神经性毒剂防护药物对飞行工作能力的影响
作者：詹皓 唐桂香 辛益妹 张清俊 李彤
单位：空军航空医学研究所 (北京 100036)
关键词：
卫生毒理学杂志990313 近代高技术局部战争条件下，化学武器的威胁仍然存在，其中神经性毒剂的危害性更大。空军属技术密集型兵种，在近代高技术局部战争中的地位尤其重要，如何提高飞行人员对神经性毒剂的防护能力应受到高度重视。通常情况下，飞行人员着防化服即可，但在极其危险的情况下还需加服防护药物才能确保安全，而这些防护药物本身对飞行能力的影响需进行系统评价。现就美国空军关于抗胆碱药阿托品、可逆性胆碱酯酶抑制剂溴化吡啶斯的明(PB)和胆碱酯酶重活化剂氯磷定的航空药效学研究作一综述，旨在促进我军类似工作的研究与发展。
1 神经性毒剂防护药物对人体视功能的影响
, 百拇医药 1.1 PB 美国陆军航空医学研究所观察了PB对男性飞行员候选人(招飞对象)视功能的影响[1]。实验共5d,第1d测基础值，2～4d观察药物作用，5d观察停药的后遗效应；用药剂量30mg/次，3次/d。指标包括：(1)对比敏感度和高低对比视敏度；(2)眼球运动功能(隐斜视、融合转向、瞳孔直径、调节幅度和屈光误差)；(3)暗适应能力。结果表明，PB对隐斜视、融合转向、调节幅度等运动能力无明显影响，但使瞳孔直径明显缩小(P<0.05)，屈光误差加大(P<0.05)，变异的幅度较小。暗适应能力无明显变化。以上结果说明PB对人体功能影响较小，即使复合飞行因素亦可能对视功能无明显副作用。不过，本研究中用药3d，血胆碱酯酶(AChE)最大抑制率仅为35%，更长时间或更大剂量的用药则可能影响加重。
1.2 阿托品与氯磷定的单用和联用 10名男性健康志愿者(22～33岁)交叉注射生理盐水、阿托品2mg/70kg与4mg/70kg、氯磷定600mg/70kg与1200mg/70kg以及阿品与氯磷定联用，测定指标为：(1)明/暗条件下的跟踪操纵能力；(2)视功能(于给药前30min和给药后1.5，3.5，6.5，24，48 h测定高低对比条件下的远、近视敏度，眼调节能力、瞳孔大小、色觉和立体视觉)；(3)生理功能(血压、脉博等)；(4)心理功能(区分词意与颜色正误、词句记忆、组词能力等)。结果表明，单独使用氯磷定以及与阿托品(2mg/70kg)合用无明显副作用；但阿托品4mg/70kg单用以及与氯磷定100mg/70kg合用对视觉及其他生理、心理功能有不良影响。美国陆军环境医学研究所进一步观察了阿托品与氯磷定合用时在热应激和着装条件下人体视功能的变化[2]，结果表明，着普遍服装时，阿托品(2mg)和氯磷定(600mg)造成视敏度和隐斜视两项指标异常，即使在21℃环境中药物亦有一定副作用；着防化服时药物、热应激及持续工作均对视功能产生不良影响。
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2 神经性毒剂防护药物对人体体温调节功能的影响
2.1 PB 健康成人在以下3种环境中：(1)22℃，干球温度3.9℃；(2)29℃，干球温度8.9℃；(3)36℃，干球温度15.8℃，相对湿度30%，交叉服用安慰剂与PB 30mg，服药即刻用150min后抽血测定红细胞AChE活性，并在静息和中等强度运动条件下，测定食道温度来反映体内温度的变化。另用8点皮肤温度计算平均体表温度，此外还测定前臂血流量、皮肤血流灌流量、前臂出汗量、心率、氧耗量、血浆容量等。结果表明，PB使AChE活性抑制(39±7)%，使29℃、36℃环境中静息和运动后的心率减慢(降低8次/min，P<0.05)，皮肤血流量明显降低(P<0.05)；3种环境中食道温度基本不变，但用药组36℃热环境运动的食道温度升高0.1℃(P<0.05)[3]。还有实验观察了口服单一剂量的PB(30mg)对士兵在干热、湿热环境及脱水条件下运动时心率、体温调节和体液平衡功能的影响。结果说明，PB无明显副作用[4]。由于PB作为神经性毒剂防护药物，战时可能需多剂量重复使用，此时药物对机体体温调节功能的影响值得研究。健康士兵连续1～6d,每天8∶00，16∶00，24∶00分别服用30mg，第7d 8∶00加服30mg，于1～7d进行热应激实验(42℃，相对湿度20%，风速1.1m/s，包括静息和运动共4 h)。从红细胞AChE活性、直肠温度、皮肤温度、心率和发汗量等指标来看，连续服用PB 7d对人体体温调节功能无明显副作用[5]。与安慰剂相比，连续4次服用PB后着防化服，在干球温度33℃和相对湿度60%的环境中运动、作业时人体的热耐受能力与体温调节功能亦无明显异常。
