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编号:10236018
21世纪防化医学研究发展战略展望
http://www.100md.com 《毒理学杂志》 1999年第3期
     作者:苏俊峰

    单位:军事医学科学院毒物药物研究所 (北京 100850)

    关键词:

    卫生毒理学杂志990302 1 21世纪防化医学研究的战略任务[1]

    1.1 保持防化医学科学技术实力。针对现有的和未来新发展的化学毒剂的威胁,能提供适时有效的医学对抗措施。研究化学毒剂的作用靶位,作用机制及发展新的医学对抗措施;研究与设计新药分子模型及其剂量-效应关系;发展与提高新型检毒和消毒技术。

    1.2 提供单兵医学防护装备,以保持和提高部队战斗力。研究有效的、安全的预防药和特效抗毒剂及急救互救技术;发展高活性多效价的皮肤防护剂或广谱高效的皮肤消毒剂。

    1.3 提供化学战剂中毒伤员的医学救援措施或方案等后勤保障能力,以提高其治愈率和归队率。研究与建立化学战剂中毒诊断指证,制定急救治疗规范,加强监护与挽救生命措施,实施防化医学信息网络数据库计算机操作管理系统。
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    2 21世纪防化医学研究的重要方向[2]

    2.1 外军新毒剂和新抗毒剂情报追踪研究

    2.1.1 开展适合防化医学研究需要的新毒剂防护谱的探讨 根据当前外军已装备和研究的化学战剂的现实状况及未来新的生物化学毒剂研究发展的需要,所制定的我军新毒剂防护谱,应作为防化医学研究对象的依据。但是随着21世纪外军新化学战剂的研究与发展,还会出现性能更优越的新化学试剂,如非致死剂,同时相应的医学防护研究也会发展。为此有必要探索以其中毒机制的共性归类,并找出其代表化合物,更便于进行防治措施研究。需要在现有的毒剂防护谱的基础上,进行有针对性的调整、补充和完善,研究出更适合医学研究需要的新毒剂防护谱。

    2.1.2 未来新毒剂与新抗毒剂情报追踪研究 当前和未来的新神经性毒剂(俄罗斯的A232、美军的IVA、伊拉克的GF、捷克的GV)、新失能剂(美军的EA3834等)、新窒息性毒剂(PFIB等)、新超毒性毒素或生物源毒剂(石房蛤毒素和生物调节剂等)、新控暴剂(CR和EA4923等)和新的非致死剂及其新抗毒剂进行情报信息追踪研究,为实验研究与开发提供对象。
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    2.1.3 建立与完善防化医学专业情报信息数据库,包括历年来国外防化医学文献库;我军防化医学研究的信息库;防化医学应急救援数据库,并开展计算机编程、信息贮存和应用研究。防化医学情报信息研究是最基本的,最重要的,最需要的长期任务,直接为研究工作规划,领导决策及解决防化医学上所遇到的各种问题提供依据和服务。

    2.2 重要的现存毒剂芥子气、PFIB和梭曼的毒理和防治研究 从医学防护角度看,芥子气、PFIB和梭曼都是危害性很大的毒剂,尤其是芥子气危害性更大。迄今为止对芥子气和PFIB尚无特效抗毒剂;对梭曼虽然有抗毒剂,但尚不理想。为此三者列为重点攻关对象。随着高新生物技术的飞跃发展,有可能取得突破性进展,发现较理想的特效抗毒剂,以填补防化医学成果装备的空白。

    2.3 生物源毒剂的毒理与防治研究是重要方向 鉴于生物源毒剂已被列入外军研究计划的重点对象,如石房蛤毒素、芋螺毒素、刺尾鱼毒素和蓖麻毒素等。由于它们具有超毒性或高活性,已成为当前世界毒素武器的威胁十分突出,甚至认为比常规化学战剂威胁更大的现代暗杀武器。由于军用价值已被重视,研究毒素的生产、中毒效应、分散技术等重要实际问题已基本解决。为此,作为生物源毒剂或毒素类型进行毒理与防治研究,以取得理论、技术和装备性成果。
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    2.4 毒检分析和消毒剂研究也是值得重视的研究方向

    2.4.1 毒检分析研究 采用先进的生物技术方法,研究与建立化学战剂中毒伤员诊断技术和各种毒剂和毒素的系统程序分析技术规范和计算机数据库。

    2.4.2 新型活性皮肤消毒剂研究 新型高效多功能皮肤消毒剂研究,对G类和V类神经性毒剂及糜烂性毒剂既有防护作用、又有消毒作用。甚至尚有追踪解毒作用。具有无刺激性、无腐蚀性、无毒性、不污染环境和多效的特点,成为理想的皮肤消毒剂。

