消化道肿瘤腹腔化疗疗效分析
作者：于英 文世民 潘云强
单位：南充市中心医院肿瘤科 南充 637000
关键词：消化道肿瘤；腹腔化疗；静脉化疗
川北医学院学报990336 摘 要 消化道肿瘤腹腔内复发和肝转移，是晚期消化道肿瘤治疗的难题，为探讨切实有效的辅助治疗措施。对40例消化道肿瘤行卡铂、5-Fu、腹腔内灌注，与40例单用静脉化疗相比较。腹腔化疗组5a复发率(32.5%)明显低于静脉化疗组(60%)；5a生存率(72.5%)明显高于静脉化疗组(42.5%)。腹腔化疗组全身毒副反应明显低于静脉化疗组。腹腔热灌注化疗对消化道肿瘤腹腔内复发及肝转移的预防和治疗颇有意义。
文章编号：1005-3697(1999)03-0049-02 中图分类号：R735 文献标识码：A
消化道恶性肿瘤有相当多的患者将发生腹腔内复发和肝转移。全身化疗、免疫治疗和姑息性手术虽然缓解症状，改善生存率，但仍有高度复发危机存在，尤其术后腹腔内残留微小病灶继续发展最终将危及生命。根据腹腔特有的解剖学特点进行选择性区域化疗——腹腔化疗，可直接在腹腔内、门静脉和肝脏提供高浓度的抗癌药而体循环度极低[1]，从而改善抗肿瘤效应并减少对体循环的毒性作用。本文对腹腔化疗与静脉化疗进行比较，证实腹腔化疗临床应用的可行性。
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1 材料与方法
1.1 临床资料 1989年3月～1993年3月我院消化道肿瘤患者80例，其中胃癌45例，大肠癌35例。男、女之比为1.5∶1，年龄25岁～72岁，平均45.6岁。腹腔化疗组与静脉化疗组病例随机分配。两组中，男女比例、年龄、临床分期、病理类型均相似，具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 腹腔化疗方法 于左或右下腹穿刺置入一直径为0.2cm～0.4cm的硅胶管于腹腔内5cm左右，另一端放置体外。有腹水者，先放尽腹腔液，将卡铂400 mg/m2加入生理盐水1500 ml的灌注液预热至45℃，经导管灌入腹腔，30 min内灌完，嘱病人反复改变体位，8 h后开放导管，放尽腹腔液，将准备好的5-Fu0.6 g/m2加入生理盐水1500 ml加热至45℃经引流管注入腹腔，拔出引流管。下一疗程再于左或右下腹穿刺置管。1mon一次为1周期，每例患者共行6个周期。
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1.2.2 静脉化疗方法 大肠癌：第1天Me-CCNU150mg口服，VCR1.2mg/m2静脉注射，5-Fu0.4g/m2静滴，第2天～第5天应用5-Fu0.4g/m2静滴。28 d为1周期，每例患者共行6个周期。胃癌：第1天行MMC5mg/m2静注，5-Fu0.4g/m2静滴，第2天～第5天应用5-Fu0.4g/m2静滴。28d为1周期，每例患者共行6个周期。
1.2.3 辅助治疗 在腹腔化疗与静脉化疗前30min肌注灭吐灵针20mg、地塞米松5mg，同时以补液、能量等支持治疗，并及时复查血常规及肝肾功能。如有肝肾功能损害或白细胞低4.0×109/L者，应停止化疗。
2 结 果
2.1 毒副反应 全组病人在腹腔化疗期间和化疗结束后无明显毒副反应，肝肾功能正常。其中10例有轻度恶心、厌食；3例有一过性白细胞下降；2例轻度腹痛，经对症处理后均纠正。而静脉化疗组有30例消化道症状，恶心、呕吐频繁，曾有9例出现白细胞下降明显，均经过对症处理后改善。
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2.2 复发率与生存率 所有病例均随访5a以上，腹腔化疗组与静脉化疗组的5a复发率为32.5%(13/40)及60%(24/40)；5a生存率分别为72.5%(29/40)及42.5%(17/40)。两组比较具有明显差异(p<0.01)。
3 讨 论
