生物瓣钙化机理和抗钙化途径研究进展
作者：郑立新 石应康
单位：华西医科大学附属第一医院胸心血管外科(成都 610041)
关键词：
华西医学990388 [中图分类号]R332.1+1;R318.11 [文献标识码]D
自从以戊二醛(Glutaraldehyde，GA)交联的异种生物瓣(Bioprosthetic Heart Valves，BHV)，主要是牛心包瓣和猪主动脉瓣于1968年问世以来，由于其优异的血流动力学性质和无需终生抗凝，曾为临床所广泛应用〔1，2〕。但是因为其耐久性较差，极大程度地限制了它的临床使用。因此有必要研制耐久性较好的理想生物瓣。导致异种生物瓣失功的原因主要有以下方面：(1)瓣膜的钙化；(2)瓣膜的疲劳衰败；(3)感染性心内膜炎造成的瓣膜损害。其中，前两者是最常见的原因。瓣膜的钙化和疲劳衰败是既独立存在而又相互影响的两个病理过程〔3〕。本文就生物瓣钙化机理及预防和减缓钙化途径进行讨论。
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1 生物瓣钙化机理
生物瓣的钙化是指正常的瓣膜结构被磷酸钙或其它钙盐所占据替代的病理过程。病理研究表明〔4〕：钙化结节最早出现在瓣膜的纤维细胞，稍晚胶原纤维也出现类似结节。钙化结节的不断发展，最终导致了瓣膜结构的破坏，血流动力学性能下降，在薄弱部位出现穿孔或撕裂。瓣膜钙化的机理尚不明确，近几年主要从以下方面进行研究。
1.1 GA交联固定与生物瓣组织结构的改变
GA交联固定使生物组织稳定性加强，免疫原性降低有助于增加其体外的力学性能与耐久性。但交联固定后生物材料丢失大量可溶性蛋白；其表面暴露的氨基酸残基发生变化〔5〕：赖氨酸，组氨酸残基数量明显减少；使胶原的磷酸键裸露；又由于赖氨酸和羟赖氨酸可与CA反应产生耐酸化合物，打破了带正负电荷氨基酸残基比例的平衡，表面负电荷增加，并使磷酸、ATP、蛋白多糖等抑止钙化作用被破坏，提供了类似激发钙化的化学环境，形成了体内晶核生成的内环境、导致钙化。
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GA交联固定使生物组织中的细胞死亡，组织中存在大量失活细胞及碎片。无活力的细胞不能将Ca2+排除胞外，造成Ca2+在胞内的堆积，在碱性磷酸酶的作用下逐渐形成钙化结节。Ferrans等发现磷酸钙晶体附着于胶原纤维上，说明胶原纤维直接参与钙的沉积。Levy和Schoen等〔4〕经鼠皮下包埋实验，证明在无细胞存在下胶原纤维和弹力纤维同样也可出现钙化。看来经GA交联固定的胶原纤维和失活细胞都是生物瓣钙化发生的物质基础。
1.2 机械应力的损伤与瓣膜构型
临床发现三尖瓣和肺动脉瓣行生物置换后钙化和疲劳衰败的发生率明显较二尖瓣和主动脉瓣者为低；主动脉瓣又比二尖瓣低。这是因为右心瓣膜所承受机械应力远较左心瓣膜小，而各瓣膜中又以二尖瓣所须承受的机械应力最大。病理研究表明生物瓣钙化，瓣叶撕裂与穿孔多发生于应力集中区〔6〕。瓣架交界区主要承受弯曲和拉伸变形的压力；瓣叶比较固定的基底边缘区主要承受瓣膜启闭时急剧弯曲变形应力。机械应力集中区的胶原纤维最终疲劳断裂，瓣叶撕裂或穿孔，瓣膜应力集中部位也是最早出现钙化的部位。减少瓣膜的机械应力与生物材料的正确选择，瓣膜构型的合理设计和良好的制造工艺有关。
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1.3 代谢因素
