胆固醇与冠心病：筛检和治疗
作者：梁玉佳 黄德嘉
单位：华西医科大学附属第一医院心内科(成都 610041)
关键词：
华西医学990305 [中图分类号]R541.4 [文献标识码]D
.尽管冠心病的死亡率正在下降，但它仍是导致过早死亡的一个主要原因，并给个人、社会和经济造成巨大损失。
.血胆固醇是冠心病的一个重要危险因素，但应与其它危险因素(如吸烟、高血压、缺乏体力活动等)综合考虑。
.对某一个体患冠心病的危险性来说，如果仅考虑胆固醇一项，则它是较差的预测指标。半数以上的冠心病事件发生于血胆固醇水平正常或偏低者。因此，胆固醇人群普查不仅不会降低死亡率，而且可能误导，甚至有害。
, 百拇医药
.应用他汀类药物降低胆固醇可有效地降低冠心病的患病率和死亡率。治疗应针对冠心病高危人群而非甚于胆固醇水平。在冠心病危险性较小的无症状人群中，应用他汀类药物降胆固醇时应充分考虑其成本——效益的关系。在这类人群中，他汀类药物的使用目前尚存争议。
.降胆固醇仅是减少心血管病危险的方法之一。某些抗高血压药物、阿司匹林及β阻滞剂，其成本效益比尚优于他汀类药物。
.在冠心病的一、二级预防中，应优先考虑适当应用非药物措施和其它药物进行治疗。
A.冠心病
A.1冠心病的重要性
在英国，冠心病是一主要疾病，并且是导致死亡的一个主要原因。1995年，近25%的死亡归因于冠心病：男性约占27%，女性约占21%。虽然冠心病所致死亡多发生在老年人中，但在45～64岁年龄组中，男性死亡的31%和女性死亡的13%系由冠心病所致。
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由于动脉粥样硬化(纤维——脂质沉积)及其合并的血栓形成，冠心病使经由冠状动脉到达心肌的血流发生阻塞，从而导致猝死，心肌梗塞、心绞痛或心衰。
冠心病造成巨大的社会损失，其中包括生活质量的下降和经济活动的减少。大量的国家卫生资源(NHS)亦用于冠心病。在英国，近20年来冠心病发病率一直在下降(图1)。在制订人群规划时，需考虑到减少冠心病的措施(如降胆固醇)所带来的益处。
图1.1980～1995年英格兰和威尔士地区55～64岁年龄组男性和女性
的冠心病死亡率与1980年死亡率的百分比
已知的心血管病危险因素的减少仅能部份解释冠心病死亡率下降的原因。社会和经济状况的普遍改善也可能是原因之一。但须注意，在社会经济阶层最低的群体中并未观察到这些益处。
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由于冠心病的重要性，为了预防冠心病的发生(一级预防)，或防止已患冠心病者发生死亡或更严重的冠心病事件(二级预防)，人们已作了大量工作来识别冠心病的主要危险因素，并通过药物治疗，改变生活方式及环境来减少这些危险因素。预防冠心病的方法之一须首先识别出冠心病高危人群，然后采取措施减少他们的危险因素。这种有针对性的策略需有效的方法来识别高危人群及有效的措施对识别出的高危人群进行治疗。
相比之下，群体性方法更注重于降低整个人群的危险水平。理由在于，尽管每个人体的冠心病危险水平降低甚少，但对整个人群而言，由于所涉及的个体众多，效果可能是显著的。况且，相当多的冠心病事件发生于平均危险水平者，他们会被针对高危人群的预防方法漏掉。因此，政府的健康政策结合了以上两种预防方法的特点。
冠心病的危险因素之一是血胆固醇水平。对人群进行普查，筛选出血胆固醇水平升高者，并试图通过饮食控制和药物治疗来降低胆固醇水平已引起广泛重视。这一主题在以前的《有效保健》中已谈到过。从那以后，一类新的降胆固醇药物——他汀类药物，得以发展，并对其进行了评价。
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1993年用于他汀类药物的费用达两千万英镑以上，到1997年，已增至一亿一千三百万英镑以上(图2)。其它降脂药物的费用亦有所增加，但增加速度要慢得多，1997年约计二千一百万英镑。降脂药物1997年共计花费一亿三千四百万英镑。
图2.1993～1997年英格兰地区降胆固醇药物的使用情况来源：
卫生部统计处1E，处方费用分析系统
本公报对胆固醇筛检的价值进行了讨论，并对他汀类药物及其他降低冠心病措施的有效性和成本效益比进行了分析比较。对研究结果所提供的证据进行总结，以便可能用于制定降低冠心病的预防政策，这一政策将具有较好的成本效益比。
A2.胆固醇和其它危险因素
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胆固醇是一种脂质，它在体内形成，尤其是在肝脏。它对于维持细胞膜的正常功能十分必要。胆固醇在人体内以多种形式存在，当其与蛋白质结合时形成脂蛋白。胆固醇与血中其它脂质成份通常被统称为“血脂”。
血脂可被分为不同的组份：低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和甘油三酯。高LDL水平和低HDL水平会增加冠心病的危险性。血总胆固醇或LDL胆固醇与HDL胆固醇的比值常被用于危险水平的估算。比值越大，冠心病危险水平越高。
人群中血胆固醇的平均水平是人群冠心病危险水平的重要决定因素。在人群血胆固醇水平较低的国家，冠心病较少见。前瞻性研究表明：个体胆固醇水平较低的群体患冠心病的危险性较小。胆固醇水平与冠心病危险性的相关关系是连续的，不存在一个阈值，超过此阈值后冠心病危险才开始增加。(图3)。
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图3.不同血胆固醇水平者校正年龄因素后的每1000人中的6年总死亡率与冠心病死亡率
