慢性充血性心力衰竭患者血内皮素、心钠素、内洋地黄素浓度变化的临床意义
作者：曾祥鸿 林锡静 李芸芸 赵豫琴 聂晓莉 李茂琼 刘朝晖 程小云
单位：成都市第二医院,四川省成都市，610017
关键词：慢性心衰；内皮素、心钠素、内洋地黄素
心血管康复医学杂志/990306
摘要 目的：研究血内皮素(ET)、心钠素(ANF)、内洋地黄素(EDF)与慢性心衰病因和程度的关系。方法：对332例慢性心衰患者测定了ET、EDF、ANF，并作了平均11月的随访。结果：正常人年龄、性别对ET、EDF、ANF无影响。心衰组ET、ANF明显增加(P<0.001)，与心衰呈正相关，EDF明显下降(P<0.001)，与心衰呈负相关。结论：同步监测EF、ANF、EDF释放调节有助于早期发现心衰，判断病情及预后。
Clinical significance of changes of plasma endothelin,atrial natriuretic peptide and serum endogenous digitalis-like factor in 332 patients with
, 百拇医药
chronic congestive heart failure
ZENG Xianghong,LIN Xijing,LI Yunyun et al.//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine ,1999,8(3):12
Abstract Objective:To investigate the clinical significance of changes of plasma endothelin(ET),atrial natriurtic peptide(ANP) and endogenousdigitalis-like factor(EDF) in chronic congestive heart failure(CHF).Methods:Determination of plasma ET,ANP and Serum EDF was carried out in 332 patients with CHF by radioimmunoassay and follow up (mean 11±7 months) was performed.Results:The concentration of plasma ET and ANP in CHF were significantly higher than that in normal and serum EDF in CHF was significant lower than that in normal (All P<0.001).The lowering of EDF was significantly negatively correlated to the severity of CHF,the raising of ET and ANP was significantly positively correlated to the severity of CHF.Conclusion:Dynamic observation of changes of ET,ANP and EDF may be very useful in judgement of severity and prognosis on patients with CHF.
, 百拇医药
Author′s address Chengdu No 2 Hospital,Chengdu,610017
Key words Chronic congestive heart failure;Endothelin;Atrial natriuretic peptide;Endogenous digitalis-like factor
近年认为内皮素(ET)、心钠素(ANF)和内洋地黄素(EDF)均是心力衰竭非症状性容量负荷的指标，它们的变化与心衰的发生、发展有关，有预后意义[1～3]；并发现它们之间有相互依存、相互制约的关系，其分泌释放受体内一个复杂的释放调节网络控制；调节释放异常比某一物质的变化更有临床意义，但目前国内尚未见文献报道。为此，我们从1995年1月至1996年12月对332例慢性充血性心力衰竭患者作了此项观察及随访，小结如下：
1 对象与方法
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1.1 对象
