异搏定对肝硬化患者门脉高压的作用观察
作者：李若冰 张正
单位：北京武警总医院消化内科(北京100010) 李若冰；华西医科大学附属第一医院消化内科(成都 610041) 张正
关键词：
华西医学990339 [中图分类号]R575.2；R972.+4 [文献标识码]D
异搏定可降低全身动脉压力，一些学者认为其对肝炎后性肝硬化有显著的降门静脉压作用。为此，我们给予15名患者口服异搏定，并监测其服药前后门脉血流的变化，以评价异搏定对于肝硬化患者门静脉高压的治疗价值。
1 对象及方法
1.1 病例选择 15例肝硬化门脉高压患者为我院住院病人，其中男性11例，女性4例，年龄35～76岁，平均52.3岁；HBsAg(-)14例，1例不明原因，诊断依靠临床、生化及影像检查，全部患者经纤维内镜证实有食管下段胃底静脉曲张，B超证实有程度不等的脾肿大；7例患者有中量以下腹水，5例有上消化道出血史。肝功能Child分级：A级5/15(33.33%)、B级8/15(53.33%)、C级2/15(13.34%)。患者如伴心力衰竭、心律失常、低血压、肝性脑病或肝癌均不列入观察。上消化道出血的患者，出血停止后2周参加本实验，常规检查肝肾功血常规及凝血图，服药10天后复查上述项目。
, http://www.100md.com
1.2 检查方法 所用仪器为ACUSON-128×P19型彩色多普勒超声仪，其具有B型、M型、PW及B/P功能，应用其直接测定血管血流均速度(Vm)及内径(D)，平均血流量(Qm)由公式 Q=Vm(D/2)2.π.60ml/min可用计算机直接计算显示。患者口服异博定前5天停用其它降压药物，口服异博定(120mg/日×10日)，服药前及服药后在相同条件和部位进行检测，并同步记录心率及心电图，检查前6小时禁食水。
1.3 统计方法 服药前后样本均数比较，由公式：(服药前均数-服药后均数)/服药前均数，计算下降率，并作t检验，进行统计学分析，P<0.05为差异显著性。
2 结果
异搏定口服前后内径及血流量变化见表1，表1中见服药前后门脉内径(PD)、血流量(PQ)下降率分别为11.02%及37.59%，与服药前相比门脉血流量变化有显著性差异(P<0.05)，脾静脉内径(SD)及血流量(SQ)下降率为25%及24%，与服药前相比均有显著性差异(P<0.05)。服药前后患者的血清总胆红素(TB)、白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)及凝血酶原时间(PT)无明显变化(P>0.05)见表2。另外，服药前后患者血压及心率变化不明显(P>0.05)见表3，在本实验中，4例血清总胆红素下降，8例白蛋白升高，凝血酶原时间有2例好转。
, 百拇医药
表1.异搏定服药前后门、脾静脉多普勒测量(
±SD)
静脉内径(mm)
血流量(ml/min)
Dpv
Dsv
Qpv
Qsv
服药前
12.7±4.374
10.96±2.263
1476.87±811.087
, 百拇医药
1058.3±1159.03
服药后
11.3±1.535
8.22±2.967
892.196±203.958
806.06±1119.5
t检验
2.084
2.255
2.343
2.256
P值
, 百拇医药
>0.05
<0.05
<0.05
<0.05
表2.异搏定服药前后生化指标变化
服药前
服药后
t检验(P值)
TB(μmol/L)
28.01±1.4
25.81±2.5
>0.05
, http://www.100md.com
ALB(G/L)
33.34±5.44
36.54±1.46
>0.05
CT(μmol/L)
87.3±5.78
86.00±3.42
>0.05
PT(延长秒)
5.00±0.24
6.00±0.86
>0.05
, http://www.100md.com
表3.异搏定服药前后血压及心率变化
服药前
服药后
t检验(P值)
血压(kPa)
15.67±0.6/8.9±0.8
15.59±0.45/8.9±1.5
>0.05
心率(次/分)
92±5.78
91±3.24
>0.05
, 百拇医药
3 讨论
钙离子作为第二信使与其细胞内受体——钙调节蛋白构成一类新的细胞内信息系统，参与多种功能。平滑肌细胞内钙储量较少，对环境中钙离子浓度变化及药物作用很敏感。因此钙离子是平滑肌等组织的兴奋收缩偶联及兴奋释放偶联中关键物质。异搏定通过阻滞细胞膜上受体抑制钙离子跨越血管平滑肌的钙内流通道，导致细胞内游离钙下降，由于可供肌肉收缩的钙离子减少，解除了兴奋收缩偶联使平滑肌松驰，外周血管、肝内外及门脉血管阻力降低，肝肾血流量增加。文献报道，异搏定能预防出血期间肝静脉括约肌痉挛和减少静脉张力，从而阻止门静脉压力升高。本组15名肝硬化病人口服异搏定120mg/日×10日，观察其门静脉及脾静脉的血流量变化，结果显示异搏定口服后可使门静脉及脾静脉血流量分别降低35.97%及24%(P<0.05)，而血压及心率无变化。
