胃肠粘膜内皮素-1与消化性溃疡的关系
作者：宋育林 谢惠君 梁维龙 徐宜楠
单位：宋育林 谢惠君 安徽医科大学第一附属医院内镜室(合肥 230022)；梁维龙 内科实验室；徐宜楠 消化内科
关键词：内皮素-1；消化性溃疡；胃肠粘膜
临床消化病杂志990303 摘 要 为探讨胃肠粘膜内皮素-1(ET-1)在消化性溃疡发生中的作用，作者应用放射免疫测定法测定了对照组(慢性浅表性胃炎)(10例)、胃溃疡(28例)和十二指肠溃疡(13例)粘膜内ET-1的浓度。结果显示：胃溃疡活动期粘膜内ET-1浓度(7.37±2.90pg/mg)高于对照组(4.45±1.70pg/mg)和胃溃疡愈合期(5.64±1.05pg/mg)(P<0.01，P<0.05)，与十二指肠溃疡活动期(6.85±3.37pg/mg)之间无显著性差异(P>0.5)。愈合期胃溃疡粘膜内ET-1浓度与对照组之间无显著性差异(P>0.01)。不同程度的活动期消化性溃疡粘膜内ET-1浓度之间亦无显著性差异(P>0.2)。结果提示胃肠粘膜内ET-1与消化性溃疡关系密切，可能在消化性溃疡的发病机制中起着重要作用。
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Relationship Between Endothelit-1 in the Gastrointestinal Mucosa and Peptic Ulcer
Song Yu-lin, Xie Hui-zhun, Liang Wei-long, et al
Department of Endoscope, the First Afflieated Hospital of Anhui Medical University
Abstract Purpose: To investigate the role of mucosal endothelin-1(ET-1) in formation of peptic ulcer. Methods: Mucosal ET-1 concentrations in the control group (chronic superficial gastritis)(10 cases), gastric ulcer (28 cases) and duodenal ulcer (13 cases) were measured using radioimmunoassay, the concentrations were compared with in the differant groups. Results: The result showed mucosal ET-1 concentratin in active gastric ulcer (7.37±2.90 pg/mg) was higher than that in the control group (4.45±1.70 pg/mg) and that in healing gastric ulcer (5.64±1.05 pg/mg)(P<0.01,P<0.05), but there is no significant difference between mucosal ET-1 concentration in active gastric ulcer and that in active duodenal ulcer (6.85±3.37 pg/mg)(P>0.5). Mucosal ET-1 concentrations were not significantly different between healing gastric ulcer and the control group (P>0.1), and did not vary significantly with severity of active peptic ulcer (P>0.2). Conclusion: It suggested that mucosal ET-1 concentration related closely with peptic ulcer, mucosal ET-1 may play a important role in the pathogenesis of peptic ulcer.
, 百拇医药
Key words Endothelin-1 Peptic ulcer Gastrointestinal mucosa
