急性肺损伤大鼠内皮素含量的变化及其意义
作者：黄翠萍
单位：黄翠萍(宁医学院附属第一医院内科，咸宁 437100)
关键词：急性肺损伤；内皮素
咸宁医学院学报990301 摘 要 目的：观察和探讨油酸型急性肺损伤大鼠肺动脉、肺静脉血浆内皮素(ET)含量的变化及意义。方法：静脉注射油酸造成大鼠急性肺损伤模型，经右心导管和左颈总动脉采取实验前及实验后2小时、4小时肺动脉、肺静脉血，用放射免疫法检测血浆ET含量变化。同时测定动脉血氧分压(PaO2)和平均肺动脉压(mPAP),以评估ET在急性肺损伤中的作用。结果：注入油酸后肺动脉、肺静脉血浆ET含量显著上升，与mPAP呈正相关，与PaO2呈负相关，肺静脉血浆ET含量高于肺动脉，但二者无显著性差异。结论：ET作为局部激素或循环激素在急性肺损伤中具有重要的病理生理意义。
中图分类号 R561.4
, 百拇医药
The Changes and Significance of Plasma Endothelin
in Oleic Acid-induced Acute Lung Injury
HUANG Cuiping
Department of Internal Medicine，First Affiliated Hospital,Xianning Medical College,Xianning 437100
ABSTRACT Objective To observe the changes of endothelin (ET) in the plasma of pulmonary artery and pulmonary vein in acute lung injury (ALI).Methods ALI model of rats was established by injection of oleic acid (OA).Blood samples were drawn from cather inserted into pulmonary artery and left jugular artery before and 2h,4h after OA infusion respectively.Plasma ET were detected by radioimmunoassay,and oxygen tension in artery(PaO2) and mean pulmonary arterial pressure(mPAP) were measured.Results The contents of plasma ET-1 were significantly increased in OA group compared with those in the controls.They were positively related with mPAP and negetively with PaO2.The contents of ET-1 in pulmonary vein were higher than those in pulmonary artery,but there were no significant diffierence.Conclusion ET-1 may have an important pathophysiologic significance in ALI as a local or circulating hormone.
, 百拇医药
KEY WORDS Acute lung injury;Endothelin
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是继发于多种疾病的严重并发症，早期表现为急性肺损伤(ALI)，病死率高达60%以上。发病机理错综复杂，至今尚未完全阐明。近年来研究表明前炎症反应因子(PIC)在ARDS的发病过程中起重要作用。在创伤和感染等诱发因素作用下，以巨噬细胞为主的效应细胞即释放PIC，包括TNF-α、ILs(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8)以及IFN-γ、PLA2、PAF等，引起肺组织一系列病理损害[1]。ET作为内皮细胞合成并释放的具有强大收缩血管作用的多功能细胞因子，能激活多形核白细胞(PMN)释放OR、PE、AAM、PAF、TNF、IL-1、IL-8等炎性介质而具有PIC作用[2]。本文采用静脉注射油酸造成大鼠急性肺损伤模型，探讨ET在ALI发病过程中的病理生理作用。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1实验动物
12周龄的Wister大鼠(同济医科大学实验动物中心提供)20只，雌雄不限，体重250±50g，随机分成二组，每组10只，用3%戊巴比妥钠(1ml/kg)腹腔麻醉后，各组动物均固定于操作台上，暴露左、右颈外静脉和动脉。经右侧颈外静脉插入右心导管达肺动脉，经三通管和压力传感器(航天医学工程研究所生产)连接LMS-2B型二道生理记录仪(成都仪器厂生产)，以记录大鼠平均肺动脉压(mPAP)。左侧颈外动脉插管连接三通管以抽动脉血。全身肝素化(500IU/kg肝素钠)后，于右侧颈外静脉注射油酸(0.2ml/kg 油酸组)或等量生理盐水(正常组)。油酸由北京长城化学试剂厂生产。
