6周后评价疗效，CR，PR，S继续治疗至8周，P则停药。用药未满6周不统计疗效。
, 百拇医药
1.5 疗效评定标准
根据WHO(1981)统一标准，完全缓解(CR)：可见的病变完全消失，超过一个月。部分缓解(PR)：肿块缩小50%以上，时间不少于4周。稳定(S)：肿块缩小不及50%或增大未超过25%。进展(P)：一个或多个病变增大25%以上或出现新病变。总有效率=CR+PR。
2 结果
2.1 疗效
入组63例，失访3例，全组能评价疗效及不良反应者均为60例。结果，PR11例，S26例，P23例，有效率18.3%。一线治疗18例，PR6例，S7例,P5例，有效率33.3%。二线治疗42例，PR5例，S19例，P18例，有效率11.9%，过去曾用内分泌治疗17例，PR1例，S9例，P7例，有效率5.9%，未用内分泌治疗43例，PR10例，S17例，P16例，有效率23.3%，不同转移部位与疗效关系见表1，其中淋巴结和骨转移疗效较好，有效率分别为32.0%和26.7%。绝经时间<10年者36例，PR4例，S16例，P16例，有效率11.1%。绝经时间≥10年者24例，PR7例，S10例，P7例，有效率29.2%。疗后无瘤间期<5年者38例，PR3例，S15例，P20例，有效率7.9%。疗后无瘤间期≥5年者22例，PR8例，S11例，P3例，有效率36.4%。影响疗效的因素分析显示，乳腺癌一线治疗较二线治疗、未用内分泌治疗较曾用内分泌治疗以及绝经时间长(≥10年)较绝经时间短(<10年)疗效较好，但因病例数少，未见统计学上有显著性差异(P>0.05)。但本组结果显示，疗后无瘤间期长(≥5年)较疗后无瘤间期短(<5年)疗效明显好，统计学上有显著差异(P<0.05)。
, http://www.100md.com
表1 不同转移部分与疗效关系
转移
部位
例数
疗效
有效率(%)
CR(%)
PR(%)
S(%)
P(%)
淋巴结
25
8(32.0)
, 百拇医药
13(52.0)
4(16.0)
26.7
肺
25
4(16.0)
13(52.0)
8(32.0)
16.0
胸壁
18
2(11.1)
7(38.9)
, 百拇医药
9(50.0)
11.1
骨
15
4(26.7)
7(46.7)
4(26.7)
26.7
肝
10
1(10.0)
3(30.0)
6(60.0)
, http://www.100md.com
10.0
乳腺
9
1(11.1)
6(66.7)
2(22.2)
11.1
胸膜
7
0
4(57.1)
3(42.9)
0
, 百拇医药
肾上腺
1
0
0
1(100.0)
0
2.2 不良反应
按WHO分级标准分级，全组未见≥Ⅱ度的不良反应，不良反应均为Ⅰ度，其中：恶心9例(15.0%)，纳差6例(10.0%)，阴道排液、面部潮红、肝功能损害各4例(各6.7%)，头晕、失眠、上腹不适各3例(各5.0%)，乏力2例(3.3%)，便秘、呕吐各1例(各1.7%)。
3 讨论
法乐通是由芬兰Farmous研究组自1979年开始研制的新一代抗雌激素抗肿瘤新药，是非甾体类三苯乙烯的衍生物，化学结构式与三苯氧胺(TamoxifenTAM)相似，其抗肿瘤作用机制亦与TAM相似，但其具有的诱导转化生长因子(β-TGF)的产生和调节致癌表达从而抑制癌细胞的作用是TAM所缺乏的〔1〕。国外十余来年的基础和临床研究表明其对绝经后晚期乳腺癌的疗效高于或相当于TAM。且毒副作用轻，尚未发现长期服用TAM所致的肝细胞癌变、子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等副作用〔2〕，安全性优于TAM，现已推荐用于乳癌的内分泌一线治疗及用于TAM或其它内分泌治疗无效的二线治疗。
, http://www.100md.com
