缺血性脑梗塞的纤维溶栓治疗
作者：胡道予
单位：同济医科大学附属同济医院影像科(武汉 430030)
关键词：
实用医学进修杂志990302
缺血性脑梗塞是因动脉粥样硬化或血栓栓塞引起的疾病。预后差，神经功能恢复亦差，影响患者的生存质量，甚至危及生命。如有椎动脉梗塞1/3患者在发病早期即为不可救治，表现为昏迷，脑性强直、死亡。
1 溶栓灌注治疗的理论基础
在血管病变基础上发生的脑血栓栓塞导致供血范围脑组织的缺血、缺氧，甚至不可逆的损伤。动物模型实验显示只要脑组织是存活的，神经体症在缺血2～6小时后仍可恢复或部分恢复，即脑组织的缺血损害程度和范围取决于缺血程度及持续时间的长短。机体的代偿性病理生理现象——自发性再通和侧支循环的建立对保护、减少脑组织损伤程度和范围是有其重要功能意义的。但基底神经节和豆纹动脉对缺血极为敏感，豆纹动脉为大脑中动脉的终末分支，极少侧支，一旦发生闭塞即使迅速再通也避免不了缺血损害。溶栓治疗是通过溶栓制剂作用于血栓的纤维蛋白，产生溶栓作用，从而使血管再通。自发性血管再通发生时间一般较晚，多在2天左右。因此，溶栓治疗目的是增加闭塞血管再通的机率，缩短再通时间，从而减少了脑组织缺血的程度和范围，缩短了脑缺血持续时间，尽可能保护闭塞血管供血区脑组织。因而也改善了临床预后，使部分神经功能得以恢复。动物实验表明，溶栓组和非溶栓组对比，溶栓组增加了脑血流，脑血流从溶栓血的10.0±3.5cm3/100g脑组织/min到溶栓4小时后的59.6±10；接近正常水平(61.8±14.8)；而非溶栓组仅由8.5±2.5升到15.3±8.9。脑梗塞范围也明显缩小。
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2 溶栓药物机理
血栓形成涉及血管内皮细胞反应功能、血小板功能和凝血系统状态等一系列复杂机理，而溶栓机理亦较复杂，已有相关文献报道，故本文从略。现只主要介绍临床所使用的药物。
2.1 溶栓药物
2.1.1 尿激酶(urokinase)和链激酶(strentokinase) 两者均为蛋白酶，除具有激活纤溶酶为纤溶酶作用外，亦能继发性抗凝，通过降低纤维蛋白溶解酶原及第五、第九因子含量，提高纤维蛋白和纤维蛋白元降解产物含量。尿激酶直接使纤维蛋白溶解酶原激活为纤溶酶，链激酶则首先和纤维蛋白溶解酶原结合成反应性链激酶——纤维蛋白酶原复合物，后者作用于纤溶酶原，继而产生链激酶——纤溶酶复合体，它能和纤溶酶一样分解纤维蛋白，目前国内外使用较多的是尿激酶，该药价格相对低廉。
2.1.2 组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen-aktiuafor,TPA)和单链尿激酶纤溶酶原激活物(single-chain-urokinase-plasminogen-aktivator scu,PA) 是由血管内皮细胞合成的生理性血清蛋白，具有强烈的溶栓能力。γ-TPA连接血栓内的纤维蛋白，在这一复合体内建立纤溶酶原，从而提高血栓内的纤溶酶原浓度。γ-TPA和尿激酶的区别在于前者血浆半衰期短于5分钟，因而不会因增强剂量而作用时间延长，导致出血，20mg γ-TPA相当二百万单位尿激酶。激活的纤溶酶原活性大于循环中的纤溶酶原100倍，但据临床观察，γ-TPA缩短血管再通时间并不超过尿激酶。该药因价格较贵使用受到一定限制。
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2.2 溶栓方式
2.2.1 全身经静脉溶栓 静脉溶栓在非急性中风者中再通率低，出血危险性高，急性中风溶栓临床疗效改善率48%，出血率28.8%，而且主要为颅外出血，有人报道发病24小时后静脉尿激酶溶栓疗效差，出血并发症可高达72.5%。日本有人则认为静脉内低剂量溶栓即无较严重的不良反应，也无明显疗效。
2.2.2 局部经动脉溶栓 自80年代以来，经动脉灌注溶栓疗效明显改善，它能提高局部药物浓度，减少全身性副作用，再通率40～59%，而且再通时间发生早，最早可在1小时内完全再通。
3 适应证
(1)CT排除出血者；
(2)血细胞、血小板计数、PTT及纤维蛋白原正常者；
