海岛居民肝癌危险因素的病例对照研究
作者：张扬 陈坤 刘希永 朱益民 朱永平 许朝宗 陈建辉
单位：张扬 陈坤 刘希永 朱益民 朱永平 浙江医科大学流行病教研室(杭州，310006)；许朝宗 陈建辉 浙江省洞头县卫生局
关键词：病例对照研究；原发性肝癌；甲壳类海产品；乙型肝炎病毒感染
中国慢性病预防与控制990309 摘要 应用1∶3配比病例对照研究，了解浙江省海岛肝癌高发区洞头县原发性肝癌发病的危险因素，发现海岛居民肝癌发病与食用被污染甲壳类海产品和乙型肝炎病毒感染及心理等因素有较密切关系，提示少食甲壳类海产品，预防肝炎，多食绿色食品，保持乐观的人生态度可能有助于降低肝癌发病率。
A Case-control Study on the Risk Factors of Primary Liver Cancer Among an Island Citizens
, 百拇医药
Zhang Yang,et al;Department of Epidemiology,Zhejiang Medical University,Hangzhou (310006)
Abstract Incidence rate of primary liver cancer(PLC) in Dongtou county was much higher than in many other areas of China.Objective:To investigate the risk factors of PLC in the island citizens of Dongtou county,Zhejiang province.Methods:90 PLC patients and 270 matched controls were interviewed in this investigation using a 1∶3 case-control study.Results:The results confirmed the positive relationship between the history of eating dry or fresh mantis shrimp,fresh shrimp and PLC.The history of he-patitis B virus infection might also be an important factor for the incidence of PLC,and psychological factors might have an association with PLC,an increase in fruit intake (apple,orange) was beneficial to prevention of PLC.Conclusion:This implied that the combined effects of some crustaceans intake and HBV infection need further investigation.
, http://www.100md.com
Key words Primary liver cancer Case-control study Crustacean intake HBV infection
原发性肝癌(PLC)是我国常见的恶性肿瘤之一，死亡率20.37/10万，年新发病例11.02万〔1〕。目前国内外学者认为PLC发病主要与乙型、丙型肝炎，黄曲霉毒素及饮酒等有关。本研究采用1∶3配比的病例对照研究，了解浙江海岛肝癌高发县——洞头县PLC发病的危险因素，从而为预防和控制PLC提供可靠依据。
1 材料与方法
1.1 研究对象选择 病例组为该县1994年以来所有新发病例共90例，其中经病理学确诊40例，占44.4%，手术或其他检查确诊50例，占55.6%。对照组选择是以确诊病例为指示病例，在病例所在居委会或乡村，同性别，年龄±5岁内找出正常对照4人(1人备用，实际调查3人)，共完成对照调查人数270例。
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1.2 调查内容及方法 在复习国内外有关文献并结合当地实际情况后拟出调查内容，包括一般情况、经济状况、职业史、饮食习惯、饮食史(食物摄入情况)、饮水史、吸烟史、饮酒史、饮茶史、疾病史、家庭史、妇女月经生育史和心理行为等。
调查员经培训后上门询查。调查饮食部分时，出示食物模型以确定被调查者摄入食物的频度和数量。调查表验收合格后归档。
1.3 统计分析方法 调查资料编码后双向校对，以Foxpro形式建立数据库，统计处理应用SPSS软件包进行t检验，秩和检验，χ2检验和χ2趋势检验等。
2 结果
2.1 资料均衡性分析 表1示本次调查实现病例组与对照组在年龄、居住年限、身高、体重等条件的均衡性。
表1 被调查对象一般情况分布特点(
±s)
, 百拇医药