1.2 观察项目和标本处理
各组动物于注射油酸或生理盐水前，注射后2小时、4小时经颈外动脉用肝素化抗凝空针采血0.5ml，保持气密，检测动脉血氧分压(PaO2 美国NOVA-Stat profile5血气分析仪)。同时从颈外动、静脉各采血1ml，收集于含有抑肽酶40μl和10%二乙胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)30μl预冷的试管中，混匀，4℃，3000rpm离心10分钟，分离血浆，置于-20℃冰箱待测。各组动物于注射油酸后4小时以10%氯化钾1ml静脉注射处死动物，剖胸取出肺脏，先行肉眼观察，再取肺组织放于10%福尔马林中固定，作光镜下病理切片检查。
, http://www.100md.com
1.3 ET浓度的检测
采用放射免疫均相竞争非平衡分析直接法检测ET，原理为：先将抗体与未标记的ET充分反应，形成抗原抗体复合物，剩余未结合的ET抗体再与125 I标记的ET反应，形成125 I-ET和ET抗体复合物，最后用PR试剂进行分离，使结合与游离的标记ET分开，吸弃上清，测定沉淀结合部分的放射计数，根据样品中放射性含量直接从曲线上查找出未知样品的ET含量。
1.4 统计学处理
各组数据用均数及标准差(
±s)表示，数据处理采用配对资料的t检验。
2 结 果
2.1实验动物的一般状况
, 百拇医药
实验前两组动物在静息状态下呼吸平稳，呼吸频率(RR)为40～62次，油酸组动物在注入油酸后即刻出现急呼急促，烦燥，半小时后呼吸呈“窘迫”状，轻度紫绀。2小时后明显紫绀，RR达104～120次，4小时为96～108次。正常组动物在实验前后RR无明显变化，亦无紫绀表现。说明静脉内注射油酸能引起呼吸窘迫，造成急性肺损伤。
2.2 PaO2和mPAP的变化(见表1和表2)。
表1 各组PaO2变化的比较(±s，kPa)
例 数
致伤前
致伤后2h
, 百拇医药 致伤后4h
油酸组
10
15.43±1.61
8.71±2.27*
9.738±2.006*
正常组
10
16.31±2.01
14.93±3.21
14.21±4.40
与致伤前及正常组相比*P<0.001
, 百拇医药
表2 各组mPAP变化的比较(±s，kPa)
例 数
致伤前
致伤后2h
致伤后4h
油酸组
10
1.7±0.1
3.157±0.149*
3.072±0.163*
, 百拇医药 正常组
10
1.7±0.2
1.8±0.1
1.6±0.1
与致伤前及正常组相比*P<0.01
从表中可见，实验前两组动物PaO2和mPAP分别为15.43±1.61kPa、16.31±2.01kPa和1.7±0.1kPa、1.7±0.2kPa，两组之间无显著性差别。注入油酸后2小时、4小时，PaO2即分别下降到8.72±2.27kPa、9.738±2.006kPa，二者之间无明显差异(P>0.2)，与注射油酸前及正常组相比则有显著性意义(P<0.001)；mPAP则上升到2小时的3.157±0.149kPa和4小时的3.072±0.163kPa，与注入油酸前及正常组相比均有显著性差异(P<0.001)，经直线相关分析，注入油酸后PaO2与mPAP呈显著负相关，2小时、4小时的相关系数r分别为-0.859(P<0.002)和-0.823(P<0.005)，即PaO2与mPAP之间的直线相关关系有统计学意义。
, 百拇医药
2.3 血浆ET的变化(见表3)。
表3 肺动肺和肺静脉ET含量的变化(±s，Pg/ml)
例 数
致伤前
致伤后2h
致伤后4h
肺静脉
油酸组
10
62.56±15.76
113.345±22.74*
, 百拇医药
104.96±21.87*
正常组
10
59.78±16.01
62.35±15.43
69.49±14.74
肺动脉
油酸组
10
68.56±10.81
104.90±22.81*
, http://www.100md.com 97.67±15.34*
正常组
10
65.31±12.03
69.37±14.01
72.01±15.45
与致伤前及正常组相比*P<0.01
从表3可以看出，油酸组实验前肺静脉和肺动脉ET含量分别为62.56±15.76pg/ml和68.56±10.81pg/ml，二者无显著性意义。注入油酸后ET含量即上升，2小时后肺静脉和肺动脉分别为113.345±22.74和104.90±22.81pg/ml，4小时分别为104.96±21.87pg/ml和97.67±15.34pg/ml，与实验前相比均有显著性差异(P<0.01)，2小时与4小时之间的肺动脉与肺静脉ET含量无显著性意义(P>0.5)。
, http://www.100md.com
2.4 ET含量与PaO2、mPAP的直线相关分析
2小时肺静脉ET含量与PaO2、mPAP相关系数r分别为-0.899及0.957(P<0.001)，4小时为-0.799(P<0.01)及0.978(P<0.001)；2小时肺动脉ET含量与PaO2、mPAP的相关系数r分别为-0.852(P<0.002)和0.889(P<0.001)，4小时为-0.851(P<0.002)和0.833(P<0.005)。说明血浆ET含量与PaO2呈显著负相关，与mPAP呈显著正相关。