关于异搏定降低门静脉压力确切机理不明，目前大多数学者认为它是通过减少门脉血流阻力来降低门脉压的，肝硬化具有肝内血管阻力增高，肝内分流增多，肝血窦毛细血管化(基底膜形成)的特征，另外还有内皮细胞窗孔数目减少、孔径变大的现象。Reichen等提出一种假说，即此药可能通过使肝内血液再分配，松弛具有较好交换特性的肝窦内皮，增加此部分肝窦的灌注，从
, http://www.100md.com
而降低阻力，改善肝灌注及肝功能。在其实验中，异搏定浓度可达8～16μg/min，如此高浓度异搏定可从特异性的钙通道阻滞剂变为钠通道阻滞剂，这一非特异性膜作用亦可能与血管阻力下降有关。
钙离子作为细胞内重要的信使物质广泛参与细胞的一系列功能活动，Stein发现大鼠肝脏在缺血/再灌注损伤后，肝组织中谷胱甘肽(GSH)含量显著降低(P<0.01)，GSH能减少脂质过氧化物的产生，保护肝细胞，使用异搏定能防止缺血/再灌注肝GSH的下降，即使对预先去除GSH大鼠仍具有使脂质过氧化物生成减少，抑制谷丙转氨酶(ALT)释放的作用，说明异搏定可抗氧自由基损伤，保护肝细胞。另外异搏定对细胞保护机制，还可能与其抗细胞膜上部分非钙通道受体，减轻炎症介质损伤有关。它能拮抗鼠肝细胞a-肾上腺素能受体，并能降低细胞引起的毛细血管通透性增高。异搏定还可能对肾素—血管紧张素系统有作用，阻滞肾素、醛固酮分泌，并具有排尿利钠作用，有助于肾功能的改善。李定国等研究显示肝硬化患者异搏定治疗3个月后，血清总胆红素、肌酐明显下降，凝血酶原时间有上升趋势。在本实验中4例血清总胆红素下降，8例白蛋白增高，凝血酶原时间有2例好转。
在服用异搏定15名肝硬化病人中，1例出现便秘，给予三黄片治疗后好转。1例出现血压降低(14/8kPa降为12/7kPa)，停药后消失，未再继续服药。 (参考文献1～11略)
(收稿日期：1998-11-26), http://www.100md.com
单位：北京武警总医院消化内科(北京100010) 李若冰；华西医科大学附属第一医院消化内科(成都 610041) 张正
关键词：
华西医学990339 [中图分类号]R575.2；R972.+4 [文献标识码]D
异搏定可降低全身动脉压力，一些学者认为其对肝炎后性肝硬化有显著的降门静脉压作用。为此，我们给予15名患者口服异搏定，并监测其服药前后门脉血流的变化，以评价异搏定对于肝硬化患者门静脉高压的治疗价值。
1 对象及方法
1.1 病例选择 15例肝硬化门脉高压患者为我院住院病人，其中男性11例，女性4例，年龄35～76岁，平均52.3岁；HBsAg(-)14例，1例不明原因，诊断依靠临床、生化及影像检查，全部患者经纤维内镜证实有食管下段胃底静脉曲张，B超证实有程度不等的脾肿大；7例患者有中量以下腹水，5例有上消化道出血史。肝功能Child分级：A级5/15(33.33%)、B级8/15(53.33%)、C级2/15(13.34%)。患者如伴心力衰竭、心律失常、低血压、肝性脑病或肝癌均不列入观察。上消化道出血的患者，出血停止后2周参加本实验，常规检查肝肾功血常规及凝血图，服药10天后复查上述项目。
, http://www.100md.com
1.2 检查方法 所用仪器为ACUSON-128×P19型彩色多普勒超声仪，其具有B型、M型、PW及B/P功能，应用其直接测定血管血流均速度(Vm)及内径(D)，平均血流量(Qm)由公式 Q=Vm(D/2)2.π.60ml/min可用计算机直接计算显示。患者口服异博定前5天停用其它降压药物，口服异博定(120mg/日×10日)，服药前及服药后在相同条件和部位进行检测，并同步记录心率及心电图，检查前6小时禁食水。
1.3 统计方法 服药前后样本均数比较，由公式：(服药前均数-服药后均数)/服药前均数，计算下降率，并作t检验，进行统计学分析，P<0.05为差异显著性。
2 结果
异搏定口服前后内径及血流量变化见表1，表1中见服药前后门脉内径(PD)、血流量(PQ)下降率分别为11.02%及37.59%，与服药前相比门脉血流量变化有显著性差异(P<0.05)，脾静脉内径(SD)及血流量(SQ)下降率为25%及24%，与服药前相比均有显著性差异(P<0.05)。服药前后患者的血清总胆红素(TB)、白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)及凝血酶原时间(PT)无明显变化(P>0.05)见表2。另外，服药前后患者血压及心率变化不明显(P>0.05)见表3，在本实验中，4例血清总胆红素下降，8例白蛋白升高，凝血酶原时间有2例好转。