有人担心低胆固醇水平会通过冠心病以外的途径(包括癌症、呼吸系统疾病、肝脏疾病和意外/暴力死亡)增加死亡危险。图3显示了一条u型曲线，表明血胆固醇水平最低者的总死亡率比血胆固醇水平稍高(但仍低于正常)者高。现有多项研究表明，这一现象大部份或完全是由于这组低胆固醇水平者中包括了一部份人，其血胆固醇水平降低系由疾病所致，如早期癌症、呼吸系统疾病、消化道疾病和酗酒。因此，是由于预先存在的疾病引起了胆固醇水平的降低和死亡率的升高，而非低胆固醇本身引起死亡率升高。
不同人群之间血胆固醇平均水平的差异在很大程度上是由饮食差异造成的。在饮食中摄入饱和脂肪酸较多，且多不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比值较低的国家，血胆固醇平均水平较高。在公共场所进行的多项随机对照试验(RCT)表明，若能切实地改变个体的饮食结构，血胆固醇水平可获得显著改变。
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虽然血胆固醇水平是一个重要的危险因素，但就其本身而言，对于谁会发生冠心病事件，它是一项相对较差的预测指标。图4显示了英国男性血胆固醇水平与冠心病发病率的关系。在15年内发生过一起冠心病事件的人中，仅42%的人血胆固醇水平高于6.5mmol/L。图5中进一步阐明了这一关系。图5显示，在40～59岁英国男性中，冠心病患者和非患者的血胆固醇水平分布范围有相当大的重叠。
图4.不同血胆固醇水平者在15年随访期间冠心病事件的发生率。
来源：不列颠地区心脏研究(British Regional Heart Study)
图5.15年随访期间患冠心病和不患冠心病的英国男性血胆固醇的分布。
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来源：不列颠地区心脏研究(British Regional Heart Study)
另外，亦存在其他一些主要的独立危险因素(如吸烟、高血压、糖尿病、缺乏体力活动和肥胖)。在确定个体的冠心病危险水平时也应将它们考虑进去。图6揭示了综合考虑危险因素的重要性。血胆固醇水平相同的高血压吸烟者与低血压的非吸烟者相比，前者死于冠心病的危险为后者的3倍。运用来自英国地区心脏研究(British Regional Heart Study)的危险积分系统预测冠心病危险时，纳入或不纳入血胆固醇水平对预测的准确性无影响，这使其他主要危险因素的重要性更显突出。
图6.英国男性中不同的血胆固醇水平，舒张压及吸烟行为对冠心病死亡率的影响
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B.胆固醇的检测
胆固醇筛检可通过对整个成年人群进行检测或在基层保健的日常接触时进行(机会性筛检)。这两种方法都无针对性，对冠心病高危者和低危者一视同仁。在最近的一项调查中，2/3的英国普通医生称他们为病人提供某种方式的胆固醇检测。在英格兰，健康调查(Health Survey)表明，过去3年中，在45～64岁人群中，28%检测了血胆固醇水平。
血胆固醇的主要筛检试验是对指血或静脉血标本中的总胆固醇含量进行测定。由于测量误差(偏倚和不精确性)和个体胆固醇水平的自然生物变异，胆固醇检测并不能准确反映胆固醇的真实水平。这些误差可引起分类错误并导致错误诊断和不必要的治疗。
B.1测量误差
测量误差可由偏倚(读数与金标准或参考值之间的系统差异)或不精确性(随机测量误差)引起。
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相当多的证据表明，对于同一份血液标本，不同的实验室仪器可给出不同的读数。例如，一项英国的研究发现，以7.8mmol/L为截断值，实验室仪器系统性地将胆固醇水平高估了4%以上。这将会使检查后被要求进行治疗的人数增加50%。常规校准实验室仪器可减少偏倚，使用优质仪器及重复测定可提高精确性。现已开始进行一项关于胆固醇测量准确性，方法及其标准化的国家项目，其目的在于提高胆固醇测量的标准化程度。
简易仪器使用的不断增加(如全科医生外科手术时使用的简易分析仪器及在路边药店和健康食品推广应用的仪器)须引起担心。它们的准确性差，难以正确区分胆固醇水平正常者和胆固醇水平升高者。而且，它们在国家质检中经不起考验。对这类仪器日常使用的研究提示由于缺乏时间，技术落后及使用过期试纸，质量控制是一大问题。
仪器的出现使胆固醇检测增加了3倍，但未对这一额外信息的价值进行评价。
虽然近来许多简易仪器已达到了一定的准确性和精确性，但仍有某些仪器，甚至在经过检查后，其在实际条件下的表现仍难以令人满意。这些简易仪器在家庭中的应用尚未经过评价和检查，但表现亦不佳。
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B.2 生物变异
在任何个体，血胆固醇浓度都不是一成不变的。这一生物变异范围相当大，并导致许多错误分类。对同一个人的胆固醇水平变化进行调查发现一年内检测结果的变异系数为7%，而不同的人之间的变异系数为15%。在英国人中，这种生物变异的存在提示，在经过一次胆固醇检测后被划为血胆固醇升高者的人中，有28%可能血胆固醇水平长期正常。因此，为了减少错误分类，应在数周内分别进行数次(至少2次)检测，临床诊断亦应基于几次检测结果的平均值而非单次检测结果。
B.3 筛检对胆固醇水平的影响