异种生物瓣植入儿童体内的迅速钙化和某些代谢异常成人体内的钙化加速，提示代谢与钙化关系密切。生物瓣植入体内后宿主血浆内磷酸钙可进入瓣膜组织内是造成钙化的重要因素，高血钙和钙代谢异常可促进生物瓣钙化。
1.4 免疫反应及其它
经GA交联的异种生物瓣并非完全丧失其抗原性。Roe等〔7〕的研究认为：以戊二醛处理的生物材料在宿主体内同时经历着三个过程：(1)宿主对其进行的免疫反应过程；(2)材料在各种应力下的纤维断裂，缓慢溶解过程；(3)宿主组织取代生物材料的过程(包括纤维组织增生形成纤维假膜以及生物材料的钙化)。这三个过程既相对独立又相互影响：免疫反应可造成吞噬细胞和浆细胞的聚集，加速胶原纤维的断裂和溶解过程；同时亦促进了炎性纤维组织增生及钙化过程。
引起或促进生物瓣钙化的因素还有不少，如生物瓣制作和保存技术，瓣叶组织中胶原纤维营养不良，组织中钙结合氨基酸含量过高等，均可引起或加重瓣叶组织钙化和衰败。
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综上所述，以GA交联的异种生物瓣植入体内后钙化的原因是多方面的，而且诸多因素相互影响，相互促进。其钙化机制复杂，许多机理尚不明了。尽管人们在预防和减缓钙化方面进行了大量的尝试与艰苦的工作，迄今尚未有突破性进展。
2 预防和减缓钙化研究进展
近年来，对于预防和减缓异种生物瓣钙化，主要有以下几方面的研究：(1)瓣膜材料的优化选择；(2)处理方式的改进；(3)生物瓣的内皮化研究；(4)瓣膜构型的改进。
2.1 瓣膜材料的优化选择
应采用静力学一维和二维拉伸试验及蠕变性质试验为依据选择最佳生物材料。缺血性损伤可导致细胞内高能磷酸盐及其中间产物(ATP，ADP等)耗竭，继而引起细胞自溶。进入线粒体内的钙聚结而形成晶核可导致钙化。因此采摘生物组织材料应尽量缩短热缺血时间(限制在4小时以内)，维持组织温度在2～4℃，pH在7.0～7.5之间，以维持线粒体功能防止钙聚结。Acheekar按此设计并且采用生化处理的牛心包无支架瓣膜(Baruah瓣)移植到5个月牛的二尖瓣部位8个月而无钙化。Baruah瓣的耐久性经检查可达到2500×106循环周期。
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2.2 处理方式的改进
2.2.1 GA交联方法的改进。筛选更合适的GA浓度〔7〕，处理时间和交联固定的压力。近年研究发现〔6，8〕交联固定时组织内压力可影响瓣叶内部的构型，损害胶原结构，甚至造成胶原纤维崩解，从而影响瓣膜的寿命与耐久性。因此，应尽量采用零压或低压固定和采用弹性瓣架，以保证瓣叶组织完整性和减轻应力损伤〔8〕。
2.2.2 GA交联固定基础上的附加处理。提取组织内可能钙化的物质；消除促进钙化的因素；干扰磷酸钙结晶的生长；改变表面电荷，改变组织间质空隙，防止血清扩散入瓣叶；恢复天然抑钙化物等，旨在取得延缓钙化的结果〔5.8～14〕。这此方法迄今为止仅在动物皮下包埋的动物实验中取得不同程度的缓钙化效果，并未在大动物心脏内显示确切的延缓钙化效能。
2.2.3 改用新型交联剂。上述繁多的预处理方法均未摆脱GA交联固定生物材料的基本原理，因而难以达到预期目的。八十年代中期以后国内外不少学者致力于筛选新型交联剂，如环氧化合物(Polyepoxy Compound，PC)，环氧氯丙烷(EC)和丙三醇(glycerol)等处理生物瓣，在皮下包埋动物实验中都能明显减缓组织钙化〔15，15〕，交联的组织柔韧性和亲水性好，给组织代谢创造了条件〔16，17〕；No-Girardot等采用α-氨基油酸(α-ΑΟΑ)处理生物瓣，经幼羊模型进行换瓣研究，证实防钙化作用显著；Vandecic报道应用No-react TM抗钙化剂作为生物瓣组织交联剂，动物实验证明其抗钙化性能明显优于GA处理者，且组织交联性好，加速疲劳实验超过1011循环周期。