1.1.1 慢性充血性心力衰竭(CHF)组：332例，男199例，女133例，平均年龄66±11岁(30～95)岁。心功能按NYHA分类法，Ⅱ级126例，Ⅲ级128例，Ⅳ级78例。94例以右心衰竭为主，其中心功能Ⅱ级46例，Ⅲ级28例，Ⅳ级20例。238例以左衰竭为主，其中功能Ⅱ级80例，Ⅲ级100例，Ⅳ级58例。原发病：肺心病94例，高血压病96例，冠心病76例，风心病42例，扩张性心肌病(扩心病)24例。各病例均未明显合并其它心血管系统及肝、肾疾病。本组对象均符合Bosfon心力衰竭诊断标准，总积分达8分或以上，且超声心动图或心肌图测定LVEF<50%者。
1.2 方法
所有受试对象在采血前2周内均未使用洋地黄制剂。在心衰纠正前、后采血。取血2.5ml，1ml放入含有30μl 10%EDTA-Na2和400IU抑肽酶试管中，作ET及ANF测定。另1.5ml分离血清后置4℃冰箱保存待测。均用放免法。ET、ANF药盒由解放军总医院提供，EDF测定使用中国同位素北方免疫试剂研究所提供的I125地高辛放射免疫测定药盒，按药盒说明书由专人操作，盲法评定结果，并符合质控标准。
, 百拇医药
1.3 随访
全组病例均进行随访。平均随访11±7月，失访16人，失访率4.8%。
1.4 统计方法
结果以均数±标准差表示(
±s)。两组间均数比较用t检验，多组间比较用F-9检验。
2 结果
2.1 正常对照组ET、EDF、ANF血浓度及年龄、性别对其影响
67例正常人血ET、EDF、ANF浓度见表1。性别、年龄(按≥50岁、<50岁组统计)对正常人ET、ANF、EDF浓度无明显影响(P均>0.1)。
2.2 CHF组与正常对照组ET、ANF、EDF浓度比较
, 百拇医药
见表1。和正常组比较，CHF组ET明显增高(P<0.001)，ANF明显增高(P<0.001)，EDF明显降低(P<0.001)。
2.3 心衰程度与ET、ANF、EDF浓度的关系
见表1。血ET、ANF的浓度增高与CHF程度加重呈明显正相关(r=0.5874及0.5362，P均<0.001)，最高可达正常均值5倍以上；血EDF浓度降低与CHF程度加重呈明显负相关(r=0.4986，P<0.005)，最低可达痕迹浓度。
表1 血ET、ANF、EDF浓度与心力衰程度的关系
例
数
ET
(ng/L)
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ANF
(ng/L)
EDF
(μg/L)
Ⅱ级心功
126
43.6±19.9△
294.8±82.4△
0.57±0.31△
Ⅲ级心功
128
67.0±24.6△+
, 百拇医药
403.6±108.6△+
0.40±0.29△+
Ⅳ级心功
78
106.2±41.8△+*
554.9±112.8△+
0.26±0.18△+*
正常组
67
26.5±14.7
147.4±38.8
, 百拇医药
0.54±0.12
心衰组与正常组比较 △P<0.001，Ⅲ、Ⅳ级与Ⅱ级心功组比较 +P<0.001，Ⅳ级与Ⅲ级心功组比较*P<0.001。
2.4 原发病对血ET、ANF、EDF浓度的影响
见表2。心功Ⅱ级：高血压病组ET、ANF、EDF均明显增高；冠心病组ET、EDF明显增高、ANF正常；肺心病组ET、ANF增高，EDF下降；风心病组ANF增高，EDF正常，扩心病组ANF、EDF增高，ET正常。心功Ⅲ级：各组ANF、ET浓度继续增高，EDF除高血压组、冠心病组在正常范围内外，余组的EDF均低于正常。心功Ⅳ级：ET、ANF均更高，EDF均低于正常组，仅肺心病组的ET、ANF增加不如余4组明显(P<0.01)。
表2 原发病与ET、EDF、ANF浓度关系 心功能
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原发病
例数
ET
(ng/L)
ANF
(ng/L)
EDF
(μg/L)
Ⅱ级
肺心病
46
44.5±15.3△△
288.9±125.7△△
, 百拇医药
0.36±0.19
高血压
36
58.8±32.6△△**
364.4±140.1△△**
0.78±0.16△△**
冠心病
22
42.6±19.2△△
188.7±63.4
0.68±0.21△△
, http://www.100md.com
风心病
14
20.7±10.3
315.1±65.5△△
0.45±0.140
扩心病
8
30.4±7.4
281.8±96.1△△
0.86±0.35△△
Ⅲ级
, 百拇医药 肺心病
28
54.8±17.0
359.0±113.1
0.27±0.11
高血压
40
84.2±49.8△
431.0±114.8
0.53±0.19△
冠心病
35
, 百拇医药
62.3±25.4
402.5±145.7
0.51±0.19△
风心病
18
55.4±33.7
422.4±81.9
0.16±0.06
扩心病
7
61.1±14.8
373.1±107.2
, 百拇医药
0.35±0.09