在美国，早期的以病人为中心方法的热衷者在一项名为“了解你的身体检测值(know your number)的活动中，对许多人进行了胆固醇检测并给予他们饮食控制的建议。但美国和英国的RCT结果表明，无针对性的人群胆固醇普查与饮食建议相结合对胆固醇水平的影响很小。
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一项澳大利亚的研究表明，大多数(61%)通过病例搜索方法进行了血胆固醇检测的人，以胆固醇水平正常为借口，不愿改变其进食脂肪的饮食习惯。这提示，胆固醇筛检会干扰减少整个人群饮食中脂肪摄入的大众健康策略。
B.4 筛检的其它效应
不论是人群普查还是机会性筛检，都不可避免地会造成一些危害。得知存在危险因素可使一个先前感觉良好的人出现疾病感(进入病人角色)，这会给个人和社会造成不良影响。也有可能某些人会因得知其不存在危险因素而选择不良的生活方式。
有证据表明，将某些人诊断为“高血压病”后，这些人因病缺席的次数增加并进入病人角色——这是一种标记(labelling)现象。并非在所有的研究中都发现有将某人诊断为高血压所引起的不良反应，有人认为专业的支持、个体化的治疗和随访、重视提高依从性的策略，可克服归类的不良影响。关于胆固醇筛检对归类的潜在影响的资料十分有限，病例研究表明其效应与高血压病相似。但在某项试验和前后对照研究中，未发现任何不良影响。
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C.降胆固醇措施
可通过多种措施降低胆固醇水平，其中最重要的是饮食控制和药物治疗。
饮食控制
C.1 低脂饮食
个体饮食中摄入不饱和脂肪和胆固醇的变化已经过广泛研究(表1)。低脂饮食的效果好坏关键视其限制程度和坚持程度而定。在病人的饮食由别人严格控制的条件下，如代谢性疾病病房，饮食控制坚持较好，饮食的改变可望显著降低胆固醇水平。目前尚无关于临床事件的资料报道。但对普通人群的研究表明胆固醇水平的变化很小。这些研究表明推荐低脂饮食后，胆固醇水平的降低程度甚小(1%～5%)，对临床事件的效果也令人失望(OR=0.96；95%CI：0.89～1.04)。
表1.各种降脂饮食的降胆固醇效果
, 百拇医药 血胆固醇下降程度(%)
多危险因素干预试验
0.14mmol/L (2%)
饮食控制措施
(i)普通人群
Brunner
0.22mmol/L (3%)
(ii)包括高危人群
Ebrahim & Davey smith
0.65mmol/L (9%)
心梗后单独使用饮食控制措施与其他饮食控制试验相比，前者的血胆固醇水平下降较多，这可能是由于心梗后单独使用饮食控制试验的参加者更能够自觉遵守严格的饮食控制或是由于他们生活在饮食控制更严格的环境中。但是，除了血胆固醇下降较多之外，荟萃分析未发现冠心病死亡危险性的显著降低(RR=0.94，95%CI：0.84～1.06)。
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某些降脂饮食的效果普遍较差，部分原因在于它们通常用碳水化合物代替脂肪总量，这样使HDL和LDL都降低了。虽然降低了总胆固醇水平，但对更为重要的LDL/HDL比值无影响，因此并不能减少冠心病危险性。这强调了降脂饮食的真正目标应是减少冠心病危险，而非降低胆固醇水平，因为胆固醇水平的降低相对无效。
C.2 大蒜、燕麦和大豆蛋白
多项试验的系统综述揭示大蒜可使胆固醇水平下降0.65mmol/L(95%CI:0.53～0.76)或约10%。但其中一些试验有严重缺陷，因此其结果不可信。对进食燕麦或富含欧车前的谷物对胆固醇水平影响的研究表明它们具有较小的降胆固醇作用，可使胆固醇下降约2%～5%。对38项使用大豆蛋白替代肉类蛋白的试验进行荟萃分析表明，这样可使胆固醇净降0.60mmol/L(95%CI:0.35～0.85)，在胆固醇基础水平较高者中其效果更显著。但是，所有这些饮食控制试验进行的时间都相对较短，且未考虑临床终点问题。因此，没有证据表明它们确能降低冠心病危险性。
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药物
C.3 他汀类药物
在过去几年中，一类新的更有效的降胆固醇药物——他汀类药物(HMGC0A还原酶抑制剂)得以采用，它可使LDL胆固醇水平下降20%以上。
共检出22篇记录了临床结果的降胆固醇治疗试验，它们的结果共同得出了一项关于治疗效果的总体评价。总的来说，这些试验表明他汀类药物使冠心病死亡危险下降了约25%(见表2)。其中最重要的是苏格兰西部冠心病预防研究(West of Scotland Coronary Prevention Study,WOSCOPS),斯堪的那维亚辛伐他汀存活研究(Scandanavian Simvastatin Survival Study,4S),胆固醇与复发事件试验(Cholesterol and Recurrent Events,CARE)及最近报道的在缺血性疾病中长期应用帕伐他汀的试验(Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease,LIPID)。表2.主要他汀类试验一览表 试验
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冠心病死亡率*
病例组
治疗
随访(年)
性别
(平均年龄)
人数
T/C
胆固醇
基线水平
总死亡率/冠心病死亡率
比数比(95%CI)
