007 二乙酰单肟和硝苯地平对梭曼中毒小鼠的保护*
作者：周文霞 赵德禄 阮金秀
单位：军事医学科学院毒物药物研究所(北京 100850)
关键词：
羟酸酯酶 羟酸酯酶(carboxylesterase,CaE)，是一组能催化水解羟酸酯生成羟酸和乙醇的同工酶，在体内主要分布于肝、肺、血浆、小肠等组织器官。研究表明，梭曼中毒时不仅抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，而且还可逆性结合并抑制CaE。CaE与梭曼结合可使体内游离梭曼浓度降低，从而减轻梭曼对靶部位AChE的抑制。因此CaE作为内源性毒剂清除剂已引起了人们的广泛重视。那么，通过加速梭曼抑制的CaE的重活化，或扩张外周血管增加血浆CaE与梭曼的结合，充分调动CaE在体内解毒潜力，可能对提高梭曼的防治水平有利。本实验从这一思路出发，初步探讨了梭曼瞵酰化CaE重活化剂二乙酰单肟(diacetylmonoxime,DAM)和钙离子拮抗剂硝苯地平(nifedipine)在小鼠梭曼中毒防治中的作用及其可能的作用机理。
实验结果表明，中毒前5min给予底药(17.4mg/kg阿托品加50mg/kgHI-6)腹腔注射时，梭曼对小鼠皮下注射的LD50值由145μg/kg提高到1 109.6μg/kg(PR值为7.7)；合用200或400mg/kg DAM后，LD50值分别提高到1338.6和1601.5μg/kg(PR值为9.2和11.0)，DAM高剂量组与底药组相比有统计学意义(P<0.01)；合用硝苯地平(5或10mg/kg)后，LD50值分别为1329.4和1548.7μg/kg(PR值为9.2和10.7)，硝苯地平高剂量组LD50也明显高于底药对照组(P<0.01)。说明在阿托品和HI-6为底药的情况下，DAM和硝苯地平能进一步提高小鼠对梭曼中毒的耐受程度，对小鼠表现出明显保护作用。为了探讨其作用机理，我们观察了DAM和硝苯地平对梭曼中毒小鼠体内几种CaE分布较高组织中CaE活性的影响。结果表明，1LD50(145μg/kg)梭曼中毒后，小鼠血浆和肺内CaE活性明显降低，仅用阿托品和HI-5处理不能使CaE活性明显恢复，合用硝苯地平也不能使CaE活性有明显提高，而合用200或400mg/kgDAM时，小鼠血浆中CaE活性有明显恢复，与梭曼对照组和底药对照组相比，差别显著(P<0.01)；肺中CaE活性虽有恢复的趋势，但无统计学意义。小肠虽然是小鼠体内最大的CaE贮存，但在本实验所用的梭曼剂量下小肠CaE活性没有明显下降，各组药物也对其活性没有明显影响。实验结果说明DAM和硝苯地平对梭曼中毒小鼠发挥保护作用的机理可能不同，DAM可能通过重活化梭曼抑制的小鼠血浆和肺内CaE，提高CaE的体内解毒能力而发挥作用，而硝苯地平的作用机理可能与其扩张外周血管作用有关，而与提高动物体内CaE活性无关，但其具体作用机理有待进一步研究。研究结果提示，通过充分调动体内CaE解毒潜力来提高梭曼中毒的防治水平是一个值得探索的研究方向。
*全军“九五”指令课题(96L015), 百拇医药
单位：军事医学科学院毒物药物研究所(北京 100850)
关键词：
羟酸酯酶 羟酸酯酶(carboxylesterase,CaE)，是一组能催化水解羟酸酯生成羟酸和乙醇的同工酶，在体内主要分布于肝、肺、血浆、小肠等组织器官。研究表明，梭曼中毒时不仅抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，而且还可逆性结合并抑制CaE。CaE与梭曼结合可使体内游离梭曼浓度降低，从而减轻梭曼对靶部位AChE的抑制。因此CaE作为内源性毒剂清除剂已引起了人们的广泛重视。那么，通过加速梭曼抑制的CaE的重活化，或扩张外周血管增加血浆CaE与梭曼的结合，充分调动CaE在体内解毒潜力，可能对提高梭曼的防治水平有利。本实验从这一思路出发，初步探讨了梭曼瞵酰化CaE重活化剂二乙酰单肟(diacetylmonoxime,DAM)和钙离子拮抗剂硝苯地平(nifedipine)在小鼠梭曼中毒防治中的作用及其可能的作用机理。
实验结果表明，中毒前5min给予底药(17.4mg/kg阿托品加50mg/kgHI-6)腹腔注射时，梭曼对小鼠皮下注射的LD50值由145μg/kg提高到1 109.6μg/kg(PR值为7.7)；合用200或400mg/kg DAM后，LD50值分别提高到1338.6和1601.5μg/kg(PR值为9.2和11.0)，DAM高剂量组与底药组相比有统计学意义(P<0.01)；合用硝苯地平(5或10mg/kg)后，LD50值分别为1329.4和1548.7μg/kg(PR值为9.2和10.7)，硝苯地平高剂量组LD50也明显高于底药对照组(P<0.01)。说明在阿托品和HI-6为底药的情况下，DAM和硝苯地平能进一步提高小鼠对梭曼中毒的耐受程度，对小鼠表现出明显保护作用。为了探讨其作用机理，我们观察了DAM和硝苯地平对梭曼中毒小鼠体内几种CaE分布较高组织中CaE活性的影响。结果表明，1LD50(145μg/kg)梭曼中毒后，小鼠血浆和肺内CaE活性明显降低，仅用阿托品和HI-5处理不能使CaE活性明显恢复，合用硝苯地平也不能使CaE活性有明显提高，而合用200或400mg/kgDAM时，小鼠血浆中CaE活性有明显恢复，与梭曼对照组和底药对照组相比，差别显著(P<0.01)；肺中CaE活性虽有恢复的趋势，但无统计学意义。小肠虽然是小鼠体内最大的CaE贮存，但在本实验所用的梭曼剂量下小肠CaE活性没有明显下降，各组药物也对其活性没有明显影响。实验结果说明DAM和硝苯地平对梭曼中毒小鼠发挥保护作用的机理可能不同，DAM可能通过重活化梭曼抑制的小鼠血浆和肺内CaE，提高CaE的体内解毒能力而发挥作用，而硝苯地平的作用机理可能与其扩张外周血管作用有关，而与提高动物体内CaE活性无关，但其具体作用机理有待进一步研究。研究结果提示，通过充分调动体内CaE解毒潜力来提高梭曼中毒的防治水平是一个值得探索的研究方向。
*全军“九五”指令课题(96L015), 百拇医药