3.1 腹腔灌注化疗的原理及优点 消化道肿瘤侵犯浆膜后，癌细胞脱落进入腹腔，便可在腹腔内种植或由门静脉系统转移至肝脏，或经淋巴转移至腹膜后淋巴结甚至远处脏器，从而导致肿瘤的复发[2]。据文献报告，在胃或结直肠癌术后各复发中，腹膜种植转移约占50%[3]，为临床上颇为棘手的治疗难题。设计合理的辅助措施必须是针对这些复发及转移的危险部位。传统的全身静脉化疗，药物不能穿透腹膜则在腹腔内形成足以杀死肿瘤细胞的浓度[4]，门静脉内的药物浓度也很有限，而门静脉和肝动脉插管化疗又不能兼顾腹腔内复发的防治。近几年来，根据腹腔解剖学特点所设计的一种新的选择性区域化疗——腹腔化疗，具有高选择性区域化疗特点，能在腹腔内、门静脉血和肝脏提供恒定的持久的高浓度抗癌药，使术中脱落在腹腔内的游离癌细胞或的微小癌灶以及腹腔常见复发转移部位浸泡在高浓度抗癌药中，直接受到抗癌药物的攻击。腹腔化疗药物主要是经门静脉吸收入血代谢成无毒形式进入体循环，其次经腹膜入血液，腹膜廓清力占体循环廓清力的1/10，这就保证了腹腔与体循环药物浓度梯度差。因此腹腔内药物浓度高，作用时间长，而腹腔以外非作用部位药物浓度低，作用时间短，即全身毒副作用更少。总之，腹腔化疗具有以下优点：(1)腹腔肿瘤直接浸泡在高浓度抗癌药物中，提高了药物杀伤肿瘤细胞的能力；(2)门静脉血和肝脏内恒定持久的高浓度抗癌药 可有效地防止消化道肿瘤的肝转移；(3)使用抗癌药最有效的浓度常常超过全身所能耐受的浓度[5]；(4)与中和剂合用减少了体循环毒性，产生最大限度的药物剂量耐受性，改善疗效指数。
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灌注液加温至45℃灌入，可望在腹腔中能达到43℃，这种温度对正常组织无损害，而肿瘤组织的血管由于缺乏平滑肌和外膜及缺乏神经调节；动静脉吻合支较多受热后血液加速，但随后由于上述原因而使血流减慢，温热使其血管受损，组织缺氧，癌细胞变性坏死。此外，加热还可增加灌注液中抗癌药物渗透力，甚至穿透至腹膜浆膜下层的癌细胞。高温还可加剧组织耗氧量，无氧酵解增加，ph值下降，增加了肿瘤细胞的热敏性，促进癌细胞变性坏死。热除对肿瘤有直接杀伤作用外，还与某些药物(顺铂、卡铂)有协同作用，能增加这些药物所致的DNA交联，加强它们对肿瘤的杀伤效应。
3.2 腹腔化疗的给药方案 选择何种抗癌药，如何联合用药还无统一的标准。本文选用卡铂、5-Fu、作为腹腔灌注用药。本方案的理论依据如下：从癌细胞的增殖动力学考虑，对实体瘤，Go期细胞较多，可先用细胞周期非特异性药物，杀死增殖期及部分Go期细胞，驱动Go期细胞进入增殖期，继而用细胞周期特异性药物杀死之。卡铂属第二代金属铂类抗肿瘤药物，其抗癌活性与顺铂类似，而其毒性低。它属细胞周期非特异性抗癌药物，分子量大，水溶性强，不必水化，脏器蓄积少而局部浓度高。腹腔给药后15 min浓度达高峰(721.21μmol/L)，为体循环的139倍，8 h后卡铂浓度降至8.55umol/L以下[6]，所以给药后8 h内作用最佳，以后开放导管，减少药物在体内蓄积。
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5-Fu为细胞周期特异性药物，对增殖细胞各期均有杀伤作用但主要作用于S期，它通过阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，从而影响癌细胞核DNA的合成，并通过阻断尿嘧啶脱氧核苷酸合成酶抑制癌细胞RNA的合成。该药分子量小，对组织间隙和细胞膜穿透力好，易透肿瘤表面组织，至今仍是对消化道肿瘤最有效的抗癌药。由于5-Fu的抗癌疗效与癌细胞接触抗癌药的有效浓度及时间接触呈正相关，故宜长期保留，以达最大的抗癌效果。
参考文献
1 Speyer JL,Kaibara N,Dedrick RL,et al. Portal levels and hepatic clearance of 5-fluorouraciol after intraperi-toneal administration in heman. Cancer Res, 1981;41:1916
2 Schmall S,Macdonald JS.Mitomycin therapy in gastric cancer. oncology, 1993;50(1):70
, http://www.100md.com
3 Douglass 110.Gastric cancer:overview of current therapise. Semin Oncol, 1985;12:57
4 倪 俊.大肠癌的二次深查术.国外医学外科学分册，1996；23(2)：81
5 Markan M.Intracavitary chemotherpy for maligant disease confined to body cavitaries. West J Med, 1985;142:364
6 王 娟，陈俊青.卡铂腹腔化疗药代动力学实验研究.中华肿瘤杂志，1994；16(3)：197
