Graves病患者骨代谢变化的早期检测
作者：任继平 王雪 田剑 林愈之 于湄
单位：首都医科大学附属北京同仁医院内科
关键词：Graves病；骨密度；血清骨钙素；尿脱氧吡啶啉
首都医科大学学报/990311 提要： 为探讨早期发现Graves病(简称GD)患者的骨代谢异常，对63例GD患者进行了尿脱氧吡啶啉(Dpd)、血清骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(AKP)、血钙、血磷及腰椎(L2～4)、股骨上端骨密度(BMD)的测定。结果：GD组血BGP、尿Dpd均高于正常对照组(P<0.05)；除≤40岁女性GD组的腰椎和股骨上端[股骨颈(NECK)、华氏三角(WARD)及股骨粗隆(TROCH)]的BMD和>40岁女性GD组的WARD BMD外，其余各组腰椎及股骨上端的BMD均低于正常对照组(P<0.05)。相关性分析：BGP、Dpd与FT4呈正相关(P<0.05)，与病程无相关性，BGP与NECK、WARD呈负相关(P<0.05)。结果提示：BMD、尿Dpd、血清BGP的测定可以早期发现GD患者的骨代谢异常，较传统方法更加特异和敏感。
, http://www.100md.com
中图分类号： R581.1
Bone Metabolism Change in Graves Disease
Ren Jiping, Wang Xue, Tian Jian, Lin Yuzhi, Yu Mei
Department of Gastroenterology, Beijing Tongren Hospital,Affiliate of Capital University of Medical Sciences
Abstract:In order to learn the changes of bone metabolism in Graves disease early, urinary deoxypyridinoline(Dpd), serum bone GLA protein(BGP), alkaline phosphatase(AKP), serum calcium, phosphorus and bone mineral density of lumbar2～4, upper femur of 63 patients with Graves disease were tested. The result showed serum BGP and urinary Dpd were higher than the controls (P<0.05). BMD of lumbar2～4 and the upper femur were lower than the controls (P<0.05) except those female patients younger than forty years-old and those of WARD in female patients older than forty years-old. The correlation analysis showed that serum BGP and urinary Dpd were positive correlated with FT4, but not with duration of illness, serum BGP was negative correlated with femur (NECK, WARD′s triangle) (P<0.05). The results suggested that the test of BMD, urinary Dpd and serum BGP could detect the abnormal changes of bone metabolism in Graves disease, these tests were more specific and sensitive than those traditional methods.
, 百拇医药
Key words: Graves disease; bone mineral density; serum bone GLA protein; urinary deoxypyridinoline
