干扰素对肾综合征出血热患者血浆内皮素的影响及临床疗效
作者：傅存玉 贾洪树 李兰明 石运香 公茂珍 刘迎恩 刘培琳
单位：276400 山东省沂水中心医院
关键词：
中华传染病杂志990319
近年研究表明，肾综合征出血热(HFRS)病毒是引起本病一系列病理生理学变化的始动因子，寻求高效的抗病毒药物是该病治疗研究的一大任务[1]。近年我们应用重组干扰素α-2b对84例HFRS患者进行了治疗对比研究，并观察了其对血浆内皮素(ET)的影响，报告如下。
材料与方法
一、一般资料
病例选自1995年6月～1997年7月我院收治的发病4日以内、单纯发热期的住院患者。全部病例按卫生部1987年颁发的HFRS防治方案进行诊断与分型，并经2次血清特异性抗体检测证实。既往均无肝、肾、周围血管和结缔组织疾病病史。符合条件者随机分为治疗组和对照组，治疗组43例，男28例，女15例；年龄18～55岁，平均(37.3±9.6)岁；入院病日2～4天，平均(3.30±0.72)天；中度30例，重度13例。对照组41例，男25例，女16例；年龄19～51岁，平均(38.8±11.3)岁；入院病日2～4天，平均(3.39±0.67)天；轻度1例，中度28例，重度12例。两组患者年龄、性别，入院病日及病情相似，经统计学处理差异均无显著性(P>0.05)。另选健康对照组20例，其中男12例，女8例；年龄平均(36.9±7.7)岁。
, 百拇医药
二、治疗方法
两组均给予以平衡盐液为主的综合治疗。治疗组入院后即加用重组干扰素α-2b 100万U，肌内注射，每日1次，3日为1疗程。对照组除不用重组干扰素α-2b外，余治疗与之相同。
三、临床观察
观察患者病情变化，记录体温、血压、尿量、各期持续时间、并发症等。
四、血浆ET的检测
(一) 标本采集 各观察病例分别在治疗前及治疗后3、6、9天各采静脉血2ml置于含10% EDTA二钠30μl和400IU抑肽酶的试管中，混匀，立即在4℃条件下，3 000r/min离心10分钟，分离血浆，-20℃保存待测。健康对照组采血后，处置同上。
(二) 血浆ET的测定 采用放射免疫直接测定法测定血浆ET浓度。ET试剂盒购自解放军总医院东亚免疫技术研究所，操作按说明书进行。
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五、统计方法
组间构成率比较采用χ2检验，组间均数比较采用t检验。
结果
一、临床观察结果
(一) 越期率 低血压休克出现率治疗组为11.6%(5/43),对照组为26.8%(11/41),两组差异无显著性(P>0.05)。少尿出现率治疗组为14.0%(6/43),对照组为34.1%(14/41),两组差异有显著性(P<0.05)。
(二) 两组病程比较 见表1。
表1 两组患者病程比较(
) 组 别
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治疗后退热
时间(d)
低休期持续
时间(h)
少尿期持续
时间(d)
多尿期持续
时间(d)
治疗组
1.77±1.10*
7.9±7.2*
1.2±0.8**
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6.0±2.3*
对照组
2.28±1.06
19.4±13.6
3.4±2.1
7.4±2.9
注：与对照组相比 *P<0.05,**P<0.01
(三) 两组患者病情演变情况 治疗组43例中，31例病情定型无变化，12例由重转中，无1例加重；对照组41例中，32例病情定型无变化，7例由中转重或危重，仅2例病情转轻。两组患者病情转轻率及加重率差异均有显著性(均为P<0.01)。
, 百拇医药
(四) 并发症与转归 出现腔道大出血、心力衰竭、肺水肿、继发感染、营养失调综合征等严重并发症，治疗组4例(9.3%)，对照组9例(22.0%),治疗组明显低于对照组，但差异无显著性(P>0.05)。治疗组均治愈，对照组死亡1例，病死率为2.4%。
二、血浆ET变化
见表2。
表2 两组患者血浆ET变化(ng/L,) 组别
例数
用药前
用药后天数
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3
6
9
治疗组
43
78.33±19.21*△
94.17±9.64**△
98.66±11.31***△
56.54±9.49***△△
对照组
41