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2.2 阿托品与氯磷定单用和联用 健康成人交叉注射生理盐水或硫酸阿托品2mg，在干热、适中及湿热环境中运动时测定直肠温度、平均皮肤温度、心率、代谢产热量和总发汗量。结果表明，在运动35min时(为肌注阿托品血药浓度的峰值)，同在干热环境，用药组直扬温度较盐水组升高0.6℃(P<0.05)，用药组的热含较盐水组明显升高，并较之另外两种热环境明显升高。随环境温度升高，皮温增加，阿托品使之增加3℃以上(P<0.05)，并使机体发汗量减少。还有研究表明，肌注氯磷定600mg对环境温度40.5℃、水蒸气压1.5 kPa、静息状态下人体中心温度、皮肤温度和全身发汗速率均无明显影响。用药后在19，29，38，46℃环境中进行低强度运动时，人体中心和皮肤温度均无明显变化。阿托品2mg与氯磷定600mg联用较之阿托品单用时体温进一步升高(食道温度升高0.4℃、皮肤温度升高0.9℃)。
3 神经性毒剂防护药物对人体正加速度(+Gz)耐力与飞行工作能力的影响。
3.1 阿托品对模拟及实际飞行工作能力的影响 健康志愿者交叉肌注不同剂量的硫酸阿托品(0.0，0.5，1.0，1.5，2.0，4.0mg/70kg)后完成模拟飞行任务，以飞行高度、转弯速率、下滑等控制能力评价其工作成绩。结果说明使50%受试者的模拟飞行能力降低的药物浓度(ED50)为3.12mg/70kg。进一步给飞行学员注射上述不同剂量的阿托品后进行模拟飞行，结果表明，4.0mg/75kg剂量的阿托品使模拟飞行工作能力明显降低；2mg/75kg剂量可引起部分飞行操纵能力(如转弯时的高度控制)下降，但出现较迟，持续较短；更低剂量则无明显副作用。飞行员注射阿托品(2，4mg)后实行飞行的结果说明，阿托品4mg与2mg相比，航速控制能力明显降低(P<0.05)；与安慰剂相比，两个剂量的阿托品均使进场角度和按地速度的控制能力下降[6]，因此对注射阿托品后参加飞行应持谨慎态度。
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3.2 PB对人体+Gz耐力的影响 +Gz是指足→头向加速度，而产生的惯性力作用方向是头→足向，+Gz作用下机体血液向下部转移，使脑组织缺血缺氧，严重时出现意识丧失(Loss of consciousness)，危及飞行安全。因此药物对参战的高性能战斗机飞行员+Gz耐力的影响是一个非常重要的问题，美军对PB的作用进行了研究[7]。8人经过用药筛选后，于周一～周三每天8∶00，16∶00，24∶00分别服用PB 30mg或安慰剂，周四～周五不服药。+Gz耐力检查包括：周一、三、五为慢增长率和快增长率暴露，周二、四为模拟空战动作，用药或服安慰剂之前和用药后的血药浓度峰值(即+Gz作用前、后)，抽血测定血浆药物浓度和红细胞AChE活性，此设计可对连续用药的作用(前3d)和停药后(4.5d)的后遗效应进行评价。结果表明，平均血浆药物浓度为20mg/ml，AChE抑制率为30%，PB对人+Gz耐力无明显影响。此外，与安慰剂相比，心肺功能和认知能力均无明显差别。
3.3 PB对模拟飞行能力的影响 有实验利用A-4战斗机飞行模拟器评价了重复服用PB对飞行员模拟飞行工作能力的影响。10名飞行员于实验前26h开始用药，1次/8h,30mg/次，第4次用药后2h进行实验。结果表明，连续服用PB 4次使全血AChE抑制率为(29±6.5)%。对飞行参数的分析说明，飞行中保持垂直飞行速度较难，航速的偏差较大，控制垂直速度的偏差幅度最大。但用药与安慰剂相比，多种飞行参数的控制能力均无明显差异。教练员按训练标准给飞行员的评分结果为：安慰剂组(7.6±0.1)%，PB组(7.8±0.1)%。两组之间的生理心理反应(主观评价)亦无显著差异。
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综上所述，PB对人体视觉功能、体温调节功能，+Gz耐力和模拟飞行工作能力均无明显影响。PB对战术运输机飞行人员的飞行操纵和生理功能无不良影响，用药后短期暴露于轻度缺氧条件下不损害人体的操作能力，说明飞行人员短期内(每隔8h)服用PB 30mg以防神经性毒剂攻击是相对安全的。海湾战争中美军(包括飞行人员)用药后的不良反应调查说明，胃肠道症状是主要的副作用[7]，亦进一步证实PB可以实际应用。
参考文献
1.Wiley RW,Rotulak JC,Behar I.The effect of pyridostigmine bromide on visual performance.Aviat Space Environ Med,1992,63:1054～1059.