    3 21世纪防化医学研究内容及发展趋势[1]

    3.1 侦检与检测技术

    3.1.1 未来的毒剂侦检技术是以单兵网络报警器、生物综合检测系统、化学生物质谱检测器和遥感探测系统形成体系,并向系列化、微型化、智能化、实用化及灵敏而稳定方向发展。
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    3.1.2 遥测侦检利用激光、红外和进行远距离毒剂侦检与报警智能化侦检利用模式识别、人工智能和微电子技术进行毒剂智能化侦检与报警;微型与系列化侦检利用高新技术,增强功能,具有多种用途(单兵、车载)进行网络侦检,加强决策速度;机动侦检利用先进的车载质谱分析,配有滤毒和空气净化装置,提高作战机动检测能力,可检测空气、地面染毒的各种毒剂。

    3.2 临床诊断技术

    3.2.1 免疫检测和理化分析诊断是美军研究发展的重点技术。发展与应用最先进的分析技术检测体内生物样品(血、尿、组织)和体外环境样品(空气、水、土壤、食物及物质)中微量和超微量的化学战剂和毒素战剂(原形、前体及可能的代谢产物),并提供快速、准确的定量与鉴定数据。

    3.2.2 随着生物技术、微电子技术和理化分析技术发展,未来的先进分析技术手段,向标准化和规范化演变,复杂的样品处理,向自动化方向发展。
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    3.3 皮肤防护剂

    3.3.1 随着生物化学战剂不断发展,对未来皮肤消毒剂的研制提出了更高要求,将会研制出一种多用途、多效价,反应快速,无刺激性,无毒性,无腐蚀性,不污染环境和制剂稳定的理想皮肤消毒剂。

    3.3.2 随着高新技术发展,将从单纯型皮肤消毒剂,向防消结合型、侦消结合型和消治结合型的皮肤消毒剂发展。如防护油膏或霜剂兼有防护和消毒作用;亲核试剂和酶催化剂则兼有消毒和抗毒作用;指示剂与消毒剂结合兼有侦检和消毒作用。

    3.3.3 当前国外研究皮肤消毒剂的活跃领域是催化消毒剂,通过光、生物酶和模拟酶,使毒剂高效催化和生物降解消毒是理想的途径。微乳消毒剂是一种多用途的化学生物消毒剂,可解决腐蚀性和胶粘毒剂消毒问题。特效消毒剂,如加入细胞内消除剂、蛋白酶抑制或生物活性剂,可达到特效消毒效果。改进粉剂消毒剂,加入活化的重金属离子,可增加催化效果。
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    3.3.4 活性局部皮肤防护剂或消毒剂是美军研制的重点项目,现已进入第二代产品的研制阶段。其特点是具有广谱防护作用,增加了多途径防护功能,证明了有效性、安全性、无刺激性和稳定性,既能防止糜烂性毒剂和神经性毒剂渗入皮肤,又能对两类毒剂起消毒(或解毒)作用。

    4 预防和救治

    4.1 神经性毒剂中毒的防治

    4.1.1 广谱的先进的生物消除剂,如人血清丁酰胆碱酯酶(H-BuChE)等,用于预防能抗多种神经性毒剂中毒。通过生物工程技术获得大量表达,有望于2000年发展成为安全有效的无毒性的解毒剂。

    4.1.2 新研制的梭曼单克隆抗体制剂,其结合梭曼能力大大优于以往的同类制剂,能抗小鼠梭曼5LD中毒,甚至能提高预防效价100倍。通过生物技术能大量生产人源性高亲和性梭曼单克隆抗体。
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    4.1.3 抗体酶研究是个重要方向,作为抗毒剂、消毒剂和诊断试剂具有多种用途,未来有可能达到应用水平。

    4.1.4 高级抗惊剂是美军重点研究项目,通过惊厥机制研究和对多种抗惊药物评价,会取得突破性进展,将于2004年实现高级抗惊剂获批。

    4.1.5 临床应用的防治药物研究方向,将向广谱、高效、毒副作用小,制剂稳定方向发展。在寻找抗梭曼特效药的同时,也要兼顾广谱抗毒药的发掘,但是都以创新药为突破口。并采用复方(组分要少)与特效单药相结合方针。

    4.1.6 自动注射针研制是为了满足自救互救应用的救命技术,要求高质量、高效能、高成功率是必要条件。发展单室型自动注射针是最为理想的。必要时发展双室型自动注射针已经足够,而发展三室型自动注射针是得不偿失,难以实际应用。