n
病例组
n
对照组
P值
年 龄
90
55.86±10.97
270
55.18±10.91
0.613
居住年限
89
, http://www.100md.com
54.92±11.58
262
54.27±11.89
0.656
体重(kg)
89
59.71±7.24
269
58.58±7.50
0.216
身高(cm)
90
, 百拇医药
167.34±7.07
269
166.65±5.96
0.363
Q指数
89
21.35±2.50
269
21.06±2.25
0.315
2.2 婚姻状况、文化程度、家庭人均收入与PLC 未发现婚姻状况、文化程度与PLC发病有统计学意义，χ2值分别为4.741(自由度ν=4,P=0.315)和1.733(ν=5,P=0.885)。通过询问20年前、后家庭收入及人口数，作校正t检验，结果示两组人均收入20年前后均无显著差异。
, 百拇医药
2.3 饮水史与PLC 当地居民以饮用浅井水年限为最长，其次是自来水、土制自来水和坑道水，在以上各类型饮用水使用年限两组间均无显著差异。
2.4 饮食习惯 对被调查对象日常饮食习惯如是否喜食腌制品、肥肉、食物咸淡、冷热程度进行比较，未发现与肝癌有明显联系。
2.5 食品食用量 食品摄入频度与摄入量相结合，取四个四分位间距(Q1，Q2，Q3，Q4)，并设不食用者为Q0，作χ2趋势检验。在百余种食品中，可能与PLC有相关的食品见表2。结果表明甲壳类海产品如鲜虾皮、虾蛄(鲜或干)的食用量病例组高于对照组，苹果、桔子对照组食用量高于病例组，经卡方趋势检验显示随着苹果、桔子食用量的增大，其保护作用也增强，而食用淡水鱼(鲢鱼、草鱼、鲫鱼)及常见海鱼(小黄鱼、小昌鱼、龙头鱼)、墨鱼、海蛰、紫菜等海产品的量病例组与对照组比较无显著差异。表2 被调查对象相关食品与原发性肝癌OR值的剂量-效应关系 食品
, 百拇医药
Q0
Q1
Q2
Q3
Q4
P
鲜虾蛄
1
-
1
2.01
1.83
, http://www.100md.com
0.032
虾蛄干
1
-
-
-
6.43
0.003
鲜虾皮
1
-
-
1.20
1.76
, http://www.100md.com
0.054
苹 果
1
-
0.38
0.69
0.30
0.015
桔 子
1
-
1
0.67
, 百拇医药
0.45
0.037
2.6 吸烟、饮酒、喝茶与PLC 吸烟定义为每天吸烟一支且持续一年或以上；饮酒为每天一次且持续三个月或以上；喝茶为每天饮一杯，持续三个月以上。研究发现，吸烟、饮酒、喝茶与肝癌无明显关系(P均>0.05)。
2.7 疾病史与PLC 表3示患者曾患乙型肝炎和胆道疾病将增加发生肝癌的可能，其他常见疾病如高血压、贫血、冠心病、糖尿病等与肝癌无明显联系。表3 被调查对象患病史比较
病例组
对照组
P值
OR(95%CI)
阳性
, 百拇医药
数
阳性率
(%)
阳性
数
阳性率
(%)
甲型肝炎
3
3.3
3
1.1
0.168
, 百拇医药 3.069(0.608～15.484)
乙型肝炎
6
6.7
3
1.1
0.009
6.357(1.556～25.972)
其它肝炎
4
4.4
9
3.3
, 百拇医药
0.416
1.349(0.405～4.491)
胆道疾病
9
10.0
5
1.9
0.002
5.889(1.919～18.070)
2.8 心理因素与PLC 在评价被调查对象主观指标时，病前平时是否容易生气，病例组阳性例数43例，占47.8%，高于对照组阳性率37.8%，差异接近显著水平(P=0.094)，进一步分析其平时心情愉快程度时，病例组心情不愉快者占13.6%，与对照组3.7%比较有显著统计差异(见表4)。表4 被调查对象心理比较
, http://www.100md.com
很愉快(%)
一般(%)
不愉快(%)
χ2
P
病例组
19(21.6)
57(64.8)
12(13.6)
11.71
0.003
对照组
, http://www.100md.com 75(27.9)
184(68.4)
10(3.7)
3 讨论
洞头县位于浙江省东南海域，全县人口12.5万，1986年～1988年的调查显示，肝癌死亡率39.05/10万，远远高于全国平均水平。海岛居民由于独特地理环境，人群流动较小，其膳食结构的特点是多食海产品，缺少绿色蔬菜及水果。本研究发现海产品中甲壳类食物如虾蛄、鲜虾皮的食用量，病例组高于对照组，提示部分甲壳类海产品可能是肝癌的危险因素。分析其机制，首先是化学诱变剂的积累：有实验表明，化学诱变剂在海洋动物中可通过食物链由低级向高级传递；甲壳类、贝类海产品中的化学诱变剂含量明显高于淡水鱼及多数常见海鱼〔2～4〕故可能与化学诱变剂在甲壳类海产品中积累较多有关。其次，我国广东顺德地区发现生食鱼、虾或咸鱼是肝癌发生的危险因素，这与鱼虾被病毒、寄生虫污染有关〔5〕，而洞头县当地居民素有生食某些甲壳类海产品的习惯，由此导致的病毒或寄生虫感染可能与肝癌高发有关。淡水鱼及多数常见海鱼一般受污染程度相对较轻，故本调查中未发现此类食物与肝癌发生有显著联系。苹果、桔子等含有大量维生素、纤维、微量元素等，抗氧化抗突变作用强。我们的结果也表明食用水果量越大，其保护作用也越强，有明显的剂量-效应关系。