(3)椎基动脉系梗塞或颈内动脉系统栓塞症状发生在2～6小时之内者。
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4 禁忌证
(1)对抗凝或溶栓治疗禁忌者；
(2)CT已证实为出血性或缺血性脑梗塞者(说明梗塞发生时间已超过6小时)；
(3)病程长于6小时者或已有良好侧支循环者。
5 治疗方法
溶栓治疗前必须行血管造影响，以便闭塞血管定位，造影必须尽可能早，以提高闭塞血管显示率，晚期血管造影结果往往不可靠或不全面，侧支循环的显示(急性期)并不能反映其功能，早期造影良好侧支建立的标准是颈动脉内注射造影剂后5秒钟内闭塞的血管通过皮质吻合支显影。造影定位后，股动脉置导管鞘，超选择性置管至椎动脉或颈内动脉海绵窦段下，还可采用同轴微导管技术超选择性置管于血管闭塞端血栓和血管壁之间。
5.1 药物剂量和方法
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一般认为短时间局部为高浓度的超选溶栓药有利缩短再通时间，但大剂量溶栓药并不能提高再通率，反而增加出血的发生率，尿激酶量大于1080000U或2万U/kg时即增加出血率。安全剂量尿激酶18～100万U，TPA20mg或1～1.5mg/kg。灌注时间1～4小时，提倡2小时内完成。有人统计较长时间治疗组的出血危险性大于短时间治疗组。灌注方式：①溶栓剂加50ml盐水，尿激酶以6000～48000U/分钟(150～600U/kg*分)速度均速注入；②分次灌注：首次量50万U尿激酶/小时，第2次量25万U。其它治疗包括：肝素以1000U/小时速度静脉点滴至完全溶栓，静脉注入10%甘露醇以改善脑水肿。使用神经保护剂，为防止出血危险，应保护缺血的脑血管，间隔30分钟行DSA，以了解血管再通情况。
5.2 结果
动脉局部灌注溶栓再通率44.4%～90%，有人报道达93.9%，其中完全再通率39.3%，不完全再通率54.5%。Mori报道再通率45%，再通时间缩短在1小时内，CT复查再通组脑梗塞容积小于非再通组。有显著性差异。梗塞容积减小和再通程度有关，临床症状明显改善，死亡率减少50%。
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5.3 影响疗效的因素
(1)影响血管再通率因素：①发病距溶栓治疗时间的长短，此时间越短，再通率越高；②栓塞部位，颈动脉的再通率低于椎动脉系。颈动脉系统Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型闭塞再通率比Ⅲ、Ⅴ型高；③超选择性导管技术有利提高再通；④局部纤维蛋白酶原缺乏理论是影响再通率的因素。老化的血栓内纤维蛋白分子结构改变，使之对溶栓缺乏反应。同时，闭塞血管残端内存在湍流，溶栓剂不能充分和血栓的纤溶酶原接触；⑤血栓来源。动脉内栓子引起的动脉闭塞再通率比因心脏脱落栓子导致的闭塞再通率高，其原因是后者血栓容积大，堵塞较长。
(2)影响临床疗效的因素：神经功能的恢复程度取决于梗塞部位和再通时间、侧支循环建立时间的长短。临床疗效差还可能和血管再闭塞或实质出血有关。
6 并发症
出血，表现为颅内外出血或内出血性脑梗塞转为出血性梗塞。脑梗塞自发性出血率0～43%溶栓治疗颅内外出血率分别为0～18%，28.8%。血管再通组颅内出血发生率低于非再通组。出现出血并发症可能和下列因素有关：①高血压、糖尿病患者出血危险性大；②再灌注损伤，即缺血区血管壁产生水肿、麻痹等损伤改变，随着溶栓后被暴露，再灌注增加了局部灌注压，继而发生血细胞外渗或血管破裂。再灌注损伤和发病时间的长短与灌注治疗时间长短有关。2个时间越长，发生率越高；③全身凝血状态，应在治疗前、后及治疗过程中密切监测血液凝血系统变化；④侧支循环与继发出血关系。侧支循环的早期建立有利用缓解局部脑组织缺血，减少梗塞范围。但侧支循环的建立对发病时间长再溶栓治疗者而言，是一不利因素，闭塞血管再通及侧支供血形成双重供血增加局部灌注压，在局部血管内皮损伤的基础上，导致出血发生率增加。, http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属同济医院影像科(武汉 430030)