Graves病(简称GD)亦称弥漫性甲状腺机能亢进症，其过多的甲状腺激素对骨和矿物质代谢的影响已引起人们的关注。部分患者合并代谢性骨病，而导致骨质疏松和骨折，甚至造成永久性残废，给个人和社会带来极大的痛苦和负担。为了更好地观察GD患者骨代谢的变化，本研究对63例GD患者的尿脱氧吡啶啉(Dpd)、血清骨钙素(BGP)、骨密度(BMD)、血碱性磷酸酶(AKP)、血钙(Ca)、血磷(P)等变化进行了检测和分析。
1 对象和方法
1.1 对象
1997年1月至1998年4月的门诊和住院GD患者63人，其中初发57人，复发6人。均经血清FT3、 FT4、TSH、甲状腺摄碘率等检查确诊，肾功能正常，并排除了其他代谢性骨病及治疗的干扰。其中男性25人，平均年龄(41.64±11.24)岁，女性38人，平均年龄(42.61±12.80)岁。病程1～37年。根据性别、年龄患者又分为4组，≤40岁的男、女患者各1组，>40岁的男、女患者各1组。对照组为与患者年龄相当的健康体检者80人，其中男性45人，女性35人。
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1.2 方法
采用美国Lunar公司生产的DPX-L型双能X线骨密度检测仪，测定被检个体腰椎(L2～4)及股骨上端：股骨颈(NECK)、华氏三角(WARD)及股骨粗隆(TROCH)的骨密度(BMD)值(g/cm2 )。
采用美国Metra公司的试剂盒，经酶免法测定避光第2次晨尿中的脱氧吡啶啉(Dpd)值(nmol/mmol Cr)。批间CV 4.2%，批内CV 6.2%。
采用北京北方免疫试剂研究所试剂盒经放免测定空腹血清骨钙素(BGP)值(μg/L)。批间CV 4.8%，批内CV 7.5%。
采用美国Beckman公司生化试剂盒经自动生化分析仪测定清晨空腹血钙、磷、AKP、尿素氮、肌酐。
统计学方法：数值用均数±标准差表示，并用t检验和直线相关分析处理。
, 百拇医药
2 结果
尿Dpd测定：各年龄组GD患者尿Dpd值均高于相应年龄、性别的对照组，经统计学处理具有显著性差异(P<0.01，见表1)。
血清BGP的测定：各年龄组GD患者血清BGP值均高于相应年龄、性别的对照组，经统计学处理具有显著性差异(P<0.05，见表1)。
BMD：除≤40岁女性GD组的腰椎和股骨上端BMD和>40岁女性GD组的WARD BMD外，其余各组腰椎及股骨上端BMD均低于正常对照组，经统计学处理具有显著性差异(P<0.05或P<0.01，见表1)。以WARD三角区为准，骨量减少的发生率为58.73%(37/63，以低于正常BMD值的1.0～2.5标准差为骨量减少)。结合≤40岁女性组尿Dpd、血BGP结果，提示GD患者在BMD尚未降低前，其生化指标已有骨转换率增高的表现。
表1 GD组和对照组尿Dpd、血BGP及BMD检测结果 分组
, 百拇医药
n
Dpd/
(nmol.mmol-1 Cr)
ρ(BGP)/
(μg.L-1)
L2～4BMD
WARD BMD
NECK BMD
TROCH BMD
g.cm-2
, 百拇医药
男性≤40岁
GD组
13
30.27±24.01**
8.74±6.23*
1.08±0.09 **
0.75±0.10**
0.90±0.09**
0.74±0.12**
对照组
, 百拇医药
15
3.32±1.03
3.76±2.14
1.22±0.08
0.95±0.11
1.02±0.09
0.90±0.09
男性>40岁
GD组
14
50.48±69.15*
20.37±13.07*
, 百拇医药
1.02±0.14 **
0.67±0.15 **
0.85±0.14**
0.74±0.13 **
对照组
30
4.33±1.77
4.30±2.05
1.14±0.12
0.80±0.13
, 百拇医药 0.93±0.11
0.86±0.12
女性≤40岁
GD组
19
41.73±34.79**
13.05±18.37*
1.19±0.08
0.89±0.11
0.93±0.09
0.79±0.07
, 百拇医药
对照组
15
4.49±1.70
3.26±0.66
1.21±0.07
0.95±0.08
0.98±0.09
0.83±0.05
女性>40岁
GD组
19
39.57±33.47**
, http://www.100md.com
16.86±14.03*
1.00±0.17*
0.65±0.14
0.78±0.10*
0.68±0.12*
对照组
20
4.85±1.57
3.95±1.75
1.09±0.09
0.71±0.11
, 百拇医药
0.85±0.10
0.75±0.10
与对照组比较*P<0.05，**P<0.01
GD各组血Ca、P、AKP的测定值均在正常范围内，与正常对照组相比无显著性差异(P>0.05)。