国外法乐通治疗晚期绝经后乳腺癌的效果已积累了许多资料。芬兰学者Valavaara〔3〕(1988)报道应用TOR60mg/天持续至少6周治疗46例绝经后ER阳性的晚期乳腺癌患者，结果8例CR，17例PR，有效率54%，1990〔4〕年该作者综合近300例绝经后晚期乳腺癌患者接受TOR一线治疗结果，有效率50%，若包括病情稳定者，高达74%～92%的患者从治疗中获益。我们一线治疗病例18例，PR6例，有效率33.3%，包括病情稳定者，72.2%的患者从治疗中获益，较文献报道结果略差。可能与本组病例较晚，均为Ⅳ期和转移部位较多(≥2个37例，占72.2%)有关。国外许多学者对常规化疗、放疗、内分泌治疗无效或复发的乳癌患者采用TOR作为二线治疗，综合国外文献300例Ⅱ期临床二线治疗结果显示033%的有效率，25%～79%病情稳定，本组二线治疗42例，PR5例，S19例，缓解率11.9%，45.2%获得病情稳定，与文献结果基本一致。文献报道TOR与TAM有交叉耐药，Vogel等〔5〕报道对于102例绝经前或绝经后的晚期TAM治疗失败的乳腺癌患者采用TOR200mg/天，结果有效率5%，23%获得病情稳定，本研究组17例过去曾用内分泌治疗者，缓解率为5.9%，43.3%获得病情稳定，与之相仿。Pyrhonen等〔6〕用TOR治疗214例晚期绝经后乳腺癌病人，缓解率31.3%。我们用法乐通治疗晚期绝经后乳腺癌病人60例，PR11例，S26例，P23例，缓解率18.3%，较之略差，可能与本组病例多为ER不详有关(60%)。我们的结果还显示疗后无瘤间期长和绝经时间长的患者对法乐通的治疗效果好。文献报道法乐通耐受性良好，不良反应轻微，主要为胃肠道反应和抗雌激素效应反应，我们的结果显示不良反应与文献报道一致。
, 百拇医药
综上所述，法乐通是治疗晚期绝经后乳腺癌有效和安全的抗雌激素抗肿瘤新药，可推荐作为晚期绝经后乳腺癌的一线内分泌治疗和常规化疗、内分泌治疗无效或复发的乳腺癌患者的二线治疗，值得进一步临床推广应用。
参考文献
1 Huovinen R, Warri A, Collan Y. Mitotic activity,apopotosis and TRPM-2 mRNA expression in DMBA-induced rat mammary carcinoma treated with anti-estrogen toremifene〔J〕.Int J Cancer,1993,21,55(4)：685.
2 Hard GC, Iatropoulos MJ,Jordan K, et al. Major difference in the hepatocarcinogenicity and DNA adduct forming ability between toremifene and tamoxifen in female Crl： CD(BR)rats〔J〕. Cancer Res,1993,53(19)：4534.
, http://www.100md.com
3 Valavaar R,Pyrhonen S, Heikkinen M, et al. Toremifene, a new antiestrogenic compound,for treatment of advanced breast cancer. Phase Ⅱ study〔J〕 .Eur J Cancer Clin Oncol,1988,24(4)：785.
4 Valavaara R. Phase Ⅱ trials with toremifene in advanced breast cancer：a review〔J〕. Breast Cancer Res Treat,1990,16 suppl：S31.
5 Vogel CL, Shemano I, Schoenfelder J, et al Multicenter phase Ⅱ efficacy trial of toremifene in tamoxifen-refractory patients with advanced breast cancer〔J〕.J Clin Oncol, 1993,11(2)：345.
6 Pyrhonen S, Valavaara R, Modig H, et al. Comparison of toremifene and tamoxifen in postmenopausal patients with advanced breast cancer：a randomized double-blind, the ‘ nordic’ phase Ⅲ study〔J〕.Bri J Cancer,1997,7(2)：270.