2.5 肺组织病理学观察
油酸组肺大体标本表现为肺脏体积增大，明显水肿，肺表面可见广泛的点、灶状出血。病理切片在光镜下可见肺灶性出血，内皮受损，肺泡壁显著增厚，肺间质明显水肿，且内有大量红细胞、白细胞浸润和部分肺泡萎缩、肺不张，其中3例在呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡交界部可见透明膜改变。正常组未见充血水肿等变化。
, 百拇医药
3 讨 论
本实验采用大鼠急性肺损伤模型观察肺动、静脉血浆ET含量的变化。实验动物在给予0.2ml/kg油酸后，发生呼吸加快、紫绀、PaO2明显下降、mPAP明显上升。光镜下观察可见明显的肺泡水肿，肺间质水肿，点状出血，内皮受损，大量白细胞、红细胞浸润，部分肺泡萎缩，肺不张和透明膜形成，表明该实验制作的肺损伤模型是成功的。
许多试验表明，肺内含有丰富的ET及其受体。肺血管、内皮、气管上皮、肺泡吞噬细胞均能合成ET-1，肺内血管和气管平滑肌尤其是肺动脉含有极高的ET受体[3～5]。肺内有高密度的ET结合位点，肺细胞和支气管平滑肌对ET具有高度敏感性，说明ET在呼吸系统有着重要的生理学作用。同时，肺脏是ET代谢的最重要场所，在大鼠的80%的ET-1经肺清除[6]。低氧、缺血、炎性因子及应力刺激等均能在几分钟内诱导ET-1mRNA的翻译与合成，使ET-1释放增多；而内皮细胞及肺泡壁的破坏则使ET在肺内吸收清除减少，如此形成恶性循环而加重微血管损害[6]。本实验亦表明鼠肺静脉血浆ET高于肺动脉，说明肺局部产生ET增多，该结果与Druml等[7]的研究一致。但本实验结果显示肺动、静脉血浆ET含量无显著性变化，推测ET在急性肺损伤中可能是作为局部激素或者作为循环激素发挥作用。
, 百拇医药
ET作为一个多功能的细胞因子，能激活巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞，释放多种细胞因子和炎性介质。通过这些细胞因子对微血管内皮细胞上粘附分子的上调作用，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质募集和浸润，提高血管漏出，引起肺损伤。同时这些细胞因子又能刺激ET-1的合成与释放，而且它们之间可以相互诱导，形成恶性循环，加重肺损伤。本实验证明注入油酸后血浆ET含量显著上升，且与PaO2呈显著负相关，与mPAP显著正相关，亦说明ET在油酸引起的肺损伤中起重要作用。
参考文献
1 毛宝龄.提高对急性呼吸窘迫综合征的认识.内科急危重症杂志，1997；3(3)：97
2 Haller H,Schaberg T,Lindschan C,et al.Endothelin increase [Ca2+]i protein Phosphorylation and O2 production in human alveolar macrophages.Am J Physiol,1991；261：L478
, 百拇医药
3 Halim A,Kanayama N,Elmaradny E,et al.Activated neutrophil by endothlin-1 caused tissue damage in human umbilical cord.Thromb Res,1995；77：321
4 Gomez-Garre,Gaerra M,Gonzsle E,et al.Aggregation of human polymorphonuclear leukocytes by endothelin:role of platelet activating factor.Eur J Pharmacol,1992；224：167
5 Lopez-Farre A,Caramelo C,Esteban A,et al.Effect of aspirin on platelet-neutrophil interactions:role of nitric oxide and endothelin-1.Circulation,1995；91：2080
, 百拇医药
6 Sirvio ML,Matsarinmc K,Saijonmaa O,et al.Tissue distribution and half life of 125 I-endothelin in the rats:importance of pulmonary clearance.Biochem Biophys Res Commun,1990；167：1191
7 Druml W,Steltzer H,Waldhawsl W,et al.Endothelin-1 in adult respiratory distress syndrome.Am Rev Respir Dis,1993；148：1169
(1999-04-09收稿), 百拇医药
单位：黄翠萍(宁医学院附属第一医院内科，咸宁 437100)
关键词：急性肺损伤；内皮素