, 百拇医药 WOSCOPS
(1995)
3.8
无冠心病表现
cho:6.5+mmol/L
帕伐他汀40mg
vs安慰剂
4.9
全为男性(55)
3302
vs
3293
7.03
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0.78(0.60-1.00)
0.67(0.45-0.99)
4S试验
(1994)
15.7
心梗后或心绞痛
cho：5.5～8.0mmol/L
辛伐他汀20～40
mg vs安慰剂
5.4
男性81%
(60)
, 百拇医药
2221
vs
2223
6.74
0.69(0.56-0.84)
0.75(0.64-0.88)
CARE
(1996)
11.5
心梗后3～20个月
cho:<6.2mmol/L
帕伐他汀40mg
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vs安慰剂
5.0
男性86%
(59)
2081
vs
2078
5.40
0.91(0.74-1.12)
0.80(0.61-1.05)
LIPID
(1997)
, 百拇医药 13.8
心梗后/不稳定心绞痛3～36个月
cho:4.0～7.0mmol/L
帕伐他汀40mg
vs安慰剂
6.0
男性83%
(31～75)
4512
vs
4502
5.60
, 百拇医药
0.76(0.67-0.86)
0.75(0.64-0.88)
*对照组冠心病死亡率(每1000病人年)；CHO=胆固醇水平，T=治疗组，C=对照组
C.4 他汀类与其他降胆固醇药物比较
表3总结了对于不同的临床终点，他汀类药物在一、二级预防中的效果(相对危险度)，为了便于比较，亦给出了贝特类药物(clofibrate和bezafibrate)的此类资料。
表3.降胆固醇药物治疗的效果+
他汀类药物用于
一级预防
, http://www.100md.com 他汀类药物用于
二级预防
贝特类药物用于
二级预防
总死亡率
0.77(0.60-0.99)
0.79(0.73-0.86)
0.97(0.90-1.05)
冠心病死亡率
0.68(0.46-1.00)
0.74(0.66-0.83)
0.93(0.85-1.01)
, 百拇医药
非致命性心梗
0.68(0.56-0.84)
0.70(0.61-0.80)
0.57(0.28-1.11)
胆固醇净降率
20%
21%
9.5%
+数字为综合的相对危险度(95%可信区间)
较老的药物(如贝特类)，其降低胆固醇水平和冠心病事件发生率的效果不如新一代的他汀类药物。较老的降胆固醇药物，其总体效果与冠心病危险的基础水平紧密相关。在高危人群中(冠心病年死亡率>31%)治疗利大于弊；但在危险性较小的人群中，这些药物不仅无用反而有害。帕伐他汀(Pravastatin)和辛伐他汀(Simvastatin)对于降低冠心病事件发生率同样有效。但目前关于氟伐他汀(fluvastatin)，atorvastatin，cerivastatin的大规模临床试验较少，因此，尽管它们的降LDL胆固醇作用与其他他汀类药物相似或甚至更强，它们的临床效果尚未经证实。
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更重要的试验结果尚未得出，此项结果似乎将扩大他汀类药物的适用范围。即将公布的下一项试验是空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study)，将洛伐他汀(lovastatin)用于6605名血胆固醇正常且无冠心病表现者，其中15%为女性。这项试验很早就到达了终点，发现合并的致死性和非致死性冠心病事件减少了36%。
C.5 他汀类在女性中的应用
由于资料有限，他汀类药物对女性的治疗效果尚不太确定。对最近公布的4S，LIPID
(预试验结果)，CARE，及几项帕伐他汀试验的综合资料中关于女性的资料进行荟萃分析表明，若将致死性和非致死性冠心病事件均计算在内，女性治疗过程中的相对危险度为0.77(95%CI：0.64～0.92)，与男性相似(无显著性性别差异P＝0.46)。CARE研究中报道的医治妇女乳癌危险性增加，在4S或LIPID研究中未被证实。这三项研究的综合结果表明他汀类药物治疗与乳癌无关(RR＝1.0；95%CI：0.44～2.24)。
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C.6 他汀类药物与老年人
他汀类药物治疗对老年人和中年人同样有效。对55+岁和66+岁老人的个体试验进行亚组分析表明，老年人危险水平降低的程度，即使不优于青年人，至少也与青年人相同。对主要的他汀类试验(CARE，4S，WOSCOPS，帕伐他汀试验的综合结果)的亚组分析结果进行综合表明，老年人合并致死性和非致死性冠心病事件的相对危险度为0.70(95%CI：0.62～0.79)。近来的他汀类试验未对70～89岁冠心病绝对危险明显增加的老年人进行研究。一项检验他汀类药物在老年人中治疗效果的试验——心脏病突发后抗高血压、降脂治疗试验(Anti-hypertensive,Lipid Lowering after Heart Attack Trial,ALLHAT)的结果要到2002年才会公布，而在此之前，对这一年龄组的人进行他汀类药物治疗仍只能依靠临床判断。(待续), http://www.100md.com
单位：华西医科大学附属第一医院心内科(成都 610041)
关键词：