内皮素(ET)是由Yanagisawa等1988年发现的主要由血管内皮细胞产生的血管收缩肽[1]。它含有ET-1、ET-2、ET-3三种异体，其中ET-1的生物活性最强。动物实验表明，胃粘膜下注射外源性ET-1可以引起胃粘膜损害[2]。酒精和药物诱发胃粘膜损害时，胃粘膜内ET-1浓度升高；预先给予ET-1抗血清和ET受体拮抗剂治疗可减轻酒精和药物诱发的胃粘膜损害，提示ET-1在动物胃粘膜损害的发病机制中起着重要作用[3，4]。本研究通过测定消化性溃疡患者胃(或肠)粘膜内ET-1的浓度，旨在探讨粘膜内ET-1在消化性溃疡发生中的作用和意义。
1 材料与方法
1.1 对象： 所有病例均为我科1997年12月至1998年6月间因上消化道症状接受内镜检查的病人。对照组为慢性浅表性胃炎(内镜下仅见红白相间，无出血、糜烂，病理示慢性浅表性胃炎，无中性粒细胞浸润)10例，男6例，女4例，年龄32～60岁，平均年龄47.0岁。胃溃疡28例，男23例，女5例，年龄26～71岁，平均年龄50.7岁。十二指肠溃疡14例，年龄18～68岁，平均年龄49.9岁。对照组和消化性溃疡病人检查前均未接受任何治疗。
, http://www.100md.com
1.2 溃疡的分期与严重性的判断 根据溃疡的内镜下表现，参照消化道内镜术[5]中分期标准，将其分为活动期、愈合期和疤痕期。溃疡的最长径利用张开的活检钳(0.5 cm)进行测量。上述两项由同一内镜医师进行观察和测量。活动期溃疡的严重性采用裴氏法[6]改良，依据溃疡的数目，溃疡的最长径，边缘充血水肿情况和底部有无出血进行计分。数目为1个者计1分，2个者计2分，3个以上者计3分。溃疡最长径<1cm者计1分，≥1cm计2分，≥2cm计3分。边缘无充血者计0分，有充血者计1分。边缘无水肿者计0分，有水肿者计1分。底部无出血者计0分，有血痂形成或活动性出血者计1分。将上述计分相加，<4分者(+)，4～6分(++)，7分～(+++)。
1.3 ET-1的测定 胃镜下钳取新鲜胃(或肠)粘膜组织每例2～3块。对照组均取自胃窦部，溃疡组取自溃疡边缘。活组织吸去血迹后，称重，重量为26.5±8.9mg(15.2～46.9mg)。尽快放入0.1 N HCl中研磨成匀浆(HCl量按200μl/mg加入)，100℃水浴中煮沸15分钟。4℃3500rpm离心15分钟。取上清液加等量0.1NNaOH中和，于-4℃冰箱保存待测。测定方法按内皮素放免药盒说明书进行。药盒为解放军总医院东亚免疫技术研究所产品(批号9806)。测定仪器为西安262厂FJ-2011P全自动γ免疫计数仪。
, 百拇医药
1.4 统计学处理 结果用均值±标准差(
)表示，组间比较用t检验。
2 结 果
2.1 消化性溃疡患者和对照组粘膜内ET-1浓度的比较(附表) 胃溃疡活动期粘膜内ET-1浓度高于对照组(P<0.01)，与十二指肠溃疡活动期之间无显著性差异(P>0.5)。胃溃疡活动期与胃溃疡愈合期两组间粘膜内ET-1浓度的均数方差不齐，经t'检验后差异有显著性(P<0.05)。胃溃疡愈合期和十二指肠溃疡活动期粘膜内ET-1浓度均略高于对照组，但它们与对照组之间的差异均无显著性(P>0.1，P>0.05)。
附表 消化性溃疡和对照组粘膜内ET-1浓度的比较 组别
例数
, 百拇医药 ET-1(pg/mg)
P值(vs对照组)
对照组
10
4.45±1.70
胃溃疡
活动期
21
7.37±2.90*
<0.01
愈合期
, 百拇医药
6
5.64±1.05**
>0.1
疤痕期
1
6.11
十二指肠溃疡
活动期
13
6.85±3.87
>0.05
愈合期
1
, 百拇医药
6.98
*与十二指肠溃疡活动期比较 P>0.5
**与胃溃疡活动期比较 P<0.05(t'检验)
2.2 不同严重性的活动期消化性溃疡粘膜内ET-1浓度比较 不同严重性的活动期胃溃疡粘膜内ET-1浓度(pg/mg)分别为：(+)7.82±3.29(10例)，(++)6.84±2.70(10例)，(+++)8.04(1例)，(+)与(++)之间差异无显著性(P>0.2)。不同严重性的活动期十二指肠溃疡粘膜内ET-1浓度(pg/mg)分别为：(+)8.25±4.32(5例)，(++)5.63±2.33(8例)，两组之间差异无显著性(P>0.2)。
3 讨 论
胃、十二指肠局部粘膜损害因素和保护因素之间平衡失调被认为是消化性溃疡发生的基本原理。造成粘膜局部血运异常的因素都可能诱发溃疡，ET-1是迄今已知的最强的缩血管物质。动物实验表明，胃粘膜下注射外源性ET-1可引起局部微血管长时间收缩而诱发溃疡[2]。酒精、药物(消炎痛和HCl)诱发胃粘膜损伤时，粘膜内ET-1增加，胃粘膜血流量减少，且微循环改变的时相与胃粘膜内ET-1增加密切相关[3，4]。Michida等[7]发现人应激性溃疡粘膜内ET-1浓度高于邻近的正常粘膜。本研究结果表明随消化性溃疡的发生或愈合，粘膜内ET-1浓度相应升高或降低。提示粘膜内ET-1与胃溃疡关系密切，可能是一种重要的致溃疡因子。其机理可能系粘膜内ET-1升高，使粘膜局部血流量减少，造成粘膜缺血、缺氧，最终诱发溃疡。