在处理组织中有活成纤维细胞存在，细胞有生长和分化能力，并可覆盖单层细胞于组织表面。被认为是较为理想的交联剂；另外还有应用光氧化处理(Photooxidation)的牛心包和猪心包组织〔14，18〕，不仅能使胶原交联，皮下包埋实验显示钙化较轻，无毒性、溶血性和致癌性，免疫反应轻微；而且外观类似未处理的结构，柔韧性和皱缩温度良好，在体外可抗溶剂的溶解，抗化学和酶类的消化。具有一定的发展前途。
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2.3 生物瓣的内皮化研究
失活组织钙化是体内常见的病理过程。活细胞依赖耗能的钙泵逆跨膜离子浓度差转运钙出细胞，维持细胞内低钙内环境。内皮细胞(endothelial cell，EC)能合成前列环素，减少血栓形成。异种生物瓣由于无完整的EC覆盖，不能控制血浆成份的渗入，可能是引起组织钙化和衰败的先行条件。以EC覆盖生物心瓣膜可使生物组织材料与血浆成份隔开，封闭钙结合位点。
Bengtsson〔19〕采用成人大隐静脉EC进行内皮化试验，结果表明：多种生物瓣材料，在未经GA等交联剂处理前，无论有无活性，同种或异种来源，均可进行内皮化；经戊二醛处理的材料内皮化时，EC很快死亡。这是由于GA具有细胞毒性，防碍EC生长。Grimm报道〔20〕牛心包瓣用GA固定72小时，再用8%，pH3.5的L-谷氨酸(L-GA)处理48小时后，在瓣叶表面种植EC获得成功。Fischlien报道〔21〕以0.5%GA处理的心包片先以冷的PBS液洗涤后，采用人大隐静脉进行内皮化获得成功。进一步研究表明〔22，23〕，应用纤维粘连蛋白(Fibroneetin，FN)，层粘连蛋白(Laminin)或Ⅰ型胶原(Collagen Ⅰ，CL-Ⅰ)作为预覆物，能促进EC粘附和增殖能力。1995年Bengtsson报道〔18〕通过光氧化作用使猪和牛心包交联后再与成人大隐静脉EC一同培养，可产生一层新的基底膜并实现内皮化。此结果经Grabenwoger于1996年再资助证实〔14〕。此外，Hoffman等〔24〕和Liao等〔25〕在幼羊模型上进行体内生物瓣“内皮化”研究，经1～7个月培养，在单纯用99.5%甘油处理和先以0.625%GA处理再以99.5%甘油后处理的生物瓣表面均出现宿主自生的EC覆盖。内皮化生物瓣的缓钙化效能已在鼠皮下包埋动物模型中得以体现，但在循环系统中的确切缓钙化效能尚需进一步证实。使生物心瓣膜体外培养达到快速内皮化，并能在高速血流中维持牢固附着，保持内膜完整，尚有许多问题有待解决，距临床应用尚有较大距离。
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2.4 改进瓣膜构型，避免应力损伤
弹性支架和近年研制的无支架异种生物瓣—Toronto SPV猪瓣与Labcor猪瓣的设计使瓣膜承受的应力进一步减少，血流动力学性能也得到改善。鉴于生物心瓣膜二尖瓣较主动脉瓣易钙化与衰败；自然二尖瓣型特点与二尖瓣较主动脉瓣承受更高应力的事实，近来有人设计出无支架四叶带腱索支持的生物二尖瓣，其仿生性可能更合乎生理要求，承受应力小，恢复了瓣环与心室连续可改善左心室功能。这此瓣膜的临床效果尚有待于观察。
3 展望