华西医学990305 [中图分类号]R541.4 [文献标识码]D
.尽管冠心病的死亡率正在下降，但它仍是导致过早死亡的一个主要原因，并给个人、社会和经济造成巨大损失。
.血胆固醇是冠心病的一个重要危险因素，但应与其它危险因素(如吸烟、高血压、缺乏体力活动等)综合考虑。
.对某一个体患冠心病的危险性来说，如果仅考虑胆固醇一项，则它是较差的预测指标。半数以上的冠心病事件发生于血胆固醇水平正常或偏低者。因此，胆固醇人群普查不仅不会降低死亡率，而且可能误导，甚至有害。
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.应用他汀类药物降低胆固醇可有效地降低冠心病的患病率和死亡率。治疗应针对冠心病高危人群而非甚于胆固醇水平。在冠心病危险性较小的无症状人群中，应用他汀类药物降胆固醇时应充分考虑其成本——效益的关系。在这类人群中，他汀类药物的使用目前尚存争议。
.降胆固醇仅是减少心血管病危险的方法之一。某些抗高血压药物、阿司匹林及β阻滞剂，其成本效益比尚优于他汀类药物。
.在冠心病的一、二级预防中，应优先考虑适当应用非药物措施和其它药物进行治疗。
A.冠心病
A.1冠心病的重要性
在英国，冠心病是一主要疾病，并且是导致死亡的一个主要原因。1995年，近25%的死亡归因于冠心病：男性约占27%，女性约占21%。虽然冠心病所致死亡多发生在老年人中，但在45～64岁年龄组中，男性死亡的31%和女性死亡的13%系由冠心病所致。
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由于动脉粥样硬化(纤维——脂质沉积)及其合并的血栓形成，冠心病使经由冠状动脉到达心肌的血流发生阻塞，从而导致猝死，心肌梗塞、心绞痛或心衰。
冠心病造成巨大的社会损失，其中包括生活质量的下降和经济活动的减少。大量的国家卫生资源(NHS)亦用于冠心病。在英国，近20年来冠心病发病率一直在下降(图1)。在制订人群规划时，需考虑到减少冠心病的措施(如降胆固醇)所带来的益处。
图1.1980～1995年英格兰和威尔士地区55～64岁年龄组男性和女性
的冠心病死亡率与1980年死亡率的百分比
已知的心血管病危险因素的减少仅能部份解释冠心病死亡率下降的原因。社会和经济状况的普遍改善也可能是原因之一。但须注意，在社会经济阶层最低的群体中并未观察到这些益处。
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由于冠心病的重要性，为了预防冠心病的发生(一级预防)，或防止已患冠心病者发生死亡或更严重的冠心病事件(二级预防)，人们已作了大量工作来识别冠心病的主要危险因素，并通过药物治疗，改变生活方式及环境来减少这些危险因素。预防冠心病的方法之一须首先识别出冠心病高危人群，然后采取措施减少他们的危险因素。这种有针对性的策略需有效的方法来识别高危人群及有效的措施对识别出的高危人群进行治疗。
相比之下，群体性方法更注重于降低整个人群的危险水平。理由在于，尽管每个人体的冠心病危险水平降低甚少，但对整个人群而言，由于所涉及的个体众多，效果可能是显著的。况且，相当多的冠心病事件发生于平均危险水平者，他们会被针对高危人群的预防方法漏掉。因此，政府的健康政策结合了以上两种预防方法的特点。
冠心病的危险因素之一是血胆固醇水平。对人群进行普查，筛选出血胆固醇水平升高者，并试图通过饮食控制和药物治疗来降低胆固醇水平已引起广泛重视。这一主题在以前的《有效保健》中已谈到过。从那以后，一类新的降胆固醇药物——他汀类药物，得以发展，并对其进行了评价。
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1993年用于他汀类药物的费用达两千万英镑以上，到1997年，已增至一亿一千三百万英镑以上(图2)。其它降脂药物的费用亦有所增加，但增加速度要慢得多，1997年约计二千一百万英镑。降脂药物1997年共计花费一亿三千四百万英镑。
图2.1993～1997年英格兰地区降胆固醇药物的使用情况来源：
卫生部统计处1E，处方费用分析系统
本公报对胆固醇筛检的价值进行了讨论，并对他汀类药物及其他降低冠心病措施的有效性和成本效益比进行了分析比较。对研究结果所提供的证据进行总结，以便可能用于制定降低冠心病的预防政策，这一政策将具有较好的成本效益比。
A2.胆固醇和其它危险因素
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胆固醇是一种脂质，它在体内形成，尤其是在肝脏。它对于维持细胞膜的正常功能十分必要。胆固醇在人体内以多种形式存在，当其与蛋白质结合时形成脂蛋白。胆固醇与血中其它脂质成份通常被统称为“血脂”。
血脂可被分为不同的组份：低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和甘油三酯。高LDL水平和低HDL水平会增加冠心病的危险性。血总胆固醇或LDL胆固醇与HDL胆固醇的比值常被用于危险水平的估算。比值越大，冠心病危险水平越高。
人群中血胆固醇的平均水平是人群冠心病危险水平的重要决定因素。在人群血胆固醇水平较低的国家，冠心病较少见。前瞻性研究表明：个体胆固醇水平较低的群体患冠心病的危险性较小。胆固醇水平与冠心病危险性的相关关系是连续的，不存在一个阈值，超过此阈值后冠心病危险才开始增加。(图3)。
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图3.不同血胆固醇水平者校正年龄因素后的每1000人中的6年总死亡率与冠心病死亡率