, 百拇医药
Masada等[8]的研究表明不论系正常对照组还是溃疡组的患者，其胃体和胃窦粘膜内ET-1浓度均存在显著性差异(P<0.01)。本研究曾测定1例胃角溃疡病人胃体和胃窦粘膜内ET-1浓度，发现两者之间存在差异，其深度分别为6.61 pg/mg和3.37 pg/mg。由此推测胃窦粘膜与十二指肠粘膜内ET-1浓度亦可能存在差异。本研究结果中十二指肠粘膜内ET-1浓度与对照组之间无显著性差异(P>0.05)，可能是由于对照组为胃窦粘膜而非十二指肠粘膜所致。但产生这种不同部位粘膜内ET-1浓度差异的确切原因及其意义尚有待进一步探讨。
Masada等[3]发现酒精诱发鼠胃粘膜损害时胃粘膜内ET-1浓度与肉眼可见的胃粘膜出血性损害面积之间呈正相关(r=0.968,P<0.05)。本研究结果显示，不同严重程度的活动期消化性溃疡粘膜内ET-1的浓度之间无显著性差异(P>0.2)。提示粘膜内ET-1可能与胃粘膜急性损害，尤其出血性损害之间的关系更为密切。
, 百拇医药
本研究结果显示，愈合期胃溃疡粘膜内ET-1浓度低于活动期胃溃疡(P<0.05)。这揭示粘膜内ET-1减少有利于溃疡愈合。Masada等[3]和Matsumaru等[4]的实验支持这一点。他们发现预先给实验动物用抗ET-1抗体或非选择性ETA/ETB受体拮抗剂Bosentan进行治疗，可分别改善酒精、药物(消炎痛和HCl)所致的胃粘膜微循环的血运异常，增加粘膜血流量和粘膜血红蛋白氧饱和度，减轻胃粘膜损害。这预示着能使胃粘膜内ET-1绝对或相对减少的药物，将可能成为新一类的治疗消化性溃疡的药物。
参考文献
1 Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature,1988,332∶411.
, 百拇医药
2 Lazaratos S, Kaxhimura H, Nakahara A, et al. Gastric ulcer induced by submucosal injection of ET-1 : Role of potent vasoconstriction and intraluminal acid. Am J Physiol,1993,265∶G491.
3 Masuda E, Kawano S, Nagano K, et al. Role of endogenous endothelin-1 pathogenesis of ethanol-induced gastric mucosal injury in rats. Am J Physiol,1993,265∶G474.
4 Matsumara K, Kashimura H, Hassan M, et al. Bosentan, a novel synthetic mixed-type endothelin receptor antagonist, attenuates acute gastric mucosal lesions induced by indomethacin and HCl in the rat: role of endogenous endothlin-1. J Gastroenterol,1997,32(2)∶164.
, 百拇医药
5 吴锡琛主编.消化道内镜术.南京：江苏科学技术出版社，1992，45.
6 裴德凯.消化系统常见疾病实验模型制备方法.见徐叔云等主编.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社，1991，1153.
7 Michida T, Kawano S, Masuda E, et al. Endothelin-1 in the gastric mucosa in stress ulcers of critically ill patients. Am J Gastroenterol,1997,92(7)∶1177.
8 Masuda E, Kawano S, Michida T, et al. Plasma and gastric mucosal endothelin-1 concentrations in patients with peptic ulcer, Dig Dis Sci,1997,42(2)∶314.