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实用医学进修杂志990302
缺血性脑梗塞是因动脉粥样硬化或血栓栓塞引起的疾病。预后差，神经功能恢复亦差，影响患者的生存质量，甚至危及生命。如有椎动脉梗塞1/3患者在发病早期即为不可救治，表现为昏迷，脑性强直、死亡。
1 溶栓灌注治疗的理论基础
在血管病变基础上发生的脑血栓栓塞导致供血范围脑组织的缺血、缺氧，甚至不可逆的损伤。动物模型实验显示只要脑组织是存活的，神经体症在缺血2～6小时后仍可恢复或部分恢复，即脑组织的缺血损害程度和范围取决于缺血程度及持续时间的长短。机体的代偿性病理生理现象——自发性再通和侧支循环的建立对保护、减少脑组织损伤程度和范围是有其重要功能意义的。但基底神经节和豆纹动脉对缺血极为敏感，豆纹动脉为大脑中动脉的终末分支，极少侧支，一旦发生闭塞即使迅速再通也避免不了缺血损害。溶栓治疗是通过溶栓制剂作用于血栓的纤维蛋白，产生溶栓作用，从而使血管再通。自发性血管再通发生时间一般较晚，多在2天左右。因此，溶栓治疗目的是增加闭塞血管再通的机率，缩短再通时间，从而减少了脑组织缺血的程度和范围，缩短了脑缺血持续时间，尽可能保护闭塞血管供血区脑组织。因而也改善了临床预后，使部分神经功能得以恢复。动物实验表明，溶栓组和非溶栓组对比，溶栓组增加了脑血流，脑血流从溶栓血的10.0±3.5cm3/100g脑组织/min到溶栓4小时后的59.6±10；接近正常水平(61.8±14.8)；而非溶栓组仅由8.5±2.5升到15.3±8.9。脑梗塞范围也明显缩小。
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2 溶栓药物机理
血栓形成涉及血管内皮细胞反应功能、血小板功能和凝血系统状态等一系列复杂机理，而溶栓机理亦较复杂，已有相关文献报道，故本文从略。现只主要介绍临床所使用的药物。
2.1 溶栓药物
2.1.1 尿激酶(urokinase)和链激酶(strentokinase) 两者均为蛋白酶，除具有激活纤溶酶为纤溶酶作用外，亦能继发性抗凝，通过降低纤维蛋白溶解酶原及第五、第九因子含量，提高纤维蛋白和纤维蛋白元降解产物含量。尿激酶直接使纤维蛋白溶解酶原激活为纤溶酶，链激酶则首先和纤维蛋白溶解酶原结合成反应性链激酶——纤维蛋白酶原复合物，后者作用于纤溶酶原，继而产生链激酶——纤溶酶复合体，它能和纤溶酶一样分解纤维蛋白，目前国内外使用较多的是尿激酶，该药价格相对低廉。
2.1.2 组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen-aktiuafor,TPA)和单链尿激酶纤溶酶原激活物(single-chain-urokinase-plasminogen-aktivator scu,PA) 是由血管内皮细胞合成的生理性血清蛋白，具有强烈的溶栓能力。γ-TPA连接血栓内的纤维蛋白，在这一复合体内建立纤溶酶原，从而提高血栓内的纤溶酶原浓度。γ-TPA和尿激酶的区别在于前者血浆半衰期短于5分钟，因而不会因增强剂量而作用时间延长，导致出血，20mg γ-TPA相当二百万单位尿激酶。激活的纤溶酶原活性大于循环中的纤溶酶原100倍，但据临床观察，γ-TPA缩短血管再通时间并不超过尿激酶。该药因价格较贵使用受到一定限制。
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2.2 溶栓方式
2.2.1 全身经静脉溶栓 静脉溶栓在非急性中风者中再通率低，出血危险性高，急性中风溶栓临床疗效改善率48%，出血率28.8%，而且主要为颅外出血，有人报道发病24小时后静脉尿激酶溶栓疗效差，出血并发症可高达72.5%。日本有人则认为静脉内低剂量溶栓即无较严重的不良反应，也无明显疗效。
2.2.2 局部经动脉溶栓 自80年代以来，经动脉灌注溶栓疗效明显改善，它能提高局部药物浓度，减少全身性副作用，再通率40～59%，而且再通时间发生早，最早可在1小时内完全再通。
3 适应证
(1)CT排除出血者；