, http://www.100md.com
尽管原发性肝癌的病因尚未完全明了，但近年来国内外众多研究均发现与HBV感染有明显关系〔6〕。Blumberg报道有97%的原发性肝癌患者曾有过HBV感染。另有研究表明男性乙肝携带者患肝癌终生危险度达40%，台湾乙肝携带者患病相对危险度比非携带者高233倍〔7〕。本次研究结果表明病例组患乙型肝炎者占6.7%，与对照组仅1.1%比较，其相对危险度为6.36，说明HBV感染在肝癌发病中占极重要的地位。
黄曲霉菌致癌的作用也已被肯定〔6〕，我国一些肝癌高发区致病主要原因即是黄曲霉菌的污染，其污染又以玉米为重。而在以大米为主食的玉林地区，黄曲霉菌污染少，肝炎成为肝癌的主要致病因素。国外学者也认为在非黄曲霉菌污染区，肝炎作用明显〔8〕。洞头县也以大米为主粮，在食用霉变食品的调查中未发现与肝癌有明显关系，而肝炎疾病史却作用明显，再次说明肝炎病毒的感染是重要原因。
从社会医学角度看，心理因素影响疾病的发生和发展，主要原因可能是心理因素干扰体内神经、内分泌系统功能，导致细胞功能失衡、免疫力下降。同时焦虑、抑郁等不良情绪与乙肝感染的慢性化，甚至恶化可能存在一定的内在联系。本研究所反映的心理因素与PLC的联系，与车锡嘏等人的报道是相一致的〔9〕。
, 百拇医药
综上所述，洞头县肝癌发病危险因素与食用被污染甲壳类海产品和乙型肝炎病毒感染及心理等因素有较密切关系。为降低肝癌发病率，少食甲壳类海产品，预防肝炎，多食绿色食品，保持乐观的人生态度将起到积极的作用。
参考文献
1 李连弟，鲁凤珠，张思维，等.中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析.中华肿瘤杂志，1997，19(1)∶3
2 Baumann PC,Harshbarger JC.Decline in liver neoplasms in wild brown bullhead catfish after coking plant closes and environmental PAHs plummet.Environ Health Perspect,1995,103(2)∶168
3 黄宏瑜，许悦生，王丽玲，等.珠海市水产品汞镉铅砷污染状况检测.中国公共卫生，1998，14(1)∶23
, 百拇医药
4 Spitsbergen JM,Wolfe MJ.The riddle of hepatic neoplasia in brown bullheads from relatively unpolluted waters in New York State.Toxicol Pathol,1995,23(6)∶716
5 王志瑾，周元平，程兵，等.广东省顺德市原发性肝癌危险因素流行病学研究.中华流行病学杂志，1996，17(3)∶141
6 Saracco G.Primary liver cancer is of multifactorial origin:importance of hepatitis B virus infection and dietary aflatoxin.J Gastroenterol Hepatol,1995,10(5)∶604
7 Chang CC,Yu MW,Lu CF,et al.A nested case-control study on association between hepatitis C virus antibodies and primary liver cancer in a cohort of 9 775 men in Taiwan.J Med Virol,1994,43(3)∶276
8 Van Demme P,Tormans G,Beutels P,et al.Hepatitis B prevention in Europe:a preliminary economic evaluation.Vaccine,1995,13 Suppl∶S54
9 车锡嘏，尹厚源，兰亚佳，等.农村社区原发性肝癌危险因素的多因素分析.现代预防医学，1996，23(2)∶90
(收稿：1998-10-03 修回：1999-03-31), 百拇医药
单位：张扬 陈坤 刘希永 朱益民 朱永平 浙江医科大学流行病教研室(杭州，310006)；许朝宗 陈建辉 浙江省洞头县卫生局
关键词：病例对照研究；原发性肝癌；甲壳类海产品；乙型肝炎病毒感染
中国慢性病预防与控制990309 摘要 应用1∶3配比病例对照研究，了解浙江省海岛肝癌高发区洞头县原发性肝癌发病的危险因素，发现海岛居民肝癌发病与食用被污染甲壳类海产品和乙型肝炎病毒感染及心理等因素有较密切关系，提示少食甲壳类海产品，预防肝炎，多食绿色食品，保持乐观的人生态度可能有助于降低肝癌发病率。