(1998 12 20收稿), 百拇医药
单位：宋育林 谢惠君 安徽医科大学第一附属医院内镜室(合肥 230022)；梁维龙 内科实验室；徐宜楠 消化内科
关键词：内皮素-1；消化性溃疡；胃肠粘膜
临床消化病杂志990303 摘 要 为探讨胃肠粘膜内皮素-1(ET-1)在消化性溃疡发生中的作用，作者应用放射免疫测定法测定了对照组(慢性浅表性胃炎)(10例)、胃溃疡(28例)和十二指肠溃疡(13例)粘膜内ET-1的浓度。结果显示：胃溃疡活动期粘膜内ET-1浓度(7.37±2.90pg/mg)高于对照组(4.45±1.70pg/mg)和胃溃疡愈合期(5.64±1.05pg/mg)(P<0.01，P<0.05)，与十二指肠溃疡活动期(6.85±3.37pg/mg)之间无显著性差异(P>0.5)。愈合期胃溃疡粘膜内ET-1浓度与对照组之间无显著性差异(P>0.01)。不同程度的活动期消化性溃疡粘膜内ET-1浓度之间亦无显著性差异(P>0.2)。结果提示胃肠粘膜内ET-1与消化性溃疡关系密切，可能在消化性溃疡的发病机制中起着重要作用。
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Relationship Between Endothelit-1 in the Gastrointestinal Mucosa and Peptic Ulcer
Song Yu-lin, Xie Hui-zhun, Liang Wei-long, et al
Department of Endoscope, the First Afflieated Hospital of Anhui Medical University
Abstract Purpose: To investigate the role of mucosal endothelin-1(ET-1) in formation of peptic ulcer. Methods: Mucosal ET-1 concentrations in the control group (chronic superficial gastritis)(10 cases), gastric ulcer (28 cases) and duodenal ulcer (13 cases) were measured using radioimmunoassay, the concentrations were compared with in the differant groups. Results: The result showed mucosal ET-1 concentratin in active gastric ulcer (7.37±2.90 pg/mg) was higher than that in the control group (4.45±1.70 pg/mg) and that in healing gastric ulcer (5.64±1.05 pg/mg)(P<0.01,P<0.05), but there is no significant difference between mucosal ET-1 concentration in active gastric ulcer and that in active duodenal ulcer (6.85±3.37 pg/mg)(P>0.5). Mucosal ET-1 concentrations were not significantly different between healing gastric ulcer and the control group (P>0.1), and did not vary significantly with severity of active peptic ulcer (P>0.2). Conclusion: It suggested that mucosal ET-1 concentration related closely with peptic ulcer, mucosal ET-1 may play a important role in the pathogenesis of peptic ulcer.
, 百拇医药
Key words Endothelin-1 Peptic ulcer Gastrointestinal mucosa
内皮素(ET)是由Yanagisawa等1988年发现的主要由血管内皮细胞产生的血管收缩肽[1]。它含有ET-1、ET-2、ET-3三种异体，其中ET-1的生物活性最强。动物实验表明，胃粘膜下注射外源性ET-1可以引起胃粘膜损害[2]。酒精和药物诱发胃粘膜损害时，胃粘膜内ET-1浓度升高；预先给予ET-1抗血清和ET受体拮抗剂治疗可减轻酒精和药物诱发的胃粘膜损害，提示ET-1在动物胃粘膜损害的发病机制中起着重要作用[3，4]。本研究通过测定消化性溃疡患者胃(或肠)粘膜内ET-1的浓度，旨在探讨粘膜内ET-1在消化性溃疡发生中的作用和意义。