(收稿日期：1999-06-20), http://www.100md.com
单位：南充市中心医院肿瘤科 南充 637000
关键词：消化道肿瘤；腹腔化疗；静脉化疗
川北医学院学报990336 摘 要 消化道肿瘤腹腔内复发和肝转移，是晚期消化道肿瘤治疗的难题，为探讨切实有效的辅助治疗措施。对40例消化道肿瘤行卡铂、5-Fu、腹腔内灌注，与40例单用静脉化疗相比较。腹腔化疗组5a复发率(32.5%)明显低于静脉化疗组(60%)；5a生存率(72.5%)明显高于静脉化疗组(42.5%)。腹腔化疗组全身毒副反应明显低于静脉化疗组。腹腔热灌注化疗对消化道肿瘤腹腔内复发及肝转移的预防和治疗颇有意义。
文章编号：1005-3697(1999)03-0049-02 中图分类号：R735 文献标识码：A
消化道恶性肿瘤有相当多的患者将发生腹腔内复发和肝转移。全身化疗、免疫治疗和姑息性手术虽然缓解症状，改善生存率，但仍有高度复发危机存在，尤其术后腹腔内残留微小病灶继续发展最终将危及生命。根据腹腔特有的解剖学特点进行选择性区域化疗——腹腔化疗，可直接在腹腔内、门静脉和肝脏提供高浓度的抗癌药而体循环度极低[1]，从而改善抗肿瘤效应并减少对体循环的毒性作用。本文对腹腔化疗与静脉化疗进行比较，证实腹腔化疗临床应用的可行性。
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1 材料与方法
1.1 临床资料 1989年3月～1993年3月我院消化道肿瘤患者80例，其中胃癌45例，大肠癌35例。男、女之比为1.5∶1，年龄25岁～72岁，平均45.6岁。腹腔化疗组与静脉化疗组病例随机分配。两组中，男女比例、年龄、临床分期、病理类型均相似，具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 腹腔化疗方法 于左或右下腹穿刺置入一直径为0.2cm～0.4cm的硅胶管于腹腔内5cm左右，另一端放置体外。有腹水者，先放尽腹腔液，将卡铂400 mg/m2加入生理盐水1500 ml的灌注液预热至45℃，经导管灌入腹腔，30 min内灌完，嘱病人反复改变体位，8 h后开放导管，放尽腹腔液，将准备好的5-Fu0.6 g/m2加入生理盐水1500 ml加热至45℃经引流管注入腹腔，拔出引流管。下一疗程再于左或右下腹穿刺置管。1mon一次为1周期，每例患者共行6个周期。
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1.2.2 静脉化疗方法 大肠癌：第1天Me-CCNU150mg口服，VCR1.2mg/m2静脉注射，5-Fu0.4g/m2静滴，第2天～第5天应用5-Fu0.4g/m2静滴。28 d为1周期，每例患者共行6个周期。胃癌：第1天行MMC5mg/m2静注，5-Fu0.4g/m2静滴，第2天～第5天应用5-Fu0.4g/m2静滴。28d为1周期，每例患者共行6个周期。
1.2.3 辅助治疗 在腹腔化疗与静脉化疗前30min肌注灭吐灵针20mg、地塞米松5mg，同时以补液、能量等支持治疗，并及时复查血常规及肝肾功能。如有肝肾功能损害或白细胞低4.0×109/L者，应停止化疗。
2 结 果
2.1 毒副反应 全组病人在腹腔化疗期间和化疗结束后无明显毒副反应，肝肾功能正常。其中10例有轻度恶心、厌食；3例有一过性白细胞下降；2例轻度腹痛，经对症处理后均纠正。而静脉化疗组有30例消化道症状，恶心、呕吐频繁，曾有9例出现白细胞下降明显，均经过对症处理后改善。
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2.2 复发率与生存率 所有病例均随访5a以上，腹腔化疗组与静脉化疗组的5a复发率为32.5%(13/40)及60%(24/40)；5a生存率分别为72.5%(29/40)及42.5%(17/40)。两组比较具有明显差异(p<0.01)。
3 讨 论