要发展新型生物瓣，首要问题就是提高瓣膜的耐久性。解决该问题涉及材料学、生物力学和瓣膜与宿主相互作用等问题。除了材料、瓣膜构型与血流动力学的差异而外，人工生物心瓣膜与自然瓣膜最大的差异在于前者是无生命的异物，纤维化钙化和疲劳衰败是其难以避免的转归与结局。生物组织一旦失去活性，则材料强度与耐久性的优势丧失殆尽。因此，从材料学方面对瓣膜耐久性的改进可采用以生物组织材料为支撑基础，依靠宿主活细胞覆盖支撑物，使支撑材料生物活化延长材料寿命与耐久性—即生物工程学方法；或采用耐久性更好的人工合成材料取代生物组织材料。从瓣膜构型方面则需研制仿生学性能更好的瓣膜，尤其是二尖瓣构型，其关闭时承受的应力远远超过主动脉瓣，每年启闭达5千万次左右。特殊的自然瓣膜构型是值得深入研究分析与模仿的。
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由国家自然科学基金资助(39370216)
4 参考文献
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21 Fischlein T，Lehner G，Lante W，et al.Endothelialization of aldehyde-fixed cardiac valve bioprostheses.Transplantation Proceedings.1992；24(6)∶2988.
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22 魏蜀亮，石应康；粘附蛋白与生物材料内皮化。生物医学工程杂志，1997；14(2)∶148。
23 Eybl E，Grimm M，Grabenwoger M，et al.Endothelial cell lining of bioprosthetic heart valve materials.J Thorac Cardiovasc surg，1992；104(3)∶763.
24 Hoffman d，Gong G，Liao K，et al.Spontaneous host endothelial growth on bioprostheses.Circulation，1992；86(suppl ll)∶75.
25 Liao K，Gong G，Hoffman D，et al.Spontaneous host endothelial growth on bioprosthetic valves and its relation to calcification.Eur J Cardio-thorac Surg，1993；7(11)∶591.
(收稿日期：1999-05-05), 百拇医药
单位：华西医科大学附属第一医院胸心血管外科(成都 610041)
关键词：
华西医学990388 [中图分类号]R332.1+1;R318.11 [文献标识码]D
自从以戊二醛(Glutaraldehyde，GA)交联的异种生物瓣(Bioprosthetic Heart Valves，BHV)，主要是牛心包瓣和猪主动脉瓣于1968年问世以来，由于其优异的血流动力学性质和无需终生抗凝，曾为临床所广泛应用〔1，2〕。但是因为其耐久性较差，极大程度地限制了它的临床使用。因此有必要研制耐久性较好的理想生物瓣。导致异种生物瓣失功的原因主要有以下方面：(1)瓣膜的钙化；(2)瓣膜的疲劳衰败；(3)感染性心内膜炎造成的瓣膜损害。其中，前两者是最常见的原因。瓣膜的钙化和疲劳衰败是既独立存在而又相互影响的两个病理过程〔3〕。本文就生物瓣钙化机理及预防和减缓钙化途径进行讨论。