1 材料与方法
1.1 对象： 所有病例均为我科1997年12月至1998年6月间因上消化道症状接受内镜检查的病人。对照组为慢性浅表性胃炎(内镜下仅见红白相间，无出血、糜烂，病理示慢性浅表性胃炎，无中性粒细胞浸润)10例，男6例，女4例，年龄32～60岁，平均年龄47.0岁。胃溃疡28例，男23例，女5例，年龄26～71岁，平均年龄50.7岁。十二指肠溃疡14例，年龄18～68岁，平均年龄49.9岁。对照组和消化性溃疡病人检查前均未接受任何治疗。
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1.2 溃疡的分期与严重性的判断 根据溃疡的内镜下表现，参照消化道内镜术[5]中分期标准，将其分为活动期、愈合期和疤痕期。溃疡的最长径利用张开的活检钳(0.5 cm)进行测量。上述两项由同一内镜医师进行观察和测量。活动期溃疡的严重性采用裴氏法[6]改良，依据溃疡的数目，溃疡的最长径，边缘充血水肿情况和底部有无出血进行计分。数目为1个者计1分，2个者计2分，3个以上者计3分。溃疡最长径<1cm者计1分，≥1cm计2分，≥2cm计3分。边缘无充血者计0分，有充血者计1分。边缘无水肿者计0分，有水肿者计1分。底部无出血者计0分，有血痂形成或活动性出血者计1分。将上述计分相加，<4分者(+)，4～6分(++)，7分～(+++)。
1.3 ET-1的测定 胃镜下钳取新鲜胃(或肠)粘膜组织每例2～3块。对照组均取自胃窦部，溃疡组取自溃疡边缘。活组织吸去血迹后，称重，重量为26.5±8.9mg(15.2～46.9mg)。尽快放入0.1 N HCl中研磨成匀浆(HCl量按200μl/mg加入)，100℃水浴中煮沸15分钟。4℃3500rpm离心15分钟。取上清液加等量0.1NNaOH中和，于-4℃冰箱保存待测。测定方法按内皮素放免药盒说明书进行。药盒为解放军总医院东亚免疫技术研究所产品(批号9806)。测定仪器为西安262厂FJ-2011P全自动γ免疫计数仪。
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1.4 统计学处理 结果用均值±标准差(
)表示，组间比较用t检验。2 结 果
2.1 消化性溃疡患者和对照组粘膜内ET-1浓度的比较(附表) 胃溃疡活动期粘膜内ET-1浓度高于对照组(P<0.01)，与十二指肠溃疡活动期之间无显著性差异(P>0.5)。胃溃疡活动期与胃溃疡愈合期两组间粘膜内ET-1浓度的均数方差不齐，经t'检验后差异有显著性(P<0.05)。胃溃疡愈合期和十二指肠溃疡活动期粘膜内ET-1浓度均略高于对照组，但它们与对照组之间的差异均无显著性(P>0.1，P>0.05)。
附表 消化性溃疡和对照组粘膜内ET-1浓度的比较 组别
例数
, 百拇医药 ET-1(
pg/mg)P值(vs对照组)
对照组
10
4.45±1.70
胃溃疡
活动期
21
7.37±2.90*
<0.01
愈合期
, 百拇医药
6
5.64±1.05**
>0.1
疤痕期
1
6.11
十二指肠溃疡
活动期
13
6.85±3.87
>0.05
愈合期
1
, 百拇医药
6.98
*与十二指肠溃疡活动期比较 P>0.5
**与胃溃疡活动期比较 P<0.05(t'检验)
2.2 不同严重性的活动期消化性溃疡粘膜内ET-1浓度比较 不同严重性的活动期胃溃疡粘膜内ET-1浓度(pg/mg)分别为：(+)7.82±3.29(10例)，(++)6.84±2.70(10例)，(+++)8.04(1例)，(+)与(++)之间差异无显著性(P>0.2)。不同严重性的活动期十二指肠溃疡粘膜内ET-1浓度(pg/mg)分别为：(+)8.25±4.32(5例)，(++)5.63±2.33(8例)，两组之间差异无显著性(P>0.2)。
3 讨 论
胃、十二指肠局部粘膜损害因素和保护因素之间平衡失调被认为是消化性溃疡发生的基本原理。造成粘膜局部血运异常的因素都可能诱发溃疡，ET-1是迄今已知的最强的缩血管物质。动物实验表明，胃粘膜下注射外源性ET-1可引起局部微血管长时间收缩而诱发溃疡[2]。酒精、药物(消炎痛和HCl)诱发胃粘膜损伤时，粘膜内ET-1增加，胃粘膜血流量减少，且微循环改变的时相与胃粘膜内ET-1增加密切相关[3，4]。Michida等[7]发现人应激性溃疡粘膜内ET-1浓度高于邻近的正常粘膜。本研究结果表明随消化性溃疡的发生或愈合，粘膜内ET-1浓度相应升高或降低。提示粘膜内ET-1与胃溃疡关系密切，可能是一种重要的致溃疡因子。其机理可能系粘膜内ET-1升高，使粘膜局部血流量减少，造成粘膜缺血、缺氧，最终诱发溃疡。