Ⅳ级
肺心病
20
66.9±19.8△
439.9±122.7△
0.20±0.08
高血压
20
102.2±42.2
618.5±132.5
0.38±0.17*
, 百拇医药
冠心病
19
89.9±24.3
593.1±133.4
0.27±0.09
风心病
10
132.4±49.9
520.9±80.3
0.09±0.06
扩心病
9
, 百拇医药 125.9±95.6
620.4±147.9
0.29±0.13
Ⅱ级心功组：与正常组比较，△△ P<0.001，高血压与肺心病或冠心病相比**P<0.01；Ⅲ级心功组：与正常组比较，△ P<0.01；Ⅳ级心功组：与正常组比较，△ P<0.01，高血压与风心病、肺心病相比*P<0.05。
2.5 病死组与幸存组血ET、ANF浓度变化的比较
随访中死亡28例，其中心性死亡24例(死于心衰18人，猝死5人，心源性休克1人)，其它原因死亡4例(死于肺性脑病3例，脑疝1例)。ET：心性死亡组129.9±39.2ng/L，幸存组58.5±22.7ng/L(P<0.001)；ANF：心性死亡组为428.9±286.6ng/L，存活组为400.5±117.2ng/L(P>0.1)；EDF：心性死亡组为0.27±0.13μg/L，存活组0.45±0.27μg/L(P<0.001)。心性死亡组中，7例ANF血浓度在正常值范围(113.5～239.6ng/L)，5例EDF浓度在正常范围(0.45～0.54μg/L)4例ET轻度增高(47.3～88.2ng/L)。
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3 讨论
本组结果显示，ET、ANF、EDF的分泌释放不受年龄、性别影响，但受心衰程度的影响，表明它们参与心衰的发生和发展。与国内外文献报道相似，ET、ANF血浓度过高，EDF血浓度过低是CHF晚期的标志之一。
为比较原发病因对ET、ANF血浓度变化的影响，按心功能分层比较，排除了心衰程度的影响，发现早期(Ⅱ级)心衰时，原发病不同，三者的水平不同(见表2)，反映释放分泌规律不同。我们认为这是由于它们有不同的发病机制，如高血压、冠心病、肺心病均先有血管内皮损害，故早期ET增高，ET是ANF最强大的分泌刺激剂，ANF继之增高，前两者早期主要是舒张功能障碍，房室舒张末压增高，使EDF分泌增加，肺心病因存在缺氧、CO2贮留等，EDF分泌减少，扩心病与风心病早期均有心腔扩大，血管损害在后，故ANF、EDF增加，ET增加不明显。随着心衰程度加重，组织缺氧缺血加重，心腔扩大更明显，ET、ANF更多，EDF因分泌受抑制或分泌衰竭，其血浓度更低，到Ⅳ级心功时，各病因之间的ET、EDF、ANF差异缩小。以上说明(1)不同病因，心衰发生机制不同，三种物质的释放调节规律不同，根据它们的具体变化才能作出针对性的处理；(2)评判早期心衰，不能单看某一物质血浓度的高低，应结合病因与三项指标的变化而定，如高血压早期心衰有ET、ANF增高，无EDF降低，心功Ⅲ级时才有部分病例下降，若以后者作为早期心衰诊断标准会造成大量漏诊；(3)心衰晚期，虽然ET、ANF均明显增高，EDF均明显下降，但起点不同，如高血压，心功Ⅳ级时0.38±0.17μg/L，与Ⅱ级心功比，明显下降，与正常值0.54±0.12μg/L比，下降不多，若以绝对值判断预后，会低估病情，因此要三项指标结合、动态监测、结合病因才能更准确地判断病情。
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本组死于心脏原因24例，其ANF血浓度与幸存者的无差异，其中7例ANF血浓度正常，但ET均明显增高，EDF降低，均于近期内死亡，占死亡病例29%，表明这是最危险的预兆，因为ANF可抵消ET的缩血管作用，利尿，完全拮抗肾素-血管紧张素系统的不良作用，是ET的对抗剂，其释放分泌减少，则助长了ET的毒性作用，故危象丛生。其机理Francis认为是心衰晚期分泌耗竭的结果，我们的观察支持此看法。本组中5例EDF在正常范围，但ET增高明显，ANF中度增高(400ng/L±)，另4例ET轻度增高，ANF高于正常均值4倍以上，提示ET的释放受到了高浓度ANF的抑制，故ET血浓度轻度增高，但上述情况与ET、ANF明显、EDF明显下降一样均表示预后不良。
因此，只有同步监测ET、EDF、ANF血浓度的变化，动态观察它们的释放调节异常才能早期发现心衰，针对它的发病机制作出恰当的治疗，也才能对心衰的病情和预后作出更正确的判断。
4 参考文献
1 Pacher R,Stanek B,Hulsmann M et al.J Am Coll Cardiol,1996,27(3):633
2 Gottieb SS et al.J Am Coll Cardiol,1989,13(7):1534