咸宁医学院学报990301 摘 要 目的：观察和探讨油酸型急性肺损伤大鼠肺动脉、肺静脉血浆内皮素(ET)含量的变化及意义。方法：静脉注射油酸造成大鼠急性肺损伤模型，经右心导管和左颈总动脉采取实验前及实验后2小时、4小时肺动脉、肺静脉血，用放射免疫法检测血浆ET含量变化。同时测定动脉血氧分压(PaO2)和平均肺动脉压(mPAP),以评估ET在急性肺损伤中的作用。结果：注入油酸后肺动脉、肺静脉血浆ET含量显著上升，与mPAP呈正相关，与PaO2呈负相关，肺静脉血浆ET含量高于肺动脉，但二者无显著性差异。结论：ET作为局部激素或循环激素在急性肺损伤中具有重要的病理生理意义。
中图分类号 R561.4
, 百拇医药
The Changes and Significance of Plasma Endothelin
in Oleic Acid-induced Acute Lung Injury
HUANG Cuiping
Department of Internal Medicine，First Affiliated Hospital,Xianning Medical College,Xianning 437100
ABSTRACT Objective To observe the changes of endothelin (ET) in the plasma of pulmonary artery and pulmonary vein in acute lung injury (ALI).Methods ALI model of rats was established by injection of oleic acid (OA).Blood samples were drawn from cather inserted into pulmonary artery and left jugular artery before and 2h,4h after OA infusion respectively.Plasma ET were detected by radioimmunoassay,and oxygen tension in artery(PaO2) and mean pulmonary arterial pressure(mPAP) were measured.Results The contents of plasma ET-1 were significantly increased in OA group compared with those in the controls.They were positively related with mPAP and negetively with PaO2.The contents of ET-1 in pulmonary vein were higher than those in pulmonary artery,but there were no significant diffierence.Conclusion ET-1 may have an important pathophysiologic significance in ALI as a local or circulating hormone.
, 百拇医药
KEY WORDS Acute lung injury;Endothelin
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是继发于多种疾病的严重并发症，早期表现为急性肺损伤(ALI)，病死率高达60%以上。发病机理错综复杂，至今尚未完全阐明。近年来研究表明前炎症反应因子(PIC)在ARDS的发病过程中起重要作用。在创伤和感染等诱发因素作用下，以巨噬细胞为主的效应细胞即释放PIC，包括TNF-α、ILs(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8)以及IFN-γ、PLA2、PAF等，引起肺组织一系列病理损害[1]。ET作为内皮细胞合成并释放的具有强大收缩血管作用的多功能细胞因子，能激活多形核白细胞(PMN)释放OR、PE、AAM、PAF、TNF、IL-1、IL-8等炎性介质而具有PIC作用[2]。本文采用静脉注射油酸造成大鼠急性肺损伤模型，探讨ET在ALI发病过程中的病理生理作用。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1实验动物
12周龄的Wister大鼠(同济医科大学实验动物中心提供)20只，雌雄不限，体重250±50g，随机分成二组，每组10只，用3%戊巴比妥钠(1ml/kg)腹腔麻醉后，各组动物均固定于操作台上，暴露左、右颈外静脉和动脉。经右侧颈外静脉插入右心导管达肺动脉，经三通管和压力传感器(航天医学工程研究所生产)连接LMS-2B型二道生理记录仪(成都仪器厂生产)，以记录大鼠平均肺动脉压(mPAP)。左侧颈外动脉插管连接三通管以抽动脉血。全身肝素化(500IU/kg肝素钠)后，于右侧颈外静脉注射油酸(0.2ml/kg 油酸组)或等量生理盐水(正常组)。油酸由北京长城化学试剂厂生产。
1.2 观察项目和标本处理