A Case-control Study on the Risk Factors of Primary Liver Cancer Among an Island Citizens
, 百拇医药
Zhang Yang,et al;Department of Epidemiology,Zhejiang Medical University,Hangzhou (310006)
Abstract Incidence rate of primary liver cancer(PLC) in Dongtou county was much higher than in many other areas of China.Objective:To investigate the risk factors of PLC in the island citizens of Dongtou county,Zhejiang province.Methods:90 PLC patients and 270 matched controls were interviewed in this investigation using a 1∶3 case-control study.Results:The results confirmed the positive relationship between the history of eating dry or fresh mantis shrimp,fresh shrimp and PLC.The history of he-patitis B virus infection might also be an important factor for the incidence of PLC,and psychological factors might have an association with PLC,an increase in fruit intake (apple,orange) was beneficial to prevention of PLC.Conclusion:This implied that the combined effects of some crustaceans intake and HBV infection need further investigation.
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Key words Primary liver cancer Case-control study Crustacean intake HBV infection
原发性肝癌(PLC)是我国常见的恶性肿瘤之一，死亡率20.37/10万，年新发病例11.02万〔1〕。目前国内外学者认为PLC发病主要与乙型、丙型肝炎，黄曲霉毒素及饮酒等有关。本研究采用1∶3配比的病例对照研究，了解浙江海岛肝癌高发县——洞头县PLC发病的危险因素，从而为预防和控制PLC提供可靠依据。
1 材料与方法
1.1 研究对象选择 病例组为该县1994年以来所有新发病例共90例，其中经病理学确诊40例，占44.4%，手术或其他检查确诊50例，占55.6%。对照组选择是以确诊病例为指示病例，在病例所在居委会或乡村，同性别，年龄±5岁内找出正常对照4人(1人备用，实际调查3人)，共完成对照调查人数270例。
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1.2 调查内容及方法 在复习国内外有关文献并结合当地实际情况后拟出调查内容，包括一般情况、经济状况、职业史、饮食习惯、饮食史(食物摄入情况)、饮水史、吸烟史、饮酒史、饮茶史、疾病史、家庭史、妇女月经生育史和心理行为等。
调查员经培训后上门询查。调查饮食部分时，出示食物模型以确定被调查者摄入食物的频度和数量。调查表验收合格后归档。
1.3 统计分析方法 调查资料编码后双向校对，以Foxpro形式建立数据库，统计处理应用SPSS软件包进行t检验，秩和检验，χ2检验和χ2趋势检验等。
2 结果
2.1 资料均衡性分析 表1示本次调查实现病例组与对照组在年龄、居住年限、身高、体重等条件的均衡性。
表1 被调查对象一般情况分布特点(
±s), 百拇医药
n
病例组
n
对照组
P值
年 龄
90
55.86±10.97
270
55.18±10.91
0.613
居住年限
89
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54.92±11.58
262
54.27±11.89
0.656
体重(kg)
89
59.71±7.24
269
58.58±7.50
0.216
身高(cm)
90
, 百拇医药
167.34±7.07
269
166.65±5.96