2.Kobrick JL,Johnson RF,Mcmenemy DJ.Effects of atropine/2-PAM chloride,heat,and chemical protective clothing on visual performance.Aviat Space Environ Med,1990,61:622～630.
, http://www.100md.com
3.Kolka M,Stephenson LA.Human temperature regulation during exercise after oral pyridostigmine adminstration.Aviat Space Environ Med,1990,61:220～224.
4.Wenger CB,Latzka WA.Effects of pyridostigmine bromide on physiological responses to heat,exercise,and hypohydration.Aviat Space Environ Med,1992,63:37～45.
5.Wenger B,Quigley MP,Kolka MA.Seven-day pyridostigmine administration and thermoregolation during rest and exercise in dry heat.Aviat Space Environ Med,1993,64:905～911.
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6.Forster EM,Barber JA,Parker FR et al.Effect of pyridostigmine bromide on acceleration tolerance and performance.Aviat Space Environ Med,1994,65:110～116.
7.Institute of Medicine.Health consequences of service during the Persian Gulf War:initial findings and recommedation for immediate action.Washington,D.C.:National Academy Press,1995,57.
(来稿日期 1999年2月), http://www.100md.com
单位：空军航空医学研究所 (北京 100036)
关键词：
卫生毒理学杂志990313 近代高技术局部战争条件下，化学武器的威胁仍然存在，其中神经性毒剂的危害性更大。空军属技术密集型兵种，在近代高技术局部战争中的地位尤其重要，如何提高飞行人员对神经性毒剂的防护能力应受到高度重视。通常情况下，飞行人员着防化服即可，但在极其危险的情况下还需加服防护药物才能确保安全，而这些防护药物本身对飞行能力的影响需进行系统评价。现就美国空军关于抗胆碱药阿托品、可逆性胆碱酯酶抑制剂溴化吡啶斯的明(PB)和胆碱酯酶重活化剂氯磷定的航空药效学研究作一综述，旨在促进我军类似工作的研究与发展。
1 神经性毒剂防护药物对人体视功能的影响
, 百拇医药 1.1 PB 美国陆军航空医学研究所观察了PB对男性飞行员候选人(招飞对象)视功能的影响[1]。实验共5d,第1d测基础值，2～4d观察药物作用，5d观察停药的后遗效应；用药剂量30mg/次，3次/d。指标包括：(1)对比敏感度和高低对比视敏度；(2)眼球运动功能(隐斜视、融合转向、瞳孔直径、调节幅度和屈光误差)；(3)暗适应能力。结果表明，PB对隐斜视、融合转向、调节幅度等运动能力无明显影响，但使瞳孔直径明显缩小(P<0.05)，屈光误差加大(P<0.05)，变异的幅度较小。暗适应能力无明显变化。以上结果说明PB对人体功能影响较小，即使复合飞行因素亦可能对视功能无明显副作用。不过，本研究中用药3d，血胆碱酯酶(AChE)最大抑制率仅为35%，更长时间或更大剂量的用药则可能影响加重。
1.2 阿托品与氯磷定的单用和联用 10名男性健康志愿者(22～33岁)交叉注射生理盐水、阿托品2mg/70kg与4mg/70kg、氯磷定600mg/70kg与1200mg/70kg以及阿品与氯磷定联用，测定指标为：(1)明/暗条件下的跟踪操纵能力；(2)视功能(于给药前30min和给药后1.5，3.5，6.5，24，48 h测定高低对比条件下的远、近视敏度，眼调节能力、瞳孔大小、色觉和立体视觉)；(3)生理功能(血压、脉博等)；(4)心理功能(区分词意与颜色正误、词句记忆、组词能力等)。结果表明，单独使用氯磷定以及与阿托品(2mg/70kg)合用无明显副作用；但阿托品4mg/70kg单用以及与氯磷定100mg/70kg合用对视觉及其他生理、心理功能有不良影响。美国陆军环境医学研究所进一步观察了阿托品与氯磷定合用时在热应激和着装条件下人体视功能的变化[2]，结果表明，着普遍服装时，阿托品(2mg)和氯磷定(600mg)造成视敏度和隐斜视两项指标异常，即使在21℃环境中药物亦有一定副作用；着防化服时药物、热应激及持续工作均对视功能产生不良影响。