3 柯永胜，等.中华内科杂志，1990，29(1)：11
4 韩雅玲，等.中国实用内科杂志，1993，13(8)：465
5 戚文航.中华心血管疾病杂志，1992，20(3)：148, 百拇医药
单位：成都市第二医院,四川省成都市，610017
关键词：慢性心衰；内皮素、心钠素、内洋地黄素
心血管康复医学杂志/990306
摘要 目的：研究血内皮素(ET)、心钠素(ANF)、内洋地黄素(EDF)与慢性心衰病因和程度的关系。方法：对332例慢性心衰患者测定了ET、EDF、ANF，并作了平均11月的随访。结果：正常人年龄、性别对ET、EDF、ANF无影响。心衰组ET、ANF明显增加(P<0.001)，与心衰呈正相关，EDF明显下降(P<0.001)，与心衰呈负相关。结论：同步监测EF、ANF、EDF释放调节有助于早期发现心衰，判断病情及预后。
Clinical significance of changes of plasma endothelin,atrial natriuretic peptide and serum endogenous digitalis-like factor in 332 patients with
, 百拇医药
chronic congestive heart failure
ZENG Xianghong,LIN Xijing,LI Yunyun et al.//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine ,1999,8(3):12
Abstract Objective:To investigate the clinical significance of changes of plasma endothelin(ET),atrial natriurtic peptide(ANP) and endogenousdigitalis-like factor(EDF) in chronic congestive heart failure(CHF).Methods:Determination of plasma ET,ANP and Serum EDF was carried out in 332 patients with CHF by radioimmunoassay and follow up (mean 11±7 months) was performed.Results:The concentration of plasma ET and ANP in CHF were significantly higher than that in normal and serum EDF in CHF was significant lower than that in normal (All P<0.001).The lowering of EDF was significantly negatively correlated to the severity of CHF,the raising of ET and ANP was significantly positively correlated to the severity of CHF.Conclusion:Dynamic observation of changes of ET,ANP and EDF may be very useful in judgement of severity and prognosis on patients with CHF.
, 百拇医药
Author′s address Chengdu No 2 Hospital,Chengdu,610017
Key words Chronic congestive heart failure;Endothelin;Atrial natriuretic peptide;Endogenous digitalis-like factor
近年认为内皮素(ET)、心钠素(ANF)和内洋地黄素(EDF)均是心力衰竭非症状性容量负荷的指标，它们的变化与心衰的发生、发展有关，有预后意义[1～3]；并发现它们之间有相互依存、相互制约的关系，其分泌释放受体内一个复杂的释放调节网络控制；调节释放异常比某一物质的变化更有临床意义，但目前国内尚未见文献报道。为此，我们从1995年1月至1996年12月对332例慢性充血性心力衰竭患者作了此项观察及随访，小结如下：
1 对象与方法
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1.1 对象