有人担心低胆固醇水平会通过冠心病以外的途径(包括癌症、呼吸系统疾病、肝脏疾病和意外/暴力死亡)增加死亡危险。图3显示了一条u型曲线，表明血胆固醇水平最低者的总死亡率比血胆固醇水平稍高(但仍低于正常)者高。现有多项研究表明，这一现象大部份或完全是由于这组低胆固醇水平者中包括了一部份人，其血胆固醇水平降低系由疾病所致，如早期癌症、呼吸系统疾病、消化道疾病和酗酒。因此，是由于预先存在的疾病引起了胆固醇水平的降低和死亡率的升高，而非低胆固醇本身引起死亡率升高。
不同人群之间血胆固醇平均水平的差异在很大程度上是由饮食差异造成的。在饮食中摄入饱和脂肪酸较多，且多不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比值较低的国家，血胆固醇平均水平较高。在公共场所进行的多项随机对照试验(RCT)表明，若能切实地改变个体的饮食结构，血胆固醇水平可获得显著改变。
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虽然血胆固醇水平是一个重要的危险因素，但就其本身而言，对于谁会发生冠心病事件，它是一项相对较差的预测指标。图4显示了英国男性血胆固醇水平与冠心病发病率的关系。在15年内发生过一起冠心病事件的人中，仅42%的人血胆固醇水平高于6.5mmol/L。图5中进一步阐明了这一关系。图5显示，在40～59岁英国男性中，冠心病患者和非患者的血胆固醇水平分布范围有相当大的重叠。
图4.不同血胆固醇水平者在15年随访期间冠心病事件的发生率。
来源：不列颠地区心脏研究(British Regional Heart Study)
图5.15年随访期间患冠心病和不患冠心病的英国男性血胆固醇的分布。
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来源：不列颠地区心脏研究(British Regional Heart Study)
另外，亦存在其他一些主要的独立危险因素(如吸烟、高血压、糖尿病、缺乏体力活动和肥胖)。在确定个体的冠心病危险水平时也应将它们考虑进去。图6揭示了综合考虑危险因素的重要性。血胆固醇水平相同的高血压吸烟者与低血压的非吸烟者相比，前者死于冠心病的危险为后者的3倍。运用来自英国地区心脏研究(British Regional Heart Study)的危险积分系统预测冠心病危险时，纳入或不纳入血胆固醇水平对预测的准确性无影响，这使其他主要危险因素的重要性更显突出。
图6.英国男性中不同的血胆固醇水平，舒张压及吸烟行为对冠心病死亡率的影响
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B.胆固醇的检测
胆固醇筛检可通过对整个成年人群进行检测或在基层保健的日常接触时进行(机会性筛检)。这两种方法都无针对性，对冠心病高危者和低危者一视同仁。在最近的一项调查中，2/3的英国普通医生称他们为病人提供某种方式的胆固醇检测。在英格兰，健康调查(Health Survey)表明，过去3年中，在45～64岁人群中，28%检测了血胆固醇水平。
血胆固醇的主要筛检试验是对指血或静脉血标本中的总胆固醇含量进行测定。由于测量误差(偏倚和不精确性)和个体胆固醇水平的自然生物变异，胆固醇检测并不能准确反映胆固醇的真实水平。这些误差可引起分类错误并导致错误诊断和不必要的治疗。
B.1测量误差
测量误差可由偏倚(读数与金标准或参考值之间的系统差异)或不精确性(随机测量误差)引起。
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相当多的证据表明，对于同一份血液标本，不同的实验室仪器可给出不同的读数。例如，一项英国的研究发现，以7.8mmol/L为截断值，实验室仪器系统性地将胆固醇水平高估了4%以上。这将会使检查后被要求进行治疗的人数增加50%。常规校准实验室仪器可减少偏倚，使用优质仪器及重复测定可提高精确性。现已开始进行一项关于胆固醇测量准确性，方法及其标准化的国家项目，其目的在于提高胆固醇测量的标准化程度。
简易仪器使用的不断增加(如全科医生外科手术时使用的简易分析仪器及在路边药店和健康食品推广应用的仪器)须引起担心。它们的准确性差，难以正确区分胆固醇水平正常者和胆固醇水平升高者。而且，它们在国家质检中经不起考验。对这类仪器日常使用的研究提示由于缺乏时间，技术落后及使用过期试纸，质量控制是一大问题。
仪器的出现使胆固醇检测增加了3倍，但未对这一额外信息的价值进行评价。
虽然近来许多简易仪器已达到了一定的准确性和精确性，但仍有某些仪器，甚至在经过检查后，其在实际条件下的表现仍难以令人满意。这些简易仪器在家庭中的应用尚未经过评价和检查，但表现亦不佳。
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B.2 生物变异
在任何个体，血胆固醇浓度都不是一成不变的。这一生物变异范围相当大，并导致许多错误分类。对同一个人的胆固醇水平变化进行调查发现一年内检测结果的变异系数为7%，而不同的人之间的变异系数为15%。在英国人中，这种生物变异的存在提示，在经过一次胆固醇检测后被划为血胆固醇升高者的人中，有28%可能血胆固醇水平长期正常。因此，为了减少错误分类，应在数周内分别进行数次(至少2次)检测，临床诊断亦应基于几次检测结果的平均值而非单次检测结果。
B.3 筛检对胆固醇水平的影响