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2 神经性毒剂防护药物对人体体温调节功能的影响
2.1 PB 健康成人在以下3种环境中：(1)22℃，干球温度3.9℃；(2)29℃，干球温度8.9℃；(3)36℃，干球温度15.8℃，相对湿度30%，交叉服用安慰剂与PB 30mg，服药即刻用150min后抽血测定红细胞AChE活性，并在静息和中等强度运动条件下，测定食道温度来反映体内温度的变化。另用8点皮肤温度计算平均体表温度，此外还测定前臂血流量、皮肤血流灌流量、前臂出汗量、心率、氧耗量、血浆容量等。结果表明，PB使AChE活性抑制(39±7)%，使29℃、36℃环境中静息和运动后的心率减慢(降低8次/min，P<0.05)，皮肤血流量明显降低(P<0.05)；3种环境中食道温度基本不变，但用药组36℃热环境运动的食道温度升高0.1℃(P<0.05)[3]。还有实验观察了口服单一剂量的PB(30mg)对士兵在干热、湿热环境及脱水条件下运动时心率、体温调节和体液平衡功能的影响。结果说明，PB无明显副作用[4]。由于PB作为神经性毒剂防护药物，战时可能需多剂量重复使用，此时药物对机体体温调节功能的影响值得研究。健康士兵连续1～6d,每天8∶00，16∶00，24∶00分别服用30mg，第7d 8∶00加服30mg，于1～7d进行热应激实验(42℃，相对湿度20%，风速1.1m/s，包括静息和运动共4 h)。从红细胞AChE活性、直肠温度、皮肤温度、心率和发汗量等指标来看，连续服用PB 7d对人体体温调节功能无明显副作用[5]。与安慰剂相比，连续4次服用PB后着防化服，在干球温度33℃和相对湿度60%的环境中运动、作业时人体的热耐受能力与体温调节功能亦无明显异常。
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2.2 阿托品与氯磷定单用和联用 健康成人交叉注射生理盐水或硫酸阿托品2mg，在干热、适中及湿热环境中运动时测定直肠温度、平均皮肤温度、心率、代谢产热量和总发汗量。结果表明，在运动35min时(为肌注阿托品血药浓度的峰值)，同在干热环境，用药组直扬温度较盐水组升高0.6℃(P<0.05)，用药组的热含较盐水组明显升高，并较之另外两种热环境明显升高。随环境温度升高，皮温增加，阿托品使之增加3℃以上(P<0.05)，并使机体发汗量减少。还有研究表明，肌注氯磷定600mg对环境温度40.5℃、水蒸气压1.5 kPa、静息状态下人体中心温度、皮肤温度和全身发汗速率均无明显影响。用药后在19，29，38，46℃环境中进行低强度运动时，人体中心和皮肤温度均无明显变化。阿托品2mg与氯磷定600mg联用较之阿托品单用时体温进一步升高(食道温度升高0.4℃、皮肤温度升高0.9℃)。
3 神经性毒剂防护药物对人体正加速度(+Gz)耐力与飞行工作能力的影响。
3.1 阿托品对模拟及实际飞行工作能力的影响 健康志愿者交叉肌注不同剂量的硫酸阿托品(0.0，0.5，1.0，1.5，2.0，4.0mg/70kg)后完成模拟飞行任务，以飞行高度、转弯速率、下滑等控制能力评价其工作成绩。结果说明使50%受试者的模拟飞行能力降低的药物浓度(ED50)为3.12mg/70kg。进一步给飞行学员注射上述不同剂量的阿托品后进行模拟飞行，结果表明，4.0mg/75kg剂量的阿托品使模拟飞行工作能力明显降低；2mg/75kg剂量可引起部分飞行操纵能力(如转弯时的高度控制)下降，但出现较迟，持续较短；更低剂量则无明显副作用。飞行员注射阿托品(2，4mg)后实行飞行的结果说明，阿托品4mg与2mg相比，航速控制能力明显降低(P<0.05)；与安慰剂相比，两个剂量的阿托品均使进场角度和按地速度的控制能力下降[6]，因此对注射阿托品后参加飞行应持谨慎态度。