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1 生物瓣钙化机理
生物瓣的钙化是指正常的瓣膜结构被磷酸钙或其它钙盐所占据替代的病理过程。病理研究表明〔4〕：钙化结节最早出现在瓣膜的纤维细胞，稍晚胶原纤维也出现类似结节。钙化结节的不断发展，最终导致了瓣膜结构的破坏，血流动力学性能下降，在薄弱部位出现穿孔或撕裂。瓣膜钙化的机理尚不明确，近几年主要从以下方面进行研究。
1.1 GA交联固定与生物瓣组织结构的改变
GA交联固定使生物组织稳定性加强，免疫原性降低有助于增加其体外的力学性能与耐久性。但交联固定后生物材料丢失大量可溶性蛋白；其表面暴露的氨基酸残基发生变化〔5〕：赖氨酸，组氨酸残基数量明显减少；使胶原的磷酸键裸露；又由于赖氨酸和羟赖氨酸可与CA反应产生耐酸化合物，打破了带正负电荷氨基酸残基比例的平衡，表面负电荷增加，并使磷酸、ATP、蛋白多糖等抑止钙化作用被破坏，提供了类似激发钙化的化学环境，形成了体内晶核生成的内环境、导致钙化。
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GA交联固定使生物组织中的细胞死亡，组织中存在大量失活细胞及碎片。无活力的细胞不能将Ca2+排除胞外，造成Ca2+在胞内的堆积，在碱性磷酸酶的作用下逐渐形成钙化结节。Ferrans等发现磷酸钙晶体附着于胶原纤维上，说明胶原纤维直接参与钙的沉积。Levy和Schoen等〔4〕经鼠皮下包埋实验，证明在无细胞存在下胶原纤维和弹力纤维同样也可出现钙化。看来经GA交联固定的胶原纤维和失活细胞都是生物瓣钙化发生的物质基础。
1.2 机械应力的损伤与瓣膜构型
临床发现三尖瓣和肺动脉瓣行生物置换后钙化和疲劳衰败的发生率明显较二尖瓣和主动脉瓣者为低；主动脉瓣又比二尖瓣低。这是因为右心瓣膜所承受机械应力远较左心瓣膜小，而各瓣膜中又以二尖瓣所须承受的机械应力最大。病理研究表明生物瓣钙化，瓣叶撕裂与穿孔多发生于应力集中区〔6〕。瓣架交界区主要承受弯曲和拉伸变形的压力；瓣叶比较固定的基底边缘区主要承受瓣膜启闭时急剧弯曲变形应力。机械应力集中区的胶原纤维最终疲劳断裂，瓣叶撕裂或穿孔，瓣膜应力集中部位也是最早出现钙化的部位。减少瓣膜的机械应力与生物材料的正确选择，瓣膜构型的合理设计和良好的制造工艺有关。
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1.3 代谢因素
异种生物瓣植入儿童体内的迅速钙化和某些代谢异常成人体内的钙化加速，提示代谢与钙化关系密切。生物瓣植入体内后宿主血浆内磷酸钙可进入瓣膜组织内是造成钙化的重要因素，高血钙和钙代谢异常可促进生物瓣钙化。
1.4 免疫反应及其它
经GA交联的异种生物瓣并非完全丧失其抗原性。Roe等〔7〕的研究认为：以戊二醛处理的生物材料在宿主体内同时经历着三个过程：(1)宿主对其进行的免疫反应过程；(2)材料在各种应力下的纤维断裂，缓慢溶解过程；(3)宿主组织取代生物材料的过程(包括纤维组织增生形成纤维假膜以及生物材料的钙化)。这三个过程既相对独立又相互影响：免疫反应可造成吞噬细胞和浆细胞的聚集，加速胶原纤维的断裂和溶解过程；同时亦促进了炎性纤维组织增生及钙化过程。
引起或促进生物瓣钙化的因素还有不少，如生物瓣制作和保存技术，瓣叶组织中胶原纤维营养不良，组织中钙结合氨基酸含量过高等，均可引起或加重瓣叶组织钙化和衰败。