(2)血细胞、血小板计数、PTT及纤维蛋白原正常者；
(3)椎基动脉系梗塞或颈内动脉系统栓塞症状发生在2～6小时之内者。
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4 禁忌证
(1)对抗凝或溶栓治疗禁忌者；
(2)CT已证实为出血性或缺血性脑梗塞者(说明梗塞发生时间已超过6小时)；
(3)病程长于6小时者或已有良好侧支循环者。
5 治疗方法
溶栓治疗前必须行血管造影响，以便闭塞血管定位，造影必须尽可能早，以提高闭塞血管显示率，晚期血管造影结果往往不可靠或不全面，侧支循环的显示(急性期)并不能反映其功能，早期造影良好侧支建立的标准是颈动脉内注射造影剂后5秒钟内闭塞的血管通过皮质吻合支显影。造影定位后，股动脉置导管鞘，超选择性置管至椎动脉或颈内动脉海绵窦段下，还可采用同轴微导管技术超选择性置管于血管闭塞端血栓和血管壁之间。
5.1 药物剂量和方法
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一般认为短时间局部为高浓度的超选溶栓药有利缩短再通时间，但大剂量溶栓药并不能提高再通率，反而增加出血的发生率，尿激酶量大于1080000U或2万U/kg时即增加出血率。安全剂量尿激酶18～100万U，TPA20mg或1～1.5mg/kg。灌注时间1～4小时，提倡2小时内完成。有人统计较长时间治疗组的出血危险性大于短时间治疗组。灌注方式：①溶栓剂加50ml盐水，尿激酶以6000～48000U/分钟(150～600U/kg*分)速度均速注入；②分次灌注：首次量50万U尿激酶/小时，第2次量25万U。其它治疗包括：肝素以1000U/小时速度静脉点滴至完全溶栓，静脉注入10%甘露醇以改善脑水肿。使用神经保护剂，为防止出血危险，应保护缺血的脑血管，间隔30分钟行DSA，以了解血管再通情况。
5.2 结果
动脉局部灌注溶栓再通率44.4%～90%，有人报道达93.9%，其中完全再通率39.3%，不完全再通率54.5%。Mori报道再通率45%，再通时间缩短在1小时内，CT复查再通组脑梗塞容积小于非再通组。有显著性差异。梗塞容积减小和再通程度有关，临床症状明显改善，死亡率减少50%。
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5.3 影响疗效的因素
(1)影响血管再通率因素：①发病距溶栓治疗时间的长短，此时间越短，再通率越高；②栓塞部位，颈动脉的再通率低于椎动脉系。颈动脉系统Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型闭塞再通率比Ⅲ、Ⅴ型高；③超选择性导管技术有利提高再通；④局部纤维蛋白酶原缺乏理论是影响再通率的因素。老化的血栓内纤维蛋白分子结构改变，使之对溶栓缺乏反应。同时，闭塞血管残端内存在湍流，溶栓剂不能充分和血栓的纤溶酶原接触；⑤血栓来源。动脉内栓子引起的动脉闭塞再通率比因心脏脱落栓子导致的闭塞再通率高，其原因是后者血栓容积大，堵塞较长。
(2)影响临床疗效的因素：神经功能的恢复程度取决于梗塞部位和再通时间、侧支循环建立时间的长短。临床疗效差还可能和血管再闭塞或实质出血有关。
6 并发症
出血，表现为颅内外出血或内出血性脑梗塞转为出血性梗塞。脑梗塞自发性出血率0～43%溶栓治疗颅内外出血率分别为0～18%，28.8%。血管再通组颅内出血发生率低于非再通组。出现出血并发症可能和下列因素有关：①高血压、糖尿病患者出血危险性大；②再灌注损伤，即缺血区血管壁产生水肿、麻痹等损伤改变，随着溶栓后被暴露，再灌注增加了局部灌注压，继而发生血细胞外渗或血管破裂。再灌注损伤和发病时间的长短与灌注治疗时间长短有关。2个时间越长，发生率越高；③全身凝血状态，应在治疗前、后及治疗过程中密切监测血液凝血系统变化；④侧支循环与继发出血关系。侧支循环的早期建立有利用缓解局部脑组织缺血，减少梗塞范围。但侧支循环的建立对发病时间长再溶栓治疗者而言，是一不利因素，闭塞血管再通及侧支供血形成双重供血增加局部灌注压，在局部血管内皮损伤的基础上，导致出血发生率增加。, http://www.100md.com