直线相关性分析：尿Dpd、血BGP与FT4呈正相关(分别为r=0.349，P<0.05；r=0.278，P<0.05)，与病程无相关性(分别为r=0.107，r=0.057，P>0.05)，血BGP与NECK、WARD呈负相关(分别为r=-0.310，P<0.02；r=-0.287，P<0.05)。尿Dpd、FT3、FT4与腰椎、股骨上端BMD均无相关性。
3 讨论
, 百拇医药
Dpd是骨内胶原的重要组成成分，它的特点是[1]：①仅存在于骨的Ⅰ型胶原中。只有当骨溶解时，骨胶原分子蛋白水解，才可释放出其降解胶原连接链Dpd，并以游离状态进入血液。②Dpd入血后不参与机体的任何代谢反应，而以原形直接从肾脏排出，且不受食物因素的影响。所以，尿Dpd的测定是检查骨吸收的灵敏而特异的指标。
BGP是由成骨细胞特异合成和分泌的一种非胶原骨蛋白，在调节骨钙的代谢中起着十分重要的作用。BGP主要沉积在骨基质中，少量释放入血，因此用灵敏的方法测定血清中的BGP质量浓度可反映骨组织中BGP水平。骨计量学研究也证实[2]：血清BGP水平与骨形成的组织计量学参数呈正相关。故BGP是反映骨形成的一个特异、敏感的指标。
本研究GD组BMD 明显低于正常对照组，有58%的患者存在BMD减低的现象，这与有关的文献报道一致[3]，表明GD对骨代谢有重要影响。其发生机制可能为：超生理浓度的甲状腺素，可增加破骨细胞和成骨细胞的活性，但以破骨细胞活性的增加更为突出。据组织计量学检查证实[4]：GD患者骨小梁减少，骨皮质变薄孔隙增多，说明GD时骨吸收和骨形成同时增加，但骨吸收超过骨形成，从而导致骨量减少，出现骨质疏松。另外GD患者全身代谢紊乱，使蛋白质分解代谢亢进，骨基质形成不足，导致钙盐沉积障碍，同时肠蠕动增强，肠钙吸收减少，粪钙和尿钙排出增加，造成钙大量丢失，亦是BMD降低的原因。本组GD患者反映骨形成与骨吸收的指标尿Dpd、血BGP均较正常对照组明显升高，而BMD减低，且血BGP与BMD(NECK、WARD)呈负相关，说明GD患者骨转换加速，使骨吸收大于骨形成，成为导致GD代谢性骨病的主要原因。虽然血AKP亦是由成骨细胞在骨形成过程中释放的，但其亦存在于肝胆细胞中，且在本组的63例GD患者中均无明显升高，说明其敏感性及特异性远不如血BGP。另一些与骨代谢情况有关的指标，如血钙、磷与正常对照组相比均无显著性差异，说明尿Dpd、血BGP是反映GD骨代谢敏感而特异的指标。
, 百拇医药
本研究还提示：尿Dpd、血BGP的改变与FT4呈正相关，而与病程无相关性，说明骨代谢的变化只与机体内甲状腺素的含量有关，即与病情轻重关系密切，而与病程长短无关。而BMD与FT3、FT4、尿Dpd无明显相关性，与国内外文献报道不符，可能与本次研究病例较少有关。
另据报道[5]：当骨量减少≥30%时，骨X线像才能显示骨质疏松，而应用骨密度测量仪测量骨密度的精确性可达2.5%以上，骨矿物质减少2%时就可检出[6]，而且其特异性强，重复性好，对病人无创伤，结合尿Dpd、BGP的测定，为我们提供了一个早期监测GD患者骨代谢变化的敏感和有效的检查手段，对于预防和治疗GD合并代谢性骨病有重要的临床价值。
参考文献
1.李忆梅,袁振铎,罗先正,等.尿液吡啶酚测定及240例人正常值.中国骨质疏松杂志,1996,2(3):43～44
, 百拇医药
2.Delmas P D, Malaval L, Arlot M D, et al. Serum bone his-tomorphometry in endocrine diseases. Bone, 1985(6):329～341
3.潘时中,严孙杰,王敏,等.Graves病患者骨代谢变化的研究.中国骨质疏松杂志,1996,5(2):65～66
4.Bijlsma J W J, Duursma S A, Roelofs J M M, et al. Thyroid function and bone turnover. Acta Endocrinol, 1983，104:42～49
5.孟迅吾.骨密度测定可预防骨质疏松症骨折的危险性.中华内科杂志,1995,9(34):579～580
6.Pavlik M M. The delection of osteoprosis by measuring bone denisty. Orthop Nars,1986,5(2):38～40
收稿日期：1998-11-12, 百拇医药
单位：首都医科大学附属北京同仁医院内科
关键词：Graves病；骨密度；血清骨钙素；尿脱氧吡啶啉