0.363
Q指数
89
21.35±2.50
269
21.06±2.25
0.315
2.2 婚姻状况、文化程度、家庭人均收入与PLC 未发现婚姻状况、文化程度与PLC发病有统计学意义，χ2值分别为4.741(自由度ν=4,P=0.315)和1.733(ν=5,P=0.885)。通过询问20年前、后家庭收入及人口数，作校正t检验，结果示两组人均收入20年前后均无显著差异。
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2.3 饮水史与PLC 当地居民以饮用浅井水年限为最长，其次是自来水、土制自来水和坑道水，在以上各类型饮用水使用年限两组间均无显著差异。
2.4 饮食习惯 对被调查对象日常饮食习惯如是否喜食腌制品、肥肉、食物咸淡、冷热程度进行比较，未发现与肝癌有明显联系。
2.5 食品食用量 食品摄入频度与摄入量相结合，取四个四分位间距(Q1，Q2，Q3，Q4)，并设不食用者为Q0，作χ2趋势检验。在百余种食品中，可能与PLC有相关的食品见表2。结果表明甲壳类海产品如鲜虾皮、虾蛄(鲜或干)的食用量病例组高于对照组，苹果、桔子对照组食用量高于病例组，经卡方趋势检验显示随着苹果、桔子食用量的增大，其保护作用也增强，而食用淡水鱼(鲢鱼、草鱼、鲫鱼)及常见海鱼(小黄鱼、小昌鱼、龙头鱼)、墨鱼、海蛰、紫菜等海产品的量病例组与对照组比较无显著差异。表2 被调查对象相关食品与原发性肝癌OR值的剂量-效应关系 食品
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Q0
Q1
Q2
Q3
Q4
P
鲜虾蛄
1
-
1
2.01
1.83
, http://www.100md.com
0.032
虾蛄干
1
-
-
-
6.43
0.003
鲜虾皮
1
-
-
1.20
1.76
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0.054
苹 果
1
-
0.38
0.69
0.30
0.015
桔 子
1
-
1
0.67
, 百拇医药
0.45
0.037
2.6 吸烟、饮酒、喝茶与PLC 吸烟定义为每天吸烟一支且持续一年或以上；饮酒为每天一次且持续三个月或以上；喝茶为每天饮一杯，持续三个月以上。研究发现，吸烟、饮酒、喝茶与肝癌无明显关系(P均>0.05)。
2.7 疾病史与PLC 表3示患者曾患乙型肝炎和胆道疾病将增加发生肝癌的可能，其他常见疾病如高血压、贫血、冠心病、糖尿病等与肝癌无明显联系。表3 被调查对象患病史比较
病例组
对照组
P值
OR(95%CI)
阳性
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数
阳性率
(%)
阳性
数
阳性率
(%)
甲型肝炎
3
3.3
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, 百拇医药 3.069(0.608～15.484)
乙型肝炎
6
6.7
3
1.1
0.009
6.357(1.556～25.972)
其它肝炎
4
4.4
9
3.3
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0.416
1.349(0.405～4.491)
胆道疾病
9
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0.002
5.889(1.919～18.070)
2.8 心理因素与PLC 在评价被调查对象主观指标时，病前平时是否容易生气，病例组阳性例数43例，占47.8%，高于对照组阳性率37.8%，差异接近显著水平(P=0.094)，进一步分析其平时心情愉快程度时，病例组心情不愉快者占13.6%，与对照组3.7%比较有显著统计差异(见表4)。表4 被调查对象心理比较
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很愉快(%)
一般(%)
不愉快(%)
χ2
P
病例组
19(21.6)
57(64.8)
12(13.6)
11.71
0.003
对照组
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184(68.4)
10(3.7)
3 讨论