收稿日期：1998-10-28；修回日期：1998-12-20, 百拇医药
单位：何小慧 冯奉仪(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院(北京，100021))；许立功 唐惟瑜 何桂芬(上海医科大学肿瘤医院)；江泽飞 宋三泰(北京307医院)；刘冬耕 何友兼(中山医科大学肿瘤医院)；杨莹(北京复兴医院)；周美珍(北京医院)
关键词：乳腺肿瘤/药物疗法；法乐通/不良反应
New Page 1
【摘要】目的：考察法乐通治疗晚期绝经后乳腺癌的疗效及其不良反应。方法：法乐通一线治疗每日一次60mg口服，二线治疗每日一次120mg口服。结果：共60例，有效率18.3%。一线治疗18例，有效率33.3%。二线治疗42例，有效率11.9%。淋巴结和骨转移疗效较好，肝转移、肺转移及胸壁转移也有一定疗效。一线治疗较二线治疗、未用内分泌治疗较曾用内分泌治疗、绝经时间长(≥10年)较绝经时间短(<10年)以及疗后无瘤间期长(≥5年)较疗后无瘤间期短(<5年)疗效好，不良反应轻微，主要为恶心、纳差。结论：法乐通是治疗晚期绝经后乳腺癌有效和安全的抗雌激素抗肿瘤新药。
, 百拇医药
中图号：R7379；R73053 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0309-02
Clinical trial of toremifene in postmenopausal patients
with advanced breast cancer
HE Xiao-hui，FENG Feng-yi，XU Li-gong,et al.
Cancer Institute(Hospital)Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical
College,Beijing 100021,China
, 百拇医药
【Abstract】Objective：To observe the efficacy and toxicities of toremifene in postmenopausal patients with advanced breast cancer.Methods：From September 1996 to March 1998,60 postmenopausal patients with advanced breast cancer were enrolled in this study.Toremifene(TOR)has been assessed both as initial(first line)and second-line treatment following failure of other measures such as hormonal treatment and/or cytotoxic chemotherapy.The patients with first-line were assigned to receive daily 60 mg TOR.The patients with second-line were assigned to receive daily 120 mg TOR.Results：The overall response rates(complete response and partial response)was 18.3% in all patients.The overall response rate was 33.3% in 18 patients as first-line treatment.The overall response rate was 11.9% in 42 cases patients as second-line treatment.The response rates of lympohatic and bone metastases were higher.The response rates inpatients with first line treatment,no prior hormone treatment and longer menopausal time(≥10 years) were higher than that in patients with second-line treatment,prior hormone treatment and shorter menopausal time(<10 years)(not statistically different).The response rates in patients with longer disease-free interval(≥5 years) were higher than that in patients with shorter dissease-free interval(< 5 yeays)(statisically dlifferent).The most common adverse effects were nause and anorexia. Conclusion：TOR was an effective and safe antiestrogens and antiumor agent in postmenopausal patients with advanced breast cancer.