, http://www.100md.com
76.69±16.04△
108.75±12.38△
121.17±17.12△
73.36±14.43△
对照组
20
53.41±6.99
与对照组相比 *P>0.05,**P<0.05,***P<0.01;与健康对照组比较 △P<0.01,△△P>0.05
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三、副作用
本组43例用重组干扰素α-2b治疗无1例出现皮疹，在用药期间及用药后未发现其对外周血象及肝、肾功能的不良影响。
讨论
HFRS的发病机制虽未完全阐明，但有不少资料证实HFRS病毒具有直接致病作用[2-4]，且本病早期患者普遍存在病毒血症，这为抗病毒治疗提供了依据。有学者应用抗病毒药物病毒唑治疗本病早期患者，取得较好疗效。重组基因工程干扰素是应用重组DNA技术生产的制剂，具有纯度高、副作用小等优点。国外Lusscri等应用组织培养技术证明，重组干扰素α-2b能有效地抑制细胞内HFRS病毒的增殖。国内也观察到同样结果，并发现用药愈早，抑制病毒作用愈强[5]。本研究通过对84例患者进行对照观察，初步证实重组干扰素α-2b治疗HFRS早期患者有效，主要表现在：能阻断病情发展，减轻脏器损伤，提高越期率，缩短病程，减少并发症，降低病死率。
, 百拇医药
ET主要来源于血管内皮细胞[6]，是迄今为止已知最强的缩血管物质[7]。HFRS患者在发病早期即出现小血管和毛细血管的损害，引起ET释放，使血浆ET水平升高。随病情发展，血管损害逐渐加重，ET的释放不断增加[8]。血浆ET水平与病情轻重呈平行关系，病情越重，血浆ET水平越高[8，9]。ET在HFRS患者尤其是肾衰的发病中具有重要作用[6，8，9]，阻断ET的合成与释放可能对治疗HFRS有重要意义[10]。本研究结果显示，治疗组经重组干扰素α-2b治疗后3天，血浆ET水平即与对照组有明显差异，6天时差异更为显著，至9天时血浆ET水平已基本恢复正常。
本研究表明，重组干扰素α-2b对HFRS早期患者具有良好疗效。该药在抑制病毒复制、减轻病毒对组织、器官特别是血管内皮细胞直接损伤的同时，也减少了ET的合成与释放，进而减轻了ET对组织器官的进一步损伤。由此提示，早期应用重组干扰素α-2b能阻断本病复杂的病理过程，深入探讨重组干扰素α-2b等抗病毒药物对某些体液因子的影响，可能对本病发病机制的阐明及临床治疗研究起到重要的推动作用。
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参考文献
1 杨为松，黄长形.肾综合征出血热研究的现状与未来.中华传染病杂志，1996，14：191-192.
2 于丹萍，刘茂才，王贵强，等.肾综合征出血热发病机制的研究.中华传染病杂志，1993，11：1-5.
3 Kurata T, Tsai T. Bavers, et al. Immunofluorescence studies of disseminated Hantaan virus infection of suckling mice. Infect Immun,1983,41:391-395.
4 Cosgriff TM, Lewis RM. Mechanisms of disease in hemorrhagic fever with renal syndrome. Kidney International, 1991,40(suppl 35):S72-79.
, 百拇医药
5 王耀宗，徐伟，李莉，等.肾综合征出血热抗病毒治疗的实验研究.中华传染病杂志，1994，12：69-73.
6 孙志坚，黄湘虎，王明秀，等.肾综合征出血热若干体液因子和肾脏血液动力学变化的关系.中华实验和临床病毒学杂志，1995，9：235-238.
7 Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature, 1988,332:411-415.
8 张继明，孙涛，徐肇明，等.肾综合征出血热患者血浆内皮素测定和意义.上海医学，1997，20：150-152.
9 董良全，王明照，窦金华，等.内皮素在肾综合征出血热发病中的作用及其可能机制研究.中华传染病杂志，1996，14：228-229.
10 魏力，徐洪广，马秀云，等.肾综合征出血热患者血浆内皮素水平观察.中华传染病杂志，1995，13：177-178.