洞头县位于浙江省东南海域，全县人口12.5万，1986年～1988年的调查显示，肝癌死亡率39.05/10万，远远高于全国平均水平。海岛居民由于独特地理环境，人群流动较小，其膳食结构的特点是多食海产品，缺少绿色蔬菜及水果。本研究发现海产品中甲壳类食物如虾蛄、鲜虾皮的食用量，病例组高于对照组，提示部分甲壳类海产品可能是肝癌的危险因素。分析其机制，首先是化学诱变剂的积累：有实验表明，化学诱变剂在海洋动物中可通过食物链由低级向高级传递；甲壳类、贝类海产品中的化学诱变剂含量明显高于淡水鱼及多数常见海鱼〔2～4〕故可能与化学诱变剂在甲壳类海产品中积累较多有关。其次，我国广东顺德地区发现生食鱼、虾或咸鱼是肝癌发生的危险因素，这与鱼虾被病毒、寄生虫污染有关〔5〕，而洞头县当地居民素有生食某些甲壳类海产品的习惯，由此导致的病毒或寄生虫感染可能与肝癌高发有关。淡水鱼及多数常见海鱼一般受污染程度相对较轻，故本调查中未发现此类食物与肝癌发生有显著联系。苹果、桔子等含有大量维生素、纤维、微量元素等，抗氧化抗突变作用强。我们的结果也表明食用水果量越大，其保护作用也越强，有明显的剂量-效应关系。
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尽管原发性肝癌的病因尚未完全明了，但近年来国内外众多研究均发现与HBV感染有明显关系〔6〕。Blumberg报道有97%的原发性肝癌患者曾有过HBV感染。另有研究表明男性乙肝携带者患肝癌终生危险度达40%，台湾乙肝携带者患病相对危险度比非携带者高233倍〔7〕。本次研究结果表明病例组患乙型肝炎者占6.7%，与对照组仅1.1%比较，其相对危险度为6.36，说明HBV感染在肝癌发病中占极重要的地位。
黄曲霉菌致癌的作用也已被肯定〔6〕，我国一些肝癌高发区致病主要原因即是黄曲霉菌的污染，其污染又以玉米为重。而在以大米为主食的玉林地区，黄曲霉菌污染少，肝炎成为肝癌的主要致病因素。国外学者也认为在非黄曲霉菌污染区，肝炎作用明显〔8〕。洞头县也以大米为主粮，在食用霉变食品的调查中未发现与肝癌有明显关系，而肝炎疾病史却作用明显，再次说明肝炎病毒的感染是重要原因。
从社会医学角度看，心理因素影响疾病的发生和发展，主要原因可能是心理因素干扰体内神经、内分泌系统功能，导致细胞功能失衡、免疫力下降。同时焦虑、抑郁等不良情绪与乙肝感染的慢性化，甚至恶化可能存在一定的内在联系。本研究所反映的心理因素与PLC的联系，与车锡嘏等人的报道是相一致的〔9〕。
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综上所述，洞头县肝癌发病危险因素与食用被污染甲壳类海产品和乙型肝炎病毒感染及心理等因素有较密切关系。为降低肝癌发病率，少食甲壳类海产品，预防肝炎，多食绿色食品，保持乐观的人生态度将起到积极的作用。
参考文献
1 李连弟，鲁凤珠，张思维，等.中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析.中华肿瘤杂志，1997，19(1)∶3
2 Baumann PC,Harshbarger JC.Decline in liver neoplasms in wild brown bullhead catfish after coking plant closes and environmental PAHs plummet.Environ Health Perspect,1995,103(2)∶168
3 黄宏瑜，许悦生，王丽玲，等.珠海市水产品汞镉铅砷污染状况检测.中国公共卫生，1998，14(1)∶23
, 百拇医药
4 Spitsbergen JM,Wolfe MJ.The riddle of hepatic neoplasia in brown bullheads from relatively unpolluted waters in New York State.Toxicol Pathol,1995,23(6)∶716
5 王志瑾，周元平，程兵，等.广东省顺德市原发性肝癌危险因素流行病学研究.中华流行病学杂志，1996，17(3)∶141
6 Saracco G.Primary liver cancer is of multifactorial origin:importance of hepatitis B virus infection and dietary aflatoxin.J Gastroenterol Hepatol,1995,10(5)∶604
7 Chang CC,Yu MW,Lu CF,et al.A nested case-control study on association between hepatitis C virus antibodies and primary liver cancer in a cohort of 9 775 men in Taiwan.J Med Virol,1994,43(3)∶276
8 Van Demme P,Tormans G,Beutels P,et al.Hepatitis B prevention in Europe:a preliminary economic evaluation.Vaccine,1995,13 Suppl∶S54
9 车锡嘏，尹厚源，兰亚佳，等.农村社区原发性肝癌危险因素的多因素分析.现代预防医学，1996，23(2)∶90
(收稿：1998-10-03 修回：1999-03-31), 百拇医药