1.1.1 慢性充血性心力衰竭(CHF)组：332例，男199例，女133例，平均年龄66±11岁(30～95)岁。心功能按NYHA分类法，Ⅱ级126例，Ⅲ级128例，Ⅳ级78例。94例以右心衰竭为主，其中心功能Ⅱ级46例，Ⅲ级28例，Ⅳ级20例。238例以左衰竭为主，其中功能Ⅱ级80例，Ⅲ级100例，Ⅳ级58例。原发病：肺心病94例，高血压病96例，冠心病76例，风心病42例，扩张性心肌病(扩心病)24例。各病例均未明显合并其它心血管系统及肝、肾疾病。本组对象均符合Bosfon心力衰竭诊断标准，总积分达8分或以上，且超声心动图或心肌图测定LVEF<50%者。
1.2 方法
所有受试对象在采血前2周内均未使用洋地黄制剂。在心衰纠正前、后采血。取血2.5ml，1ml放入含有30μl 10%EDTA-Na2和400IU抑肽酶试管中，作ET及ANF测定。另1.5ml分离血清后置4℃冰箱保存待测。均用放免法。ET、ANF药盒由解放军总医院提供，EDF测定使用中国同位素北方免疫试剂研究所提供的I125地高辛放射免疫测定药盒，按药盒说明书由专人操作，盲法评定结果，并符合质控标准。
, 百拇医药
1.3 随访
全组病例均进行随访。平均随访11±7月，失访16人，失访率4.8%。
1.4 统计方法
结果以均数±标准差表示(
±s)。两组间均数比较用t检验，多组间比较用F-9检验。2 结果
2.1 正常对照组ET、EDF、ANF血浓度及年龄、性别对其影响
67例正常人血ET、EDF、ANF浓度见表1。性别、年龄(按≥50岁、<50岁组统计)对正常人ET、ANF、EDF浓度无明显影响(P均>0.1)。
2.2 CHF组与正常对照组ET、ANF、EDF浓度比较
, 百拇医药
见表1。和正常组比较，CHF组ET明显增高(P<0.001)，ANF明显增高(P<0.001)，EDF明显降低(P<0.001)。
2.3 心衰程度与ET、ANF、EDF浓度的关系
见表1。血ET、ANF的浓度增高与CHF程度加重呈明显正相关(r=0.5874及0.5362，P均<0.001)，最高可达正常均值5倍以上；血EDF浓度降低与CHF程度加重呈明显负相关(r=0.4986，P<0.005)，最低可达痕迹浓度。
表1 血ET、ANF、EDF浓度与心力衰程度的关系
例
数
ET
(ng/L)
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ANF
(ng/L)
EDF
(μg/L)
Ⅱ级心功
126
43.6±19.9△
294.8±82.4△
0.57±0.31△
Ⅲ级心功
128
67.0±24.6△+
, 百拇医药
403.6±108.6△+
0.40±0.29△+
Ⅳ级心功
78
106.2±41.8△+*
554.9±112.8△+
0.26±0.18△+*
正常组
67
26.5±14.7
147.4±38.8
, 百拇医药
0.54±0.12
心衰组与正常组比较 △P<0.001，Ⅲ、Ⅳ级与Ⅱ级心功组比较 +P<0.001，Ⅳ级与Ⅲ级心功组比较*P<0.001。
2.4 原发病对血ET、ANF、EDF浓度的影响
见表2。心功Ⅱ级：高血压病组ET、ANF、EDF均明显增高；冠心病组ET、EDF明显增高、ANF正常；肺心病组ET、ANF增高，EDF下降；风心病组ANF增高，EDF正常，扩心病组ANF、EDF增高，ET正常。心功Ⅲ级：各组ANF、ET浓度继续增高，EDF除高血压组、冠心病组在正常范围内外，余组的EDF均低于正常。心功Ⅳ级：ET、ANF均更高，EDF均低于正常组，仅肺心病组的ET、ANF增加不如余4组明显(P<0.01)。
表2 原发病与ET、EDF、ANF浓度关系 心功能
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原发病
例数
ET
(ng/L)
ANF
(ng/L)
EDF
(μg/L)
Ⅱ级
肺心病
46
44.5±15.3△△
288.9±125.7△△
, 百拇医药
0.36±0.19
高血压
36
58.8±32.6△△**
364.4±140.1△△**
0.78±0.16△△**
冠心病
22
42.6±19.2△△
188.7±63.4
0.68±0.21△△
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风心病
14
20.7±10.3
315.1±65.5△△
0.45±0.140
扩心病
8
30.4±7.4
281.8±96.1△△
0.86±0.35△△
Ⅲ级
, 百拇医药 肺心病
28
54.8±17.0
359.0±113.1
0.27±0.11
高血压
40
84.2±49.8△
431.0±114.8
0.53±0.19△
冠心病
35
, 百拇医药
62.3±25.4
402.5±145.7
0.51±0.19△
风心病
18
55.4±33.7