在美国，早期的以病人为中心方法的热衷者在一项名为“了解你的身体检测值(know your number)的活动中，对许多人进行了胆固醇检测并给予他们饮食控制的建议。但美国和英国的RCT结果表明，无针对性的人群胆固醇普查与饮食建议相结合对胆固醇水平的影响很小。
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一项澳大利亚的研究表明，大多数(61%)通过病例搜索方法进行了血胆固醇检测的人，以胆固醇水平正常为借口，不愿改变其进食脂肪的饮食习惯。这提示，胆固醇筛检会干扰减少整个人群饮食中脂肪摄入的大众健康策略。
B.4 筛检的其它效应
不论是人群普查还是机会性筛检，都不可避免地会造成一些危害。得知存在危险因素可使一个先前感觉良好的人出现疾病感(进入病人角色)，这会给个人和社会造成不良影响。也有可能某些人会因得知其不存在危险因素而选择不良的生活方式。
有证据表明，将某些人诊断为“高血压病”后，这些人因病缺席的次数增加并进入病人角色——这是一种标记(labelling)现象。并非在所有的研究中都发现有将某人诊断为高血压所引起的不良反应，有人认为专业的支持、个体化的治疗和随访、重视提高依从性的策略，可克服归类的不良影响。关于胆固醇筛检对归类的潜在影响的资料十分有限，病例研究表明其效应与高血压病相似。但在某项试验和前后对照研究中，未发现任何不良影响。
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C.降胆固醇措施
可通过多种措施降低胆固醇水平，其中最重要的是饮食控制和药物治疗。
饮食控制
C.1 低脂饮食
个体饮食中摄入不饱和脂肪和胆固醇的变化已经过广泛研究(表1)。低脂饮食的效果好坏关键视其限制程度和坚持程度而定。在病人的饮食由别人严格控制的条件下，如代谢性疾病病房，饮食控制坚持较好，饮食的改变可望显著降低胆固醇水平。目前尚无关于临床事件的资料报道。但对普通人群的研究表明胆固醇水平的变化很小。这些研究表明推荐低脂饮食后，胆固醇水平的降低程度甚小(1%～5%)，对临床事件的效果也令人失望(OR=0.96；95%CI：0.89～1.04)。
表1.各种降脂饮食的降胆固醇效果
, 百拇医药 血胆固醇下降程度(%)
多危险因素干预试验
0.14mmol/L (2%)
饮食控制措施
(i)普通人群
Brunner
0.22mmol/L (3%)
(ii)包括高危人群
Ebrahim & Davey smith
0.65mmol/L (9%)
心梗后单独使用饮食控制措施与其他饮食控制试验相比，前者的血胆固醇水平下降较多，这可能是由于心梗后单独使用饮食控制试验的参加者更能够自觉遵守严格的饮食控制或是由于他们生活在饮食控制更严格的环境中。但是，除了血胆固醇下降较多之外，荟萃分析未发现冠心病死亡危险性的显著降低(RR=0.94，95%CI：0.84～1.06)。
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某些降脂饮食的效果普遍较差，部分原因在于它们通常用碳水化合物代替脂肪总量，这样使HDL和LDL都降低了。虽然降低了总胆固醇水平，但对更为重要的LDL/HDL比值无影响，因此并不能减少冠心病危险性。这强调了降脂饮食的真正目标应是减少冠心病危险，而非降低胆固醇水平，因为胆固醇水平的降低相对无效。
C.2 大蒜、燕麦和大豆蛋白
多项试验的系统综述揭示大蒜可使胆固醇水平下降0.65mmol/L(95%CI:0.53～0.76)或约10%。但其中一些试验有严重缺陷，因此其结果不可信。对进食燕麦或富含欧车前的谷物对胆固醇水平影响的研究表明它们具有较小的降胆固醇作用，可使胆固醇下降约2%～5%。对38项使用大豆蛋白替代肉类蛋白的试验进行荟萃分析表明，这样可使胆固醇净降0.60mmol/L(95%CI:0.35～0.85)，在胆固醇基础水平较高者中其效果更显著。但是，所有这些饮食控制试验进行的时间都相对较短，且未考虑临床终点问题。因此，没有证据表明它们确能降低冠心病危险性。
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药物
C.3 他汀类药物
在过去几年中，一类新的更有效的降胆固醇药物——他汀类药物(HMGC0A还原酶抑制剂)得以采用，它可使LDL胆固醇水平下降20%以上。
共检出22篇记录了临床结果的降胆固醇治疗试验，它们的结果共同得出了一项关于治疗效果的总体评价。总的来说，这些试验表明他汀类药物使冠心病死亡危险下降了约25%(见表2)。其中最重要的是苏格兰西部冠心病预防研究(West of Scotland Coronary Prevention Study,WOSCOPS),斯堪的那维亚辛伐他汀存活研究(Scandanavian Simvastatin Survival Study,4S),胆固醇与复发事件试验(Cholesterol and Recurrent Events,CARE)及最近报道的在缺血性疾病中长期应用帕伐他汀的试验(Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease,LIPID)。表2.主要他汀类试验一览表 试验
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冠心病死亡率*
病例组
治疗
随访(年)
性别
(平均年龄)
人数
T/C
胆固醇
基线水平
总死亡率/冠心病死亡率
比数比(95%CI)
, 百拇医药 WOSCOPS