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综上所述，以GA交联的异种生物瓣植入体内后钙化的原因是多方面的，而且诸多因素相互影响，相互促进。其钙化机制复杂，许多机理尚不明了。尽管人们在预防和减缓钙化方面进行了大量的尝试与艰苦的工作，迄今尚未有突破性进展。
2 预防和减缓钙化研究进展
近年来，对于预防和减缓异种生物瓣钙化，主要有以下几方面的研究：(1)瓣膜材料的优化选择；(2)处理方式的改进；(3)生物瓣的内皮化研究；(4)瓣膜构型的改进。
2.1 瓣膜材料的优化选择
应采用静力学一维和二维拉伸试验及蠕变性质试验为依据选择最佳生物材料。缺血性损伤可导致细胞内高能磷酸盐及其中间产物(ATP，ADP等)耗竭，继而引起细胞自溶。进入线粒体内的钙聚结而形成晶核可导致钙化。因此采摘生物组织材料应尽量缩短热缺血时间(限制在4小时以内)，维持组织温度在2～4℃，pH在7.0～7.5之间，以维持线粒体功能防止钙聚结。Acheekar按此设计并且采用生化处理的牛心包无支架瓣膜(Baruah瓣)移植到5个月牛的二尖瓣部位8个月而无钙化。Baruah瓣的耐久性经检查可达到2500×106循环周期。
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2.2 处理方式的改进
2.2.1 GA交联方法的改进。筛选更合适的GA浓度〔7〕，处理时间和交联固定的压力。近年研究发现〔6，8〕交联固定时组织内压力可影响瓣叶内部的构型，损害胶原结构，甚至造成胶原纤维崩解，从而影响瓣膜的寿命与耐久性。因此，应尽量采用零压或低压固定和采用弹性瓣架，以保证瓣叶组织完整性和减轻应力损伤〔8〕。
2.2.2 GA交联固定基础上的附加处理。提取组织内可能钙化的物质；消除促进钙化的因素；干扰磷酸钙结晶的生长；改变表面电荷，改变组织间质空隙，防止血清扩散入瓣叶；恢复天然抑钙化物等，旨在取得延缓钙化的结果〔5.8～14〕。这此方法迄今为止仅在动物皮下包埋的动物实验中取得不同程度的缓钙化效果，并未在大动物心脏内显示确切的延缓钙化效能。
2.2.3 改用新型交联剂。上述繁多的预处理方法均未摆脱GA交联固定生物材料的基本原理，因而难以达到预期目的。八十年代中期以后国内外不少学者致力于筛选新型交联剂，如环氧化合物(Polyepoxy Compound，PC)，环氧氯丙烷(EC)和丙三醇(glycerol)等处理生物瓣，在皮下包埋动物实验中都能明显减缓组织钙化〔15，15〕，交联的组织柔韧性和亲水性好，给组织代谢创造了条件〔16，17〕；No-Girardot等采用α-氨基油酸(α-ΑΟΑ)处理生物瓣，经幼羊模型进行换瓣研究，证实防钙化作用显著；Vandecic报道应用No-react TM抗钙化剂作为生物瓣组织交联剂，动物实验证明其抗钙化性能明显优于GA处理者，且组织交联性好，加速疲劳实验超过1011循环周期。在处理组织中有活成纤维细胞存在，细胞有生长和分化能力，并可覆盖单层细胞于组织表面。被认为是较为理想的交联剂；另外还有应用光氧化处理(Photooxidation)的牛心包和猪心包组织〔14，18〕，不仅能使胶原交联，皮下包埋实验显示钙化较轻，无毒性、溶血性和致癌性，免疫反应轻微；而且外观类似未处理的结构，柔韧性和皱缩温度良好，在体外可抗溶剂的溶解，抗化学和酶类的消化。具有一定的发展前途。
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2.3 生物瓣的内皮化研究