(收稿：1998-04-06 修回：1998-09-15), 百拇医药
单位：276400 山东省沂水中心医院
关键词：
中华传染病杂志990319
近年研究表明，肾综合征出血热(HFRS)病毒是引起本病一系列病理生理学变化的始动因子，寻求高效的抗病毒药物是该病治疗研究的一大任务[1]。近年我们应用重组干扰素α-2b对84例HFRS患者进行了治疗对比研究，并观察了其对血浆内皮素(ET)的影响，报告如下。
材料与方法
一、一般资料
病例选自1995年6月～1997年7月我院收治的发病4日以内、单纯发热期的住院患者。全部病例按卫生部1987年颁发的HFRS防治方案进行诊断与分型，并经2次血清特异性抗体检测证实。既往均无肝、肾、周围血管和结缔组织疾病病史。符合条件者随机分为治疗组和对照组，治疗组43例，男28例，女15例；年龄18～55岁，平均(37.3±9.6)岁；入院病日2～4天，平均(3.30±0.72)天；中度30例，重度13例。对照组41例，男25例，女16例；年龄19～51岁，平均(38.8±11.3)岁；入院病日2～4天，平均(3.39±0.67)天；轻度1例，中度28例，重度12例。两组患者年龄、性别，入院病日及病情相似，经统计学处理差异均无显著性(P>0.05)。另选健康对照组20例，其中男12例，女8例；年龄平均(36.9±7.7)岁。
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二、治疗方法
两组均给予以平衡盐液为主的综合治疗。治疗组入院后即加用重组干扰素α-2b 100万U，肌内注射，每日1次，3日为1疗程。对照组除不用重组干扰素α-2b外，余治疗与之相同。
三、临床观察
观察患者病情变化，记录体温、血压、尿量、各期持续时间、并发症等。
四、血浆ET的检测
(一) 标本采集 各观察病例分别在治疗前及治疗后3、6、9天各采静脉血2ml置于含10% EDTA二钠30μl和400IU抑肽酶的试管中，混匀，立即在4℃条件下，3 000r/min离心10分钟，分离血浆，-20℃保存待测。健康对照组采血后，处置同上。
(二) 血浆ET的测定 采用放射免疫直接测定法测定血浆ET浓度。ET试剂盒购自解放军总医院东亚免疫技术研究所，操作按说明书进行。
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五、统计方法
组间构成率比较采用χ2检验，组间均数比较采用t检验。
结果
一、临床观察结果
(一) 越期率 低血压休克出现率治疗组为11.6%(5/43),对照组为26.8%(11/41),两组差异无显著性(P>0.05)。少尿出现率治疗组为14.0%(6/43),对照组为34.1%(14/41),两组差异有显著性(P<0.05)。
(二) 两组病程比较 见表1。
表1 两组患者病程比较(
) 组 别, http://www.100md.com
治疗后退热
时间(d)
低休期持续
时间(h)
少尿期持续
时间(d)
多尿期持续
时间(d)
治疗组
1.77±1.10*
7.9±7.2*
1.2±0.8**
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6.0±2.3*
对照组
2.28±1.06
19.4±13.6
3.4±2.1
7.4±2.9
注：与对照组相比 *P<0.05,**P<0.01
(三) 两组患者病情演变情况 治疗组43例中，31例病情定型无变化，12例由重转中，无1例加重；对照组41例中，32例病情定型无变化，7例由中转重或危重，仅2例病情转轻。两组患者病情转轻率及加重率差异均有显著性(均为P<0.01)。
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(四) 并发症与转归 出现腔道大出血、心力衰竭、肺水肿、继发感染、营养失调综合征等严重并发症，治疗组4例(9.3%)，对照组9例(22.0%),治疗组明显低于对照组，但差异无显著性(P>0.05)。治疗组均治愈，对照组死亡1例，病死率为2.4%。
二、血浆ET变化
见表2。
表2 两组患者血浆ET变化(ng/L,
) 组别例数
用药前
用药后天数
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3
6
9
治疗组
43
78.33±19.21*△
94.17±9.64**△
98.66±11.31***△
56.54±9.49***△△
对照组
41