首都医科大学学报/990311 提要： 为探讨早期发现Graves病(简称GD)患者的骨代谢异常，对63例GD患者进行了尿脱氧吡啶啉(Dpd)、血清骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(AKP)、血钙、血磷及腰椎(L2～4)、股骨上端骨密度(BMD)的测定。结果：GD组血BGP、尿Dpd均高于正常对照组(P<0.05)；除≤40岁女性GD组的腰椎和股骨上端[股骨颈(NECK)、华氏三角(WARD)及股骨粗隆(TROCH)]的BMD和>40岁女性GD组的WARD BMD外，其余各组腰椎及股骨上端的BMD均低于正常对照组(P<0.05)。相关性分析：BGP、Dpd与FT4呈正相关(P<0.05)，与病程无相关性，BGP与NECK、WARD呈负相关(P<0.05)。结果提示：BMD、尿Dpd、血清BGP的测定可以早期发现GD患者的骨代谢异常，较传统方法更加特异和敏感。
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中图分类号： R581.1
Bone Metabolism Change in Graves Disease
Ren Jiping, Wang Xue, Tian Jian, Lin Yuzhi, Yu Mei
Department of Gastroenterology, Beijing Tongren Hospital,Affiliate of Capital University of Medical Sciences
Abstract:In order to learn the changes of bone metabolism in Graves disease early, urinary deoxypyridinoline(Dpd), serum bone GLA protein(BGP), alkaline phosphatase(AKP), serum calcium, phosphorus and bone mineral density of lumbar2～4, upper femur of 63 patients with Graves disease were tested. The result showed serum BGP and urinary Dpd were higher than the controls (P<0.05). BMD of lumbar2～4 and the upper femur were lower than the controls (P<0.05) except those female patients younger than forty years-old and those of WARD in female patients older than forty years-old. The correlation analysis showed that serum BGP and urinary Dpd were positive correlated with FT4, but not with duration of illness, serum BGP was negative correlated with femur (NECK, WARD′s triangle) (P<0.05). The results suggested that the test of BMD, urinary Dpd and serum BGP could detect the abnormal changes of bone metabolism in Graves disease, these tests were more specific and sensitive than those traditional methods.
, 百拇医药
Key words: Graves disease; bone mineral density; serum bone GLA protein; urinary deoxypyridinoline
Graves病(简称GD)亦称弥漫性甲状腺机能亢进症，其过多的甲状腺激素对骨和矿物质代谢的影响已引起人们的关注。部分患者合并代谢性骨病，而导致骨质疏松和骨折，甚至造成永久性残废，给个人和社会带来极大的痛苦和负担。为了更好地观察GD患者骨代谢的变化，本研究对63例GD患者的尿脱氧吡啶啉(Dpd)、血清骨钙素(BGP)、骨密度(BMD)、血碱性磷酸酶(AKP)、血钙(Ca)、血磷(P)等变化进行了检测和分析。