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表1.异搏定服药前后门、脾静脉多普勒测量(
±SD)静脉内径(mm)
血流量(ml/min)
Dpv
Dsv
Qpv
Qsv
服药前
12.7±4.374
10.96±2.263
1476.87±811.087
, 百拇医药
1058.3±1159.03
服药后
11.3±1.535
8.22±2.967
892.196±203.958
806.06±1119.5
t检验
2.084
2.255
2.343
2.256
P值
, 百拇医药
>0.05
<0.05
<0.05
<0.05
表2.异搏定服药前后生化指标变化
服药前
服药后
t检验(P值)
TB(μmol/L)
28.01±1.4
25.81±2.5
>0.05
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ALB(G/L)
33.34±5.44
36.54±1.46
>0.05
CT(μmol/L)
87.3±5.78
86.00±3.42
>0.05
PT(延长秒)
5.00±0.24
6.00±0.86
>0.05
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表3.异搏定服药前后血压及心率变化
服药前
服药后
t检验(P值)
血压(kPa)
15.67±0.6/8.9±0.8
15.59±0.45/8.9±1.5
>0.05
心率(次/分)
92±5.78
91±3.24
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3 讨论
钙离子作为第二信使与其细胞内受体——钙调节蛋白构成一类新的细胞内信息系统，参与多种功能。平滑肌细胞内钙储量较少，对环境中钙离子浓度变化及药物作用很敏感。因此钙离子是平滑肌等组织的兴奋收缩偶联及兴奋释放偶联中关键物质。异搏定通过阻滞细胞膜上受体抑制钙离子跨越血管平滑肌的钙内流通道，导致细胞内游离钙下降，由于可供肌肉收缩的钙离子减少，解除了兴奋收缩偶联使平滑肌松驰，外周血管、肝内外及门脉血管阻力降低，肝肾血流量增加。文献报道，异搏定能预防出血期间肝静脉括约肌痉挛和减少静脉张力，从而阻止门静脉压力升高。本组15名肝硬化病人口服异搏定120mg/日×10日，观察其门静脉及脾静脉的血流量变化，结果显示异搏定口服后可使门静脉及脾静脉血流量分别降低35.97%及24%(P<0.05)，而血压及心率无变化。
关于异搏定降低门静脉压力确切机理不明，目前大多数学者认为它是通过减少门脉血流阻力来降低门脉压的，肝硬化具有肝内血管阻力增高，肝内分流增多，肝血窦毛细血管化(基底膜形成)的特征，另外还有内皮细胞窗孔数目减少、孔径变大的现象。Reichen等提出一种假说，即此药可能通过使肝内血液再分配，松弛具有较好交换特性的肝窦内皮，增加此部分肝窦的灌注，从
, http://www.100md.com
而降低阻力，改善肝灌注及肝功能。在其实验中，异搏定浓度可达8～16μg/min，如此高浓度异搏定可从特异性的钙通道阻滞剂变为钠通道阻滞剂，这一非特异性膜作用亦可能与血管阻力下降有关。
钙离子作为细胞内重要的信使物质广泛参与细胞的一系列功能活动，Stein发现大鼠肝脏在缺血/再灌注损伤后，肝组织中谷胱甘肽(GSH)含量显著降低(P<0.01)，GSH能减少脂质过氧化物的产生，保护肝细胞，使用异搏定能防止缺血/再灌注肝GSH的下降，即使对预先去除GSH大鼠仍具有使脂质过氧化物生成减少，抑制谷丙转氨酶(ALT)释放的作用，说明异搏定可抗氧自由基损伤，保护肝细胞。另外异搏定对细胞保护机制，还可能与其抗细胞膜上部分非钙通道受体，减轻炎症介质损伤有关。它能拮抗鼠肝细胞a-肾上腺素能受体，并能降低细胞引起的毛细血管通透性增高。异搏定还可能对肾素—血管紧张素系统有作用，阻滞肾素、醛固酮分泌，并具有排尿利钠作用，有助于肾功能的改善。李定国等研究显示肝硬化患者异搏定治疗3个月后，血清总胆红素、肌酐明显下降，凝血酶原时间有上升趋势。在本实验中4例血清总胆红素下降，8例白蛋白增高，凝血酶原时间有2例好转。
在服用异搏定15名肝硬化病人中，1例出现便秘，给予三黄片治疗后好转。1例出现血压降低(14/8kPa降为12/7kPa)，停药后消失，未再继续服药。 (参考文献1～11略)
(收稿日期：1998-11-26), http://www.100md.com