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3.2 PB对人体+Gz耐力的影响 +Gz是指足→头向加速度，而产生的惯性力作用方向是头→足向，+Gz作用下机体血液向下部转移，使脑组织缺血缺氧，严重时出现意识丧失(Loss of consciousness)，危及飞行安全。因此药物对参战的高性能战斗机飞行员+Gz耐力的影响是一个非常重要的问题，美军对PB的作用进行了研究[7]。8人经过用药筛选后，于周一～周三每天8∶00，16∶00，24∶00分别服用PB 30mg或安慰剂，周四～周五不服药。+Gz耐力检查包括：周一、三、五为慢增长率和快增长率暴露，周二、四为模拟空战动作，用药或服安慰剂之前和用药后的血药浓度峰值(即+Gz作用前、后)，抽血测定血浆药物浓度和红细胞AChE活性，此设计可对连续用药的作用(前3d)和停药后(4.5d)的后遗效应进行评价。结果表明，平均血浆药物浓度为20mg/ml，AChE抑制率为30%，PB对人+Gz耐力无明显影响。此外，与安慰剂相比，心肺功能和认知能力均无明显差别。
3.3 PB对模拟飞行能力的影响 有实验利用A-4战斗机飞行模拟器评价了重复服用PB对飞行员模拟飞行工作能力的影响。10名飞行员于实验前26h开始用药，1次/8h,30mg/次，第4次用药后2h进行实验。结果表明，连续服用PB 4次使全血AChE抑制率为(29±6.5)%。对飞行参数的分析说明，飞行中保持垂直飞行速度较难，航速的偏差较大，控制垂直速度的偏差幅度最大。但用药与安慰剂相比，多种飞行参数的控制能力均无明显差异。教练员按训练标准给飞行员的评分结果为：安慰剂组(7.6±0.1)%，PB组(7.8±0.1)%。两组之间的生理心理反应(主观评价)亦无显著差异。
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综上所述，PB对人体视觉功能、体温调节功能，+Gz耐力和模拟飞行工作能力均无明显影响。PB对战术运输机飞行人员的飞行操纵和生理功能无不良影响，用药后短期暴露于轻度缺氧条件下不损害人体的操作能力，说明飞行人员短期内(每隔8h)服用PB 30mg以防神经性毒剂攻击是相对安全的。海湾战争中美军(包括飞行人员)用药后的不良反应调查说明，胃肠道症状是主要的副作用[7]，亦进一步证实PB可以实际应用。
参考文献
1.Wiley RW,Rotulak JC,Behar I.The effect of pyridostigmine bromide on visual performance.Aviat Space Environ Med,1992,63:1054～1059.
2.Kobrick JL,Johnson RF,Mcmenemy DJ.Effects of atropine/2-PAM chloride,heat,and chemical protective clothing on visual performance.Aviat Space Environ Med,1990,61:622～630.
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3.Kolka M,Stephenson LA.Human temperature regulation during exercise after oral pyridostigmine adminstration.Aviat Space Environ Med,1990,61:220～224.
4.Wenger CB,Latzka WA.Effects of pyridostigmine bromide on physiological responses to heat,exercise,and hypohydration.Aviat Space Environ Med,1992,63:37～45.
5.Wenger B,Quigley MP,Kolka MA.Seven-day pyridostigmine administration and thermoregolation during rest and exercise in dry heat.Aviat Space Environ Med,1993,64:905～911.
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6.Forster EM,Barber JA,Parker FR et al.Effect of pyridostigmine bromide on acceleration tolerance and performance.Aviat Space Environ Med,1994,65:110～116.
7.Institute of Medicine.Health consequences of service during the Persian Gulf War:initial findings and recommedation for immediate action.Washington,D.C.:National Academy Press,1995,57.
(来稿日期 1999年2月), http://www.100md.com