, http://www.100md.com
Key words：Breast neoplasms/drug therapy;Toremifene/adverse effect.
法乐通(Fareston,ToremifeneTOR)是由芬兰奥立安药厂生产的新一代抗雌激素抗肿瘤新药，是非甾体类三苯乙烯的衍生物，国外基础和大量临床研究显示其对绝经后晚期乳腺癌有较好的疗效。美国FDA已经批准在许多国家上市。现将1996年9月至1998年3月用该药治疗的60例病人的临床总结报告如下。
1 材料和方法
1.1 药物
本试验采用的药物法乐通均为芬兰奥立安药厂生产，规格为60mg/片，30片/瓶。
1.2 病例选择
经病理或细胞学证实的局部复发或远处转移的晚期乳腺癌患者，有客观肿瘤观察或测量指标；绝经期后(包括年轻，双卵巢切除术后者)，雌激素受体(ER)阳性或不详；一般状况KPS评分≥50，预计生存期≥3月；血象、肝肾功能正常；作为疗效观察的肿瘤局部1月内未作过放疗；无脑转移，非炎性乳腺癌。
, 百拇医药
1.3一般资料
入选本组的女性乳癌患者60例，均可评价疗效及不良反应；年龄39～83岁(中位58岁)；绝经时间1～34年(中位10年)，<10年36例，≥10年24例；ER阳性19例，不详40例，阴性1例；复发或远处转移后初治患者18例，化疗和其他内分泌药物无效的难治患者42例(单化疗25例，化疗加内分泌治疗16例，单内分泌治疗1例)；手术及其他治疗方式治疗后至本次复发或远处转移的无瘤间期<5年者38例，≥5年者22例；有淋巴结转移者25例，肺转移25例，胸壁转移18例，骨转移15例，肝转移10例，乳腺9例，胸膜转移7例，肾上腺转移1例。出现1个部位转移者23例，多个部位转移者37例。
1.4 治疗方法
(1)分组原则和方法：根据患者先前的治疗状况分为二组，一线治疗(未做过化疗和/或内分泌治疗或术后辅助化疗和/或内分泌治疗已停止≥1年)，二线治疗(停止化疗≥1月，停止内分泌治疗≥2月)。一线治疗18例，二线治疗42例。(2)给药方法：一线治疗病人每日一次口服法乐通60mg，二线治疗病人每日一次口服法乐通120mg，服药6～8周，治疗6周后评价疗效，CR，PR，S继续治疗至8周，P则停药。用药未满6周不统计疗效。
, 百拇医药
1.5 疗效评定标准
根据WHO(1981)统一标准，完全缓解(CR)：可见的病变完全消失，超过一个月。部分缓解(PR)：肿块缩小50%以上，时间不少于4周。稳定(S)：肿块缩小不及50%或增大未超过25%。进展(P)：一个或多个病变增大25%以上或出现新病变。总有效率=CR+PR。
2 结果
2.1 疗效
入组63例，失访3例，全组能评价疗效及不良反应者均为60例。结果，PR11例，S26例，P23例，有效率18.3%。一线治疗18例，PR6例，S7例,P5例，有效率33.3%。二线治疗42例，PR5例，S19例，P18例，有效率11.9%，过去曾用内分泌治疗17例，PR1例，S9例，P7例，有效率5.9%，未用内分泌治疗43例，PR10例，S17例，P16例，有效率23.3%，不同转移部位与疗效关系见表1，其中淋巴结和骨转移疗效较好，有效率分别为32.0%和26.7%。绝经时间<10年者36例，PR4例，S16例，P16例，有效率11.1%。绝经时间≥10年者24例，PR7例，S10例，P7例，有效率29.2%。疗后无瘤间期<5年者38例，PR3例，S15例，P20例，有效率7.9%。疗后无瘤间期≥5年者22例，PR8例，S11例，P3例，有效率36.4%。影响疗效的因素分析显示，乳腺癌一线治疗较二线治疗、未用内分泌治疗较曾用内分泌治疗以及绝经时间长(≥10年)较绝经时间短(<10年)疗效较好，但因病例数少，未见统计学上有显著性差异(P>0.05)。但本组结果显示，疗后无瘤间期长(≥5年)较疗后无瘤间期短(<5年)疗效明显好，统计学上有显著差异(P<0.05)。
, http://www.100md.com
表1 不同转移部分与疗效关系
转移
部位
例数
疗效
有效率(%)
CR(%)
PR(%)
S(%)
P(%)
淋巴结
25
8(32.0)
, 百拇医药
13(52.0)
4(16.0)
26.7
肺
25
4(16.0)
13(52.0)
8(32.0)
16.0
胸壁
18
2(11.1)
7(38.9)
, 百拇医药
9(50.0)
11.1
骨
15
4(26.7)
7(46.7)
4(26.7)
26.7
肝
10
1(10.0)
3(30.0)
6(60.0)
, http://www.100md.com
10.0
乳腺
9
1(11.1)
6(66.7)
2(22.2)
11.1
胸膜
7
0
4(57.1)
3(42.9)
0
, 百拇医药
肾上腺
1
0
0
1(100.0)
0
2.2 不良反应
按WHO分级标准分级，全组未见≥Ⅱ度的不良反应，不良反应均为Ⅰ度，其中：恶心9例(15.0%)，纳差6例(10.0%)，阴道排液、面部潮红、肝功能损害各4例(各6.7%)，头晕、失眠、上腹不适各3例(各5.0%)，乏力2例(3.3%)，便秘、呕吐各1例(各1.7%)。
3 讨论