(1995)
3.8
无冠心病表现
cho:6.5+mmol/L
帕伐他汀40mg
vs安慰剂
4.9
全为男性(55)
3302
vs
3293
7.03
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0.78(0.60-1.00)
0.67(0.45-0.99)
4S试验
(1994)
15.7
心梗后或心绞痛
cho：5.5～8.0mmol/L
辛伐他汀20～40
mg vs安慰剂
5.4
男性81%
(60)
, 百拇医药
2221
vs
2223
6.74
0.69(0.56-0.84)
0.75(0.64-0.88)
CARE
(1996)
11.5
心梗后3～20个月
cho:<6.2mmol/L
帕伐他汀40mg
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vs安慰剂
5.0
男性86%
(59)
2081
vs
2078
5.40
0.91(0.74-1.12)
0.80(0.61-1.05)
LIPID
(1997)
, 百拇医药 13.8
心梗后/不稳定心绞痛3～36个月
cho:4.0～7.0mmol/L
帕伐他汀40mg
vs安慰剂
6.0
男性83%
(31～75)
4512
vs
4502
5.60
, 百拇医药
0.76(0.67-0.86)
0.75(0.64-0.88)
*对照组冠心病死亡率(每1000病人年)；CHO=胆固醇水平，T=治疗组，C=对照组
C.4 他汀类与其他降胆固醇药物比较
表3总结了对于不同的临床终点，他汀类药物在一、二级预防中的效果(相对危险度)，为了便于比较，亦给出了贝特类药物(clofibrate和bezafibrate)的此类资料。
表3.降胆固醇药物治疗的效果+
他汀类药物用于
一级预防
, http://www.100md.com 他汀类药物用于
二级预防
贝特类药物用于
二级预防
总死亡率
0.77(0.60-0.99)
0.79(0.73-0.86)
0.97(0.90-1.05)
冠心病死亡率
0.68(0.46-1.00)
0.74(0.66-0.83)
0.93(0.85-1.01)
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非致命性心梗
0.68(0.56-0.84)
0.70(0.61-0.80)
0.57(0.28-1.11)
胆固醇净降率
20%
21%
9.5%
+数字为综合的相对危险度(95%可信区间)
较老的药物(如贝特类)，其降低胆固醇水平和冠心病事件发生率的效果不如新一代的他汀类药物。较老的降胆固醇药物，其总体效果与冠心病危险的基础水平紧密相关。在高危人群中(冠心病年死亡率>31%)治疗利大于弊；但在危险性较小的人群中，这些药物不仅无用反而有害。帕伐他汀(Pravastatin)和辛伐他汀(Simvastatin)对于降低冠心病事件发生率同样有效。但目前关于氟伐他汀(fluvastatin)，atorvastatin，cerivastatin的大规模临床试验较少，因此，尽管它们的降LDL胆固醇作用与其他他汀类药物相似或甚至更强，它们的临床效果尚未经证实。
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更重要的试验结果尚未得出，此项结果似乎将扩大他汀类药物的适用范围。即将公布的下一项试验是空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study)，将洛伐他汀(lovastatin)用于6605名血胆固醇正常且无冠心病表现者，其中15%为女性。这项试验很早就到达了终点，发现合并的致死性和非致死性冠心病事件减少了36%。
C.5 他汀类在女性中的应用
由于资料有限，他汀类药物对女性的治疗效果尚不太确定。对最近公布的4S，LIPID
(预试验结果)，CARE，及几项帕伐他汀试验的综合资料中关于女性的资料进行荟萃分析表明，若将致死性和非致死性冠心病事件均计算在内，女性治疗过程中的相对危险度为0.77(95%CI：0.64～0.92)，与男性相似(无显著性性别差异P＝0.46)。CARE研究中报道的医治妇女乳癌危险性增加，在4S或LIPID研究中未被证实。这三项研究的综合结果表明他汀类药物治疗与乳癌无关(RR＝1.0；95%CI：0.44～2.24)。
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C.6 他汀类药物与老年人
他汀类药物治疗对老年人和中年人同样有效。对55+岁和66+岁老人的个体试验进行亚组分析表明，老年人危险水平降低的程度，即使不优于青年人，至少也与青年人相同。对主要的他汀类试验(CARE，4S，WOSCOPS，帕伐他汀试验的综合结果)的亚组分析结果进行综合表明，老年人合并致死性和非致死性冠心病事件的相对危险度为0.70(95%CI：0.62～0.79)。近来的他汀类试验未对70～89岁冠心病绝对危险明显增加的老年人进行研究。一项检验他汀类药物在老年人中治疗效果的试验——心脏病突发后抗高血压、降脂治疗试验(Anti-hypertensive,Lipid Lowering after Heart Attack Trial,ALLHAT)的结果要到2002年才会公布，而在此之前，对这一年龄组的人进行他汀类药物治疗仍只能依靠临床判断。(待续), http://www.100md.com