1 对象和方法
1.1 对象
1997年1月至1998年4月的门诊和住院GD患者63人，其中初发57人，复发6人。均经血清FT3、 FT4、TSH、甲状腺摄碘率等检查确诊，肾功能正常，并排除了其他代谢性骨病及治疗的干扰。其中男性25人，平均年龄(41.64±11.24)岁，女性38人，平均年龄(42.61±12.80)岁。病程1～37年。根据性别、年龄患者又分为4组，≤40岁的男、女患者各1组，>40岁的男、女患者各1组。对照组为与患者年龄相当的健康体检者80人，其中男性45人，女性35人。
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1.2 方法
采用美国Lunar公司生产的DPX-L型双能X线骨密度检测仪，测定被检个体腰椎(L2～4)及股骨上端：股骨颈(NECK)、华氏三角(WARD)及股骨粗隆(TROCH)的骨密度(BMD)值(g/cm2 )。
采用美国Metra公司的试剂盒，经酶免法测定避光第2次晨尿中的脱氧吡啶啉(Dpd)值(nmol/mmol Cr)。批间CV 4.2%，批内CV 6.2%。
采用北京北方免疫试剂研究所试剂盒经放免测定空腹血清骨钙素(BGP)值(μg/L)。批间CV 4.8%，批内CV 7.5%。
采用美国Beckman公司生化试剂盒经自动生化分析仪测定清晨空腹血钙、磷、AKP、尿素氮、肌酐。
统计学方法：数值用均数±标准差表示，并用t检验和直线相关分析处理。
, 百拇医药
2 结果
尿Dpd测定：各年龄组GD患者尿Dpd值均高于相应年龄、性别的对照组，经统计学处理具有显著性差异(P<0.01，见表1)。
血清BGP的测定：各年龄组GD患者血清BGP值均高于相应年龄、性别的对照组，经统计学处理具有显著性差异(P<0.05，见表1)。
BMD：除≤40岁女性GD组的腰椎和股骨上端BMD和>40岁女性GD组的WARD BMD外，其余各组腰椎及股骨上端BMD均低于正常对照组，经统计学处理具有显著性差异(P<0.05或P<0.01，见表1)。以WARD三角区为准，骨量减少的发生率为58.73%(37/63，以低于正常BMD值的1.0～2.5标准差为骨量减少)。结合≤40岁女性组尿Dpd、血BGP结果，提示GD患者在BMD尚未降低前，其生化指标已有骨转换率增高的表现。
表1 GD组和对照组尿Dpd、血BGP及BMD检测结果 分组
, 百拇医药
n
Dpd/
(nmol.mmol-1 Cr)
ρ(BGP)/
(μg.L-1)
L2～4BMD
WARD BMD
NECK BMD
TROCH BMD
g.cm-2
, 百拇医药
男性≤40岁
GD组
13
30.27±24.01**
8.74±6.23*
1.08±0.09 **
0.75±0.10**
0.90±0.09**
0.74±0.12**
对照组
, 百拇医药
15
3.32±1.03
3.76±2.14
1.22±0.08
0.95±0.11
1.02±0.09
0.90±0.09
男性>40岁
GD组
14
50.48±69.15*
20.37±13.07*
, 百拇医药
1.02±0.14 **
0.67±0.15 **
0.85±0.14**
0.74±0.13 **
对照组
30
4.33±1.77
4.30±2.05
1.14±0.12
0.80±0.13
, 百拇医药 0.93±0.11
0.86±0.12
女性≤40岁
GD组
19
41.73±34.79**
13.05±18.37*
1.19±0.08
0.89±0.11
0.93±0.09
0.79±0.07
, 百拇医药
对照组
15
4.49±1.70
3.26±0.66
1.21±0.07
0.95±0.08
0.98±0.09
0.83±0.05
女性>40岁
GD组
19
39.57±33.47**
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16.86±14.03*
1.00±0.17*
0.65±0.14
0.78±0.10*
0.68±0.12*
对照组
20
4.85±1.57
3.95±1.75
1.09±0.09
0.71±0.11
, 百拇医药
0.85±0.10
0.75±0.10
与对照组比较*P<0.05，**P<0.01
GD各组血Ca、P、AKP的测定值均在正常范围内，与正常对照组相比无显著性差异(P>0.05)。