    4.1.7 毒剂中毒的机制(指对酶抑制以外的)和新抗毒剂作用机制研究。通过对受体、离子通道及兴奋性谷氨酸等新中毒机制研究和创新药的抗毒机制研究,对全面阐明其中毒机制、寻找更好的创新药和进一步提高总体防治水平都具有重要意义。
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    4.2 芥子气中毒的防治

    4.2.1 芥子气中毒的迟发效应十分突出,发生率达38%~90%,对其防治措施研究已成为重要课题。

    4.2.2 中毒剂量学研究,通过高新分析技术对芥子气中毒伤员的血、尿中缬氨酸和组氨酸加成物〔N7-(2-羟乙基硫乙基)-鸟嘌呤(N2-HETE-Gua)〕进行分析,对芥子气中毒的诊断、分类和治疗均具有重要意义。

    4.2.3 阐明芥子气引起皮肤起疱的分子作用机制、细胞凋亡及其机制、细胞毒作用机制研究,为寻找其特效药物提供重要依据和广阔前景。

    4.2.4 单克隆抗体对其防治可能有突破性进展。至2012年美军将研制出特异性预防剂和治疗剂并获批。

    4.3 窒息性毒剂中毒的防治
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    4.3.1 外军研究各种药物和生物制剂作为光气(或PFIB)中毒的预防药和治疗药,未来发展有可能达到有效或实验应用的目的。

    4.3.2 体外膜氧合技术,用于动物光气中毒治疗取得较好的效果。

    4.3.3 小分子抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸,通过增加L-CyS,而提高血及红细胞中的谷胱甘肽(GSH),利用清除活性氧自由基,并抑制多形核白细胞(PMN)聚集,使之安全和易通过血脑屏障。

    4.3.4 自由基清除剂,选择聚乙二醇(PEG)共轭的超氧化物歧化酶(SOD)、克隆的SOD、二甲硫脲(DMTU)及过氧氢酶的cDNA,用脂质导入肺的方法,在肺中补充抗氧化剂。

    4.3.5 特异的细胞因子制剂,如细胞因子及其受体的抗体,抗白细胞的Integrins(氧基哌吲)引Selectins和免疫球蛋白抗体等。
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    4.3.6 花生四烯酸(AA)代谢产物抑制剂,如AA代谢的竞争抑制剂EYTA、白三烯受体阻滞剂LY171883和脂质氧化酶抑制剂AA861等,对光气中毒所致肺水肿具有一定疗效。

    4.3.7 心房肽和微循环改善剂,对急性肺损伤的治疗有较好的效果。

    4.3.8 增强肺脏细胞自动修复功能,及时应用促进肺表面活性物质合成的药物(如双饱和磷脂酰胆碱)和提高机体免疫力的药物等有利于肺的损伤和修复功能,有助于肺水肿的治疗。

    4.4 氰类毒剂中毒的防治

    4.4.1 外军对氰类毒剂的预防尚未解决,因而把解决其预防药已列入重要方向。现已进行药物的毒性、代谢和毒理学研究并开始进入人体安全试验。

    4.4.2 生物制剂作为氰类毒剂的新抗毒剂,将进行实用性与可能性综合评价研究,可望获得理想的抗毒剂。
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    4.4.3 美军研究的催化抗体作为氰类毒剂中毒的预防剂是个新途径。它具有起效快,作用时间长和便于应用的鲜明特点。将于2005年研制成具有鲜明特点的安全有效的预防解毒剂获批。

    4.5 毒素战剂中毒的防治

    4.5.1 疫苗预防、抗体疗法和免疫诊断系统是毒素战剂医学防护发展的重点,也是最有效的措施。

    4.5.2 主要方向是采用分子生物学技术,研制更有效的疫苗和人单克隆抗体疗法与有效的抗毒药物,未来有可能提供临床应用的特效抗毒剂。

    4.5.3 远期目标为研制多价疫苗,鼠-人单克隆抗体和核酸疗法,高选择性膜受体拮抗剂,聚合酶链反应(PCR)与免疫结合的诊断系统。

    4.5.4 毒理研究是研究毒素的作用方式、结构与功能关系,基因调控,细胞毒效应的分子作用机制及复杂基质中超微量的毒素及其代谢物分析。

    参考文献

    1.军事医学科学院毒物药物研究所.国外防化医学研究进展防化医学学术研讨会资料汇编,1997.

    (来稿日期 1999年2月), 百拇医药