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76.69±16.04△
108.75±12.38△
121.17±17.12△
73.36±14.43△
对照组
20
53.41±6.99
与对照组相比 *P>0.05,**P<0.05,***P<0.01;与健康对照组比较 △P<0.01,△△P>0.05
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三、副作用
本组43例用重组干扰素α-2b治疗无1例出现皮疹，在用药期间及用药后未发现其对外周血象及肝、肾功能的不良影响。
讨论
HFRS的发病机制虽未完全阐明，但有不少资料证实HFRS病毒具有直接致病作用[2-4]，且本病早期患者普遍存在病毒血症，这为抗病毒治疗提供了依据。有学者应用抗病毒药物病毒唑治疗本病早期患者，取得较好疗效。重组基因工程干扰素是应用重组DNA技术生产的制剂，具有纯度高、副作用小等优点。国外Lusscri等应用组织培养技术证明，重组干扰素α-2b能有效地抑制细胞内HFRS病毒的增殖。国内也观察到同样结果，并发现用药愈早，抑制病毒作用愈强[5]。本研究通过对84例患者进行对照观察，初步证实重组干扰素α-2b治疗HFRS早期患者有效，主要表现在：能阻断病情发展，减轻脏器损伤，提高越期率，缩短病程，减少并发症，降低病死率。
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ET主要来源于血管内皮细胞[6]，是迄今为止已知最强的缩血管物质[7]。HFRS患者在发病早期即出现小血管和毛细血管的损害，引起ET释放，使血浆ET水平升高。随病情发展，血管损害逐渐加重，ET的释放不断增加[8]。血浆ET水平与病情轻重呈平行关系，病情越重，血浆ET水平越高[8，9]。ET在HFRS患者尤其是肾衰的发病中具有重要作用[6，8，9]，阻断ET的合成与释放可能对治疗HFRS有重要意义[10]。本研究结果显示，治疗组经重组干扰素α-2b治疗后3天，血浆ET水平即与对照组有明显差异，6天时差异更为显著，至9天时血浆ET水平已基本恢复正常。
本研究表明，重组干扰素α-2b对HFRS早期患者具有良好疗效。该药在抑制病毒复制、减轻病毒对组织、器官特别是血管内皮细胞直接损伤的同时，也减少了ET的合成与释放，进而减轻了ET对组织器官的进一步损伤。由此提示，早期应用重组干扰素α-2b能阻断本病复杂的病理过程，深入探讨重组干扰素α-2b等抗病毒药物对某些体液因子的影响，可能对本病发病机制的阐明及临床治疗研究起到重要的推动作用。
, http://www.100md.com
参考文献
1 杨为松，黄长形.肾综合征出血热研究的现状与未来.中华传染病杂志，1996，14：191-192.
2 于丹萍，刘茂才，王贵强，等.肾综合征出血热发病机制的研究.中华传染病杂志，1993，11：1-5.
3 Kurata T, Tsai T. Bavers, et al. Immunofluorescence studies of disseminated Hantaan virus infection of suckling mice. Infect Immun,1983,41:391-395.
4 Cosgriff TM, Lewis RM. Mechanisms of disease in hemorrhagic fever with renal syndrome. Kidney International, 1991,40(suppl 35):S72-79.
, 百拇医药
5 王耀宗，徐伟，李莉，等.肾综合征出血热抗病毒治疗的实验研究.中华传染病杂志，1994，12：69-73.
6 孙志坚，黄湘虎，王明秀，等.肾综合征出血热若干体液因子和肾脏血液动力学变化的关系.中华实验和临床病毒学杂志，1995，9：235-238.
7 Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature, 1988,332:411-415.
8 张继明，孙涛，徐肇明，等.肾综合征出血热患者血浆内皮素测定和意义.上海医学，1997，20：150-152.
9 董良全，王明照，窦金华，等.内皮素在肾综合征出血热发病中的作用及其可能机制研究.中华传染病杂志，1996，14：228-229.
10 魏力，徐洪广，马秀云，等.肾综合征出血热患者血浆内皮素水平观察.中华传染病杂志，1995，13：177-178.
(收稿：1998-04-06 修回：1998-09-15), 百拇医药