直线相关性分析：尿Dpd、血BGP与FT4呈正相关(分别为r=0.349，P<0.05；r=0.278，P<0.05)，与病程无相关性(分别为r=0.107，r=0.057，P>0.05)，血BGP与NECK、WARD呈负相关(分别为r=-0.310，P<0.02；r=-0.287，P<0.05)。尿Dpd、FT3、FT4与腰椎、股骨上端BMD均无相关性。
3 讨论
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Dpd是骨内胶原的重要组成成分，它的特点是[1]：①仅存在于骨的Ⅰ型胶原中。只有当骨溶解时，骨胶原分子蛋白水解，才可释放出其降解胶原连接链Dpd，并以游离状态进入血液。②Dpd入血后不参与机体的任何代谢反应，而以原形直接从肾脏排出，且不受食物因素的影响。所以，尿Dpd的测定是检查骨吸收的灵敏而特异的指标。
BGP是由成骨细胞特异合成和分泌的一种非胶原骨蛋白，在调节骨钙的代谢中起着十分重要的作用。BGP主要沉积在骨基质中，少量释放入血，因此用灵敏的方法测定血清中的BGP质量浓度可反映骨组织中BGP水平。骨计量学研究也证实[2]：血清BGP水平与骨形成的组织计量学参数呈正相关。故BGP是反映骨形成的一个特异、敏感的指标。
本研究GD组BMD 明显低于正常对照组，有58%的患者存在BMD减低的现象，这与有关的文献报道一致[3]，表明GD对骨代谢有重要影响。其发生机制可能为：超生理浓度的甲状腺素，可增加破骨细胞和成骨细胞的活性，但以破骨细胞活性的增加更为突出。据组织计量学检查证实[4]：GD患者骨小梁减少，骨皮质变薄孔隙增多，说明GD时骨吸收和骨形成同时增加，但骨吸收超过骨形成，从而导致骨量减少，出现骨质疏松。另外GD患者全身代谢紊乱，使蛋白质分解代谢亢进，骨基质形成不足，导致钙盐沉积障碍，同时肠蠕动增强，肠钙吸收减少，粪钙和尿钙排出增加，造成钙大量丢失，亦是BMD降低的原因。本组GD患者反映骨形成与骨吸收的指标尿Dpd、血BGP均较正常对照组明显升高，而BMD减低，且血BGP与BMD(NECK、WARD)呈负相关，说明GD患者骨转换加速，使骨吸收大于骨形成，成为导致GD代谢性骨病的主要原因。虽然血AKP亦是由成骨细胞在骨形成过程中释放的，但其亦存在于肝胆细胞中，且在本组的63例GD患者中均无明显升高，说明其敏感性及特异性远不如血BGP。另一些与骨代谢情况有关的指标，如血钙、磷与正常对照组相比均无显著性差异，说明尿Dpd、血BGP是反映GD骨代谢敏感而特异的指标。
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本研究还提示：尿Dpd、血BGP的改变与FT4呈正相关，而与病程无相关性，说明骨代谢的变化只与机体内甲状腺素的含量有关，即与病情轻重关系密切，而与病程长短无关。而BMD与FT3、FT4、尿Dpd无明显相关性，与国内外文献报道不符，可能与本次研究病例较少有关。
另据报道[5]：当骨量减少≥30%时，骨X线像才能显示骨质疏松，而应用骨密度测量仪测量骨密度的精确性可达2.5%以上，骨矿物质减少2%时就可检出[6]，而且其特异性强，重复性好，对病人无创伤，结合尿Dpd、BGP的测定，为我们提供了一个早期监测GD患者骨代谢变化的敏感和有效的检查手段，对于预防和治疗GD合并代谢性骨病有重要的临床价值。
参考文献
1.李忆梅,袁振铎,罗先正,等.尿液吡啶酚测定及240例人正常值.中国骨质疏松杂志,1996,2(3):43～44
, 百拇医药
2.Delmas P D, Malaval L, Arlot M D, et al. Serum bone his-tomorphometry in endocrine diseases. Bone, 1985(6):329～341
3.潘时中,严孙杰,王敏,等.Graves病患者骨代谢变化的研究.中国骨质疏松杂志,1996,5(2):65～66
4.Bijlsma J W J, Duursma S A, Roelofs J M M, et al. Thyroid function and bone turnover. Acta Endocrinol, 1983，104:42～49
5.孟迅吾.骨密度测定可预防骨质疏松症骨折的危险性.中华内科杂志,1995,9(34):579～580
6.Pavlik M M. The delection of osteoprosis by measuring bone denisty. Orthop Nars,1986,5(2):38～40
收稿日期：1998-11-12, 百拇医药