法乐通是由芬兰Farmous研究组自1979年开始研制的新一代抗雌激素抗肿瘤新药，是非甾体类三苯乙烯的衍生物，化学结构式与三苯氧胺(TamoxifenTAM)相似，其抗肿瘤作用机制亦与TAM相似，但其具有的诱导转化生长因子(β-TGF)的产生和调节致癌表达从而抑制癌细胞的作用是TAM所缺乏的〔1〕。国外十余来年的基础和临床研究表明其对绝经后晚期乳腺癌的疗效高于或相当于TAM。且毒副作用轻，尚未发现长期服用TAM所致的肝细胞癌变、子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等副作用〔2〕，安全性优于TAM，现已推荐用于乳癌的内分泌一线治疗及用于TAM或其它内分泌治疗无效的二线治疗。
, http://www.100md.com
国外法乐通治疗晚期绝经后乳腺癌的效果已积累了许多资料。芬兰学者Valavaara〔3〕(1988)报道应用TOR60mg/天持续至少6周治疗46例绝经后ER阳性的晚期乳腺癌患者，结果8例CR，17例PR，有效率54%，1990〔4〕年该作者综合近300例绝经后晚期乳腺癌患者接受TOR一线治疗结果，有效率50%，若包括病情稳定者，高达74%～92%的患者从治疗中获益。我们一线治疗病例18例，PR6例，有效率33.3%，包括病情稳定者，72.2%的患者从治疗中获益，较文献报道结果略差。可能与本组病例较晚，均为Ⅳ期和转移部位较多(≥2个37例，占72.2%)有关。国外许多学者对常规化疗、放疗、内分泌治疗无效或复发的乳癌患者采用TOR作为二线治疗，综合国外文献300例Ⅱ期临床二线治疗结果显示033%的有效率，25%～79%病情稳定，本组二线治疗42例，PR5例，S19例，缓解率11.9%，45.2%获得病情稳定，与文献结果基本一致。文献报道TOR与TAM有交叉耐药，Vogel等〔5〕报道对于102例绝经前或绝经后的晚期TAM治疗失败的乳腺癌患者采用TOR200mg/天，结果有效率5%，23%获得病情稳定，本研究组17例过去曾用内分泌治疗者，缓解率为5.9%，43.3%获得病情稳定，与之相仿。Pyrhonen等〔6〕用TOR治疗214例晚期绝经后乳腺癌病人，缓解率31.3%。我们用法乐通治疗晚期绝经后乳腺癌病人60例，PR11例，S26例，P23例，缓解率18.3%，较之略差，可能与本组病例多为ER不详有关(60%)。我们的结果还显示疗后无瘤间期长和绝经时间长的患者对法乐通的治疗效果好。文献报道法乐通耐受性良好，不良反应轻微，主要为胃肠道反应和抗雌激素效应反应，我们的结果显示不良反应与文献报道一致。
, 百拇医药
综上所述，法乐通是治疗晚期绝经后乳腺癌有效和安全的抗雌激素抗肿瘤新药，可推荐作为晚期绝经后乳腺癌的一线内分泌治疗和常规化疗、内分泌治疗无效或复发的乳腺癌患者的二线治疗，值得进一步临床推广应用。
参考文献
1 Huovinen R, Warri A, Collan Y. Mitotic activity,apopotosis and TRPM-2 mRNA expression in DMBA-induced rat mammary carcinoma treated with anti-estrogen toremifene〔J〕.Int J Cancer,1993,21,55(4)：685.
2 Hard GC, Iatropoulos MJ,Jordan K, et al. Major difference in the hepatocarcinogenicity and DNA adduct forming ability between toremifene and tamoxifen in female Crl： CD(BR)rats〔J〕. Cancer Res,1993,53(19)：4534.
, http://www.100md.com
3 Valavaar R,Pyrhonen S, Heikkinen M, et al. Toremifene, a new antiestrogenic compound,for treatment of advanced breast cancer. Phase Ⅱ study〔J〕 .Eur J Cancer Clin Oncol,1988,24(4)：785.
4 Valavaara R. Phase Ⅱ trials with toremifene in advanced breast cancer：a review〔J〕. Breast Cancer Res Treat,1990,16 suppl：S31.
5 Vogel CL, Shemano I, Schoenfelder J, et al Multicenter phase Ⅱ efficacy trial of toremifene in tamoxifen-refractory patients with advanced breast cancer〔J〕.J Clin Oncol, 1993,11(2)：345.
6 Pyrhonen S, Valavaara R, Modig H, et al. Comparison of toremifene and tamoxifen in postmenopausal patients with advanced breast cancer：a randomized double-blind, the ‘ nordic’ phase Ⅲ study〔J〕.Bri J Cancer,1997,7(2)：270.
收稿日期：1998-10-28；修回日期：1998-12-20, 百拇医药