3.1 腹腔灌注化疗的原理及优点 消化道肿瘤侵犯浆膜后，癌细胞脱落进入腹腔，便可在腹腔内种植或由门静脉系统转移至肝脏，或经淋巴转移至腹膜后淋巴结甚至远处脏器，从而导致肿瘤的复发[2]。据文献报告，在胃或结直肠癌术后各复发中，腹膜种植转移约占50%[3]，为临床上颇为棘手的治疗难题。设计合理的辅助措施必须是针对这些复发及转移的危险部位。传统的全身静脉化疗，药物不能穿透腹膜则在腹腔内形成足以杀死肿瘤细胞的浓度[4]，门静脉内的药物浓度也很有限，而门静脉和肝动脉插管化疗又不能兼顾腹腔内复发的防治。近几年来，根据腹腔解剖学特点所设计的一种新的选择性区域化疗——腹腔化疗，具有高选择性区域化疗特点，能在腹腔内、门静脉血和肝脏提供恒定的持久的高浓度抗癌药，使术中脱落在腹腔内的游离癌细胞或的微小癌灶以及腹腔常见复发转移部位浸泡在高浓度抗癌药中，直接受到抗癌药物的攻击。腹腔化疗药物主要是经门静脉吸收入血代谢成无毒形式进入体循环，其次经腹膜入血液，腹膜廓清力占体循环廓清力的1/10，这就保证了腹腔与体循环药物浓度梯度差。因此腹腔内药物浓度高，作用时间长，而腹腔以外非作用部位药物浓度低，作用时间短，即全身毒副作用更少。总之，腹腔化疗具有以下优点：(1)腹腔肿瘤直接浸泡在高浓度抗癌药物中，提高了药物杀伤肿瘤细胞的能力；(2)门静脉血和肝脏内恒定持久的高浓度抗癌药 可有效地防止消化道肿瘤的肝转移；(3)使用抗癌药最有效的浓度常常超过全身所能耐受的浓度[5]；(4)与中和剂合用减少了体循环毒性，产生最大限度的药物剂量耐受性，改善疗效指数。
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灌注液加温至45℃灌入，可望在腹腔中能达到43℃，这种温度对正常组织无损害，而肿瘤组织的血管由于缺乏平滑肌和外膜及缺乏神经调节；动静脉吻合支较多受热后血液加速，但随后由于上述原因而使血流减慢，温热使其血管受损，组织缺氧，癌细胞变性坏死。此外，加热还可增加灌注液中抗癌药物渗透力，甚至穿透至腹膜浆膜下层的癌细胞。高温还可加剧组织耗氧量，无氧酵解增加，ph值下降，增加了肿瘤细胞的热敏性，促进癌细胞变性坏死。热除对肿瘤有直接杀伤作用外，还与某些药物(顺铂、卡铂)有协同作用，能增加这些药物所致的DNA交联，加强它们对肿瘤的杀伤效应。
3.2 腹腔化疗的给药方案 选择何种抗癌药，如何联合用药还无统一的标准。本文选用卡铂、5-Fu、作为腹腔灌注用药。本方案的理论依据如下：从癌细胞的增殖动力学考虑，对实体瘤，Go期细胞较多，可先用细胞周期非特异性药物，杀死增殖期及部分Go期细胞，驱动Go期细胞进入增殖期，继而用细胞周期特异性药物杀死之。卡铂属第二代金属铂类抗肿瘤药物，其抗癌活性与顺铂类似，而其毒性低。它属细胞周期非特异性抗癌药物，分子量大，水溶性强，不必水化，脏器蓄积少而局部浓度高。腹腔给药后15 min浓度达高峰(721.21μmol/L)，为体循环的139倍，8 h后卡铂浓度降至8.55umol/L以下[6]，所以给药后8 h内作用最佳，以后开放导管，减少药物在体内蓄积。
, 百拇医药
5-Fu为细胞周期特异性药物，对增殖细胞各期均有杀伤作用但主要作用于S期，它通过阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，从而影响癌细胞核DNA的合成，并通过阻断尿嘧啶脱氧核苷酸合成酶抑制癌细胞RNA的合成。该药分子量小，对组织间隙和细胞膜穿透力好，易透肿瘤表面组织，至今仍是对消化道肿瘤最有效的抗癌药。由于5-Fu的抗癌疗效与癌细胞接触抗癌药的有效浓度及时间接触呈正相关，故宜长期保留，以达最大的抗癌效果。
参考文献
1 Speyer JL,Kaibara N,Dedrick RL,et al. Portal levels and hepatic clearance of 5-fluorouraciol after intraperi-toneal administration in heman. Cancer Res, 1981;41:1916
2 Schmall S,Macdonald JS.Mitomycin therapy in gastric cancer. oncology, 1993;50(1):70
, http://www.100md.com
3 Douglass 110.Gastric cancer:overview of current therapise. Semin Oncol, 1985;12:57
4 倪 俊.大肠癌的二次深查术.国外医学外科学分册，1996；23(2)：81
5 Markan M.Intracavitary chemotherpy for maligant disease confined to body cavitaries. West J Med, 1985;142:364
6 王 娟，陈俊青.卡铂腹腔化疗药代动力学实验研究.中华肿瘤杂志，1994；16(3)：197
(收稿日期：1999-06-20), http://www.100md.com