422.4±81.9
0.16±0.06
扩心病
7
61.1±14.8
373.1±107.2
, 百拇医药
0.35±0.09
Ⅳ级
肺心病
20
66.9±19.8△
439.9±122.7△
0.20±0.08
高血压
20
102.2±42.2
618.5±132.5
0.38±0.17*
, 百拇医药
冠心病
19
89.9±24.3
593.1±133.4
0.27±0.09
风心病
10
132.4±49.9
520.9±80.3
0.09±0.06
扩心病
9
, 百拇医药 125.9±95.6
620.4±147.9
0.29±0.13
Ⅱ级心功组：与正常组比较，△△ P<0.001，高血压与肺心病或冠心病相比**P<0.01；Ⅲ级心功组：与正常组比较，△ P<0.01；Ⅳ级心功组：与正常组比较，△ P<0.01，高血压与风心病、肺心病相比*P<0.05。
2.5 病死组与幸存组血ET、ANF浓度变化的比较
随访中死亡28例，其中心性死亡24例(死于心衰18人，猝死5人，心源性休克1人)，其它原因死亡4例(死于肺性脑病3例，脑疝1例)。ET：心性死亡组129.9±39.2ng/L，幸存组58.5±22.7ng/L(P<0.001)；ANF：心性死亡组为428.9±286.6ng/L，存活组为400.5±117.2ng/L(P>0.1)；EDF：心性死亡组为0.27±0.13μg/L，存活组0.45±0.27μg/L(P<0.001)。心性死亡组中，7例ANF血浓度在正常值范围(113.5～239.6ng/L)，5例EDF浓度在正常范围(0.45～0.54μg/L)4例ET轻度增高(47.3～88.2ng/L)。
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3 讨论
本组结果显示，ET、ANF、EDF的分泌释放不受年龄、性别影响，但受心衰程度的影响，表明它们参与心衰的发生和发展。与国内外文献报道相似，ET、ANF血浓度过高，EDF血浓度过低是CHF晚期的标志之一。
为比较原发病因对ET、ANF血浓度变化的影响，按心功能分层比较，排除了心衰程度的影响，发现早期(Ⅱ级)心衰时，原发病不同，三者的水平不同(见表2)，反映释放分泌规律不同。我们认为这是由于它们有不同的发病机制，如高血压、冠心病、肺心病均先有血管内皮损害，故早期ET增高，ET是ANF最强大的分泌刺激剂，ANF继之增高，前两者早期主要是舒张功能障碍，房室舒张末压增高，使EDF分泌增加，肺心病因存在缺氧、CO2贮留等，EDF分泌减少，扩心病与风心病早期均有心腔扩大，血管损害在后，故ANF、EDF增加，ET增加不明显。随着心衰程度加重，组织缺氧缺血加重，心腔扩大更明显，ET、ANF更多，EDF因分泌受抑制或分泌衰竭，其血浓度更低，到Ⅳ级心功时，各病因之间的ET、EDF、ANF差异缩小。以上说明(1)不同病因，心衰发生机制不同，三种物质的释放调节规律不同，根据它们的具体变化才能作出针对性的处理；(2)评判早期心衰，不能单看某一物质血浓度的高低，应结合病因与三项指标的变化而定，如高血压早期心衰有ET、ANF增高，无EDF降低，心功Ⅲ级时才有部分病例下降，若以后者作为早期心衰诊断标准会造成大量漏诊；(3)心衰晚期，虽然ET、ANF均明显增高，EDF均明显下降，但起点不同，如高血压，心功Ⅳ级时0.38±0.17μg/L，与Ⅱ级心功比，明显下降，与正常值0.54±0.12μg/L比，下降不多，若以绝对值判断预后，会低估病情，因此要三项指标结合、动态监测、结合病因才能更准确地判断病情。
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本组死于心脏原因24例，其ANF血浓度与幸存者的无差异，其中7例ANF血浓度正常，但ET均明显增高，EDF降低，均于近期内死亡，占死亡病例29%，表明这是最危险的预兆，因为ANF可抵消ET的缩血管作用，利尿，完全拮抗肾素-血管紧张素系统的不良作用，是ET的对抗剂，其释放分泌减少，则助长了ET的毒性作用，故危象丛生。其机理Francis认为是心衰晚期分泌耗竭的结果，我们的观察支持此看法。本组中5例EDF在正常范围，但ET增高明显，ANF中度增高(400ng/L±)，另4例ET轻度增高，ANF高于正常均值4倍以上，提示ET的释放受到了高浓度ANF的抑制，故ET血浓度轻度增高，但上述情况与ET、ANF明显、EDF明显下降一样均表示预后不良。
因此，只有同步监测ET、EDF、ANF血浓度的变化，动态观察它们的释放调节异常才能早期发现心衰，针对它的发病机制作出恰当的治疗，也才能对心衰的病情和预后作出更正确的判断。
4 参考文献
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