失活组织钙化是体内常见的病理过程。活细胞依赖耗能的钙泵逆跨膜离子浓度差转运钙出细胞，维持细胞内低钙内环境。内皮细胞(endothelial cell，EC)能合成前列环素，减少血栓形成。异种生物瓣由于无完整的EC覆盖，不能控制血浆成份的渗入，可能是引起组织钙化和衰败的先行条件。以EC覆盖生物心瓣膜可使生物组织材料与血浆成份隔开，封闭钙结合位点。
Bengtsson〔19〕采用成人大隐静脉EC进行内皮化试验，结果表明：多种生物瓣材料，在未经GA等交联剂处理前，无论有无活性，同种或异种来源，均可进行内皮化；经戊二醛处理的材料内皮化时，EC很快死亡。这是由于GA具有细胞毒性，防碍EC生长。Grimm报道〔20〕牛心包瓣用GA固定72小时，再用8%，pH3.5的L-谷氨酸(L-GA)处理48小时后，在瓣叶表面种植EC获得成功。Fischlien报道〔21〕以0.5%GA处理的心包片先以冷的PBS液洗涤后，采用人大隐静脉进行内皮化获得成功。进一步研究表明〔22，23〕，应用纤维粘连蛋白(Fibroneetin，FN)，层粘连蛋白(Laminin)或Ⅰ型胶原(Collagen Ⅰ，CL-Ⅰ)作为预覆物，能促进EC粘附和增殖能力。1995年Bengtsson报道〔18〕通过光氧化作用使猪和牛心包交联后再与成人大隐静脉EC一同培养，可产生一层新的基底膜并实现内皮化。此结果经Grabenwoger于1996年再资助证实〔14〕。此外，Hoffman等〔24〕和Liao等〔25〕在幼羊模型上进行体内生物瓣“内皮化”研究，经1～7个月培养，在单纯用99.5%甘油处理和先以0.625%GA处理再以99.5%甘油后处理的生物瓣表面均出现宿主自生的EC覆盖。内皮化生物瓣的缓钙化效能已在鼠皮下包埋动物模型中得以体现，但在循环系统中的确切缓钙化效能尚需进一步证实。使生物心瓣膜体外培养达到快速内皮化，并能在高速血流中维持牢固附着，保持内膜完整，尚有许多问题有待解决，距临床应用尚有较大距离。
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2.4 改进瓣膜构型，避免应力损伤
弹性支架和近年研制的无支架异种生物瓣—Toronto SPV猪瓣与Labcor猪瓣的设计使瓣膜承受的应力进一步减少，血流动力学性能也得到改善。鉴于生物心瓣膜二尖瓣较主动脉瓣易钙化与衰败；自然二尖瓣型特点与二尖瓣较主动脉瓣承受更高应力的事实，近来有人设计出无支架四叶带腱索支持的生物二尖瓣，其仿生性可能更合乎生理要求，承受应力小，恢复了瓣环与心室连续可改善左心室功能。这此瓣膜的临床效果尚有待于观察。
3 展望
要发展新型生物瓣，首要问题就是提高瓣膜的耐久性。解决该问题涉及材料学、生物力学和瓣膜与宿主相互作用等问题。除了材料、瓣膜构型与血流动力学的差异而外，人工生物心瓣膜与自然瓣膜最大的差异在于前者是无生命的异物，纤维化钙化和疲劳衰败是其难以避免的转归与结局。生物组织一旦失去活性，则材料强度与耐久性的优势丧失殆尽。因此，从材料学方面对瓣膜耐久性的改进可采用以生物组织材料为支撑基础，依靠宿主活细胞覆盖支撑物，使支撑材料生物活化延长材料寿命与耐久性—即生物工程学方法；或采用耐久性更好的人工合成材料取代生物组织材料。从瓣膜构型方面则需研制仿生学性能更好的瓣膜，尤其是二尖瓣构型，其关闭时承受的应力远远超过主动脉瓣，每年启闭达5千万次左右。特殊的自然瓣膜构型是值得深入研究分析与模仿的。
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由国家自然科学基金资助(39370216)
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(收稿日期：1999-05-05), 百拇医药