各组动物于注射油酸或生理盐水前，注射后2小时、4小时经颈外动脉用肝素化抗凝空针采血0.5ml，保持气密，检测动脉血氧分压(PaO2 美国NOVA-Stat profile5血气分析仪)。同时从颈外动、静脉各采血1ml，收集于含有抑肽酶40μl和10%二乙胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)30μl预冷的试管中，混匀，4℃，3000rpm离心10分钟，分离血浆，置于-20℃冰箱待测。各组动物于注射油酸后4小时以10%氯化钾1ml静脉注射处死动物，剖胸取出肺脏，先行肉眼观察，再取肺组织放于10%福尔马林中固定，作光镜下病理切片检查。
, http://www.100md.com
1.3 ET浓度的检测
采用放射免疫均相竞争非平衡分析直接法检测ET，原理为：先将抗体与未标记的ET充分反应，形成抗原抗体复合物，剩余未结合的ET抗体再与125 I标记的ET反应，形成125 I-ET和ET抗体复合物，最后用PR试剂进行分离，使结合与游离的标记ET分开，吸弃上清，测定沉淀结合部分的放射计数，根据样品中放射性含量直接从曲线上查找出未知样品的ET含量。
1.4 统计学处理
各组数据用均数及标准差(
±s)表示，数据处理采用配对资料的t检验。2 结 果
2.1实验动物的一般状况
, 百拇医药
实验前两组动物在静息状态下呼吸平稳，呼吸频率(RR)为40～62次，油酸组动物在注入油酸后即刻出现急呼急促，烦燥，半小时后呼吸呈“窘迫”状，轻度紫绀。2小时后明显紫绀，RR达104～120次，4小时为96～108次。正常组动物在实验前后RR无明显变化，亦无紫绀表现。说明静脉内注射油酸能引起呼吸窘迫，造成急性肺损伤。
2.2 PaO2和mPAP的变化(见表1和表2)。
表1 各组PaO2变化的比较(
±s，kPa)例 数
致伤前
致伤后2h
, 百拇医药 致伤后4h
油酸组
10
15.43±1.61
8.71±2.27*
9.738±2.006*
正常组
10
16.31±2.01
14.93±3.21
14.21±4.40
与致伤前及正常组相比*P<0.001
, 百拇医药
表2 各组mPAP变化的比较(
±s，kPa)例 数
致伤前
致伤后2h
致伤后4h
油酸组
10
1.7±0.1
3.157±0.149*
3.072±0.163*
, 百拇医药 正常组
10
1.7±0.2
1.8±0.1
1.6±0.1
与致伤前及正常组相比*P<0.01
从表中可见，实验前两组动物PaO2和mPAP分别为15.43±1.61kPa、16.31±2.01kPa和1.7±0.1kPa、1.7±0.2kPa，两组之间无显著性差别。注入油酸后2小时、4小时，PaO2即分别下降到8.72±2.27kPa、9.738±2.006kPa，二者之间无明显差异(P>0.2)，与注射油酸前及正常组相比则有显著性意义(P<0.001)；mPAP则上升到2小时的3.157±0.149kPa和4小时的3.072±0.163kPa，与注入油酸前及正常组相比均有显著性差异(P<0.001)，经直线相关分析，注入油酸后PaO2与mPAP呈显著负相关，2小时、4小时的相关系数r分别为-0.859(P<0.002)和-0.823(P<0.005)，即PaO2与mPAP之间的直线相关关系有统计学意义。
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2.3 血浆ET的变化(见表3)。
表3 肺动肺和肺静脉ET含量的变化(
±s，Pg/ml)例 数
致伤前
致伤后2h
致伤后4h
肺静脉
油酸组
10
62.56±15.76
113.345±22.74*
, 百拇医药
104.96±21.87*
正常组
10
59.78±16.01
62.35±15.43
69.49±14.74
肺动脉
油酸组
10
68.56±10.81
104.90±22.81*
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正常组
10
65.31±12.03
69.37±14.01
72.01±15.45
与致伤前及正常组相比*P<0.01
从表3可以看出，油酸组实验前肺静脉和肺动脉ET含量分别为62.56±15.76pg/ml和68.56±10.81pg/ml，二者无显著性意义。注入油酸后ET含量即上升，2小时后肺静脉和肺动脉分别为113.345±22.74和104.90±22.81pg/ml，4小时分别为104.96±21.87pg/ml和97.67±15.34pg/ml，与实验前相比均有显著性差异(P<0.01)，2小时与4小时之间的肺动脉与肺静脉ET含量无显著性意义(P>0.5)。
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2.4 ET含量与PaO2、mPAP的直线相关分析
2小时肺静脉ET含量与PaO2、mPAP相关系数r分别为-0.899及0.957(P<0.001)，4小时为-0.799(P<0.01)及0.978(P<0.001)；2小时肺动脉ET含量与PaO2、mPAP的相关系数r分别为-0.852(P<0.002)和0.889(P<0.001)，4小时为-0.851(P<0.002)和0.833(P<0.005)。说明血浆ET含量与PaO2呈显著负相关，与mPAP呈显著正相关。