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Masada等[8]的研究表明不论系正常对照组还是溃疡组的患者，其胃体和胃窦粘膜内ET-1浓度均存在显著性差异(P<0.01)。本研究曾测定1例胃角溃疡病人胃体和胃窦粘膜内ET-1浓度，发现两者之间存在差异，其深度分别为6.61 pg/mg和3.37 pg/mg。由此推测胃窦粘膜与十二指肠粘膜内ET-1浓度亦可能存在差异。本研究结果中十二指肠粘膜内ET-1浓度与对照组之间无显著性差异(P>0.05)，可能是由于对照组为胃窦粘膜而非十二指肠粘膜所致。但产生这种不同部位粘膜内ET-1浓度差异的确切原因及其意义尚有待进一步探讨。
Masada等[3]发现酒精诱发鼠胃粘膜损害时胃粘膜内ET-1浓度与肉眼可见的胃粘膜出血性损害面积之间呈正相关(r=0.968,P<0.05)。本研究结果显示，不同严重程度的活动期消化性溃疡粘膜内ET-1的浓度之间无显著性差异(P>0.2)。提示粘膜内ET-1可能与胃粘膜急性损害，尤其出血性损害之间的关系更为密切。
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本研究结果显示，愈合期胃溃疡粘膜内ET-1浓度低于活动期胃溃疡(P<0.05)。这揭示粘膜内ET-1减少有利于溃疡愈合。Masada等[3]和Matsumaru等[4]的实验支持这一点。他们发现预先给实验动物用抗ET-1抗体或非选择性ETA/ETB受体拮抗剂Bosentan进行治疗，可分别改善酒精、药物(消炎痛和HCl)所致的胃粘膜微循环的血运异常，增加粘膜血流量和粘膜血红蛋白氧饱和度，减轻胃粘膜损害。这预示着能使胃粘膜内ET-1绝对或相对减少的药物，将可能成为新一类的治疗消化性溃疡的药物。
参考文献
1 Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature,1988,332∶411.
, 百拇医药
2 Lazaratos S, Kaxhimura H, Nakahara A, et al. Gastric ulcer induced by submucosal injection of ET-1 : Role of potent vasoconstriction and intraluminal acid. Am J Physiol,1993,265∶G491.
3 Masuda E, Kawano S, Nagano K, et al. Role of endogenous endothelin-1 pathogenesis of ethanol-induced gastric mucosal injury in rats. Am J Physiol,1993,265∶G474.
4 Matsumara K, Kashimura H, Hassan M, et al. Bosentan, a novel synthetic mixed-type endothelin receptor antagonist, attenuates acute gastric mucosal lesions induced by indomethacin and HCl in the rat: role of endogenous endothlin-1. J Gastroenterol,1997,32(2)∶164.
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5 吴锡琛主编.消化道内镜术.南京：江苏科学技术出版社，1992，45.
6 裴德凯.消化系统常见疾病实验模型制备方法.见徐叔云等主编.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社，1991，1153.
7 Michida T, Kawano S, Masuda E, et al. Endothelin-1 in the gastric mucosa in stress ulcers of critically ill patients. Am J Gastroenterol,1997,92(7)∶1177.
8 Masuda E, Kawano S, Michida T, et al. Plasma and gastric mucosal endothelin-1 concentrations in patients with peptic ulcer, Dig Dis Sci,1997,42(2)∶314.
(1998 12 20收稿), 百拇医药