2.5 肺组织病理学观察
油酸组肺大体标本表现为肺脏体积增大，明显水肿，肺表面可见广泛的点、灶状出血。病理切片在光镜下可见肺灶性出血，内皮受损，肺泡壁显著增厚，肺间质明显水肿，且内有大量红细胞、白细胞浸润和部分肺泡萎缩、肺不张，其中3例在呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡交界部可见透明膜改变。正常组未见充血水肿等变化。
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3 讨 论
本实验采用大鼠急性肺损伤模型观察肺动、静脉血浆ET含量的变化。实验动物在给予0.2ml/kg油酸后，发生呼吸加快、紫绀、PaO2明显下降、mPAP明显上升。光镜下观察可见明显的肺泡水肿，肺间质水肿，点状出血，内皮受损，大量白细胞、红细胞浸润，部分肺泡萎缩，肺不张和透明膜形成，表明该实验制作的肺损伤模型是成功的。
许多试验表明，肺内含有丰富的ET及其受体。肺血管、内皮、气管上皮、肺泡吞噬细胞均能合成ET-1，肺内血管和气管平滑肌尤其是肺动脉含有极高的ET受体[3～5]。肺内有高密度的ET结合位点，肺细胞和支气管平滑肌对ET具有高度敏感性，说明ET在呼吸系统有着重要的生理学作用。同时，肺脏是ET代谢的最重要场所，在大鼠的80%的ET-1经肺清除[6]。低氧、缺血、炎性因子及应力刺激等均能在几分钟内诱导ET-1mRNA的翻译与合成，使ET-1释放增多；而内皮细胞及肺泡壁的破坏则使ET在肺内吸收清除减少，如此形成恶性循环而加重微血管损害[6]。本实验亦表明鼠肺静脉血浆ET高于肺动脉，说明肺局部产生ET增多，该结果与Druml等[7]的研究一致。但本实验结果显示肺动、静脉血浆ET含量无显著性变化，推测ET在急性肺损伤中可能是作为局部激素或者作为循环激素发挥作用。
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ET作为一个多功能的细胞因子，能激活巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞，释放多种细胞因子和炎性介质。通过这些细胞因子对微血管内皮细胞上粘附分子的上调作用，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质募集和浸润，提高血管漏出，引起肺损伤。同时这些细胞因子又能刺激ET-1的合成与释放，而且它们之间可以相互诱导，形成恶性循环，加重肺损伤。本实验证明注入油酸后血浆ET含量显著上升，且与PaO2呈显著负相关，与mPAP显著正相关，亦说明ET在油酸引起的肺损伤中起重要作用。
参考文献
1 毛宝龄.提高对急性呼吸窘迫综合征的认识.内科急危重症杂志，1997；3(3)：97
2 Haller H,Schaberg T,Lindschan C,et al.Endothelin increase [Ca2+]i protein Phosphorylation and O2 production in human alveolar macrophages.Am J Physiol,1991；261：L478
, 百拇医药
3 Halim A,Kanayama N,Elmaradny E,et al.Activated neutrophil by endothlin-1 caused tissue damage in human umbilical cord.Thromb Res,1995；77：321
4 Gomez-Garre,Gaerra M,Gonzsle E,et al.Aggregation of human polymorphonuclear leukocytes by endothelin:role of platelet activating factor.Eur J Pharmacol,1992；224：167
5 Lopez-Farre A,Caramelo C,Esteban A,et al.Effect of aspirin on platelet-neutrophil interactions:role of nitric oxide and endothelin-1.Circulation,1995；91：2080
, 百拇医药
6 Sirvio ML,Matsarinmc K,Saijonmaa O,et al.Tissue distribution and half life of 125 I-endothelin in the rats:importance of pulmonary clearance.Biochem Biophys Res Commun,1990；167：1191
7 Druml W,Steltzer H,Waldhawsl W,et al.Endothelin-1 in adult respiratory distress syndrome.Am Rev Respir Dis,1993；148：1169
(1999-04-09收稿), 百拇医药