1，3，5三甲氧基苯的合成
作者：陈毅平 黎 刚 欧海涛
单位：陈毅平 黎 刚 广西中医学院药系(南宁 530001)；欧海涛 广西浦北县制药厂(浦北 535300)
关键词：1，3，5—三甲氧基苯；溴代；脱氨；甲氧基化；合成
广西中医学院学报990361 摘 要 以苯胺为原料经溴代、脱氨和甲氧基化反应制备1，3，5—三甲氧基苯。经改进各步收率有较大的提高总收率为63.2%。
中图分类号 TQ460.6
SYNTHESIS OF 1，3，5-TRIMETHOXYBENZENE
Chen Yiping Ou Haitao Li Gang
Guangxi College of TCM Nanning，Guangxi 530001)
, 百拇医药
Abstract 1，3，5-trimethoxybenzene was synthesis by bromination,deamination and methoxylation. The total yield was 63.2% by using the cheaper reagents and improving the reaction conditions in some steps
Key Words 1，3，5-trimethoxybenzene bromination deamination methoxylation synthesis
1.3.5—三甲氧基苯(Ⅰ)是合成末梢血管障碍的扩张新药丁咯地尔(Bulflomedil)的重要原料〔1〕，国内无商品，也无有关合成研究报告。国外文献报导合成Ⅰ的方法主要有两种：一法〔2〕，用2.4.6—三苯酚为原料经甲基化、硝化、氢化催化再重氮化，水解，甲基化共六步反应制取Ⅰ。二法〔3〕是用三溴苯为原料经甲氧基化制得。第一种方法反应步骤多、工艺路线长，操作复杂，用氢化催化成本高。方法二工艺较简单，原料易得。作者采用方法二，先以苯胺为原料经溴代、脱氨得三溴苯，再甲氧基化，反应式如下：
, 百拇医药
第一步反应参照文献〔4〕，并对其进行改进，把通入溴蒸汽改为直接滴加溴素搅拌反应，把溶剂盐酸水溶液改为乙酸—盐酸溶液，溶剂可反复套用，可使收率为63%提高至94%。第二步反应参照文献〔5〕中4的类似物合成原理进行，可使操作简便，反应时间由原保温反应3小时改为回流搅拌反应45分钟。收率可由74～77%〔6〕提高至90%以上。第三步反应参照专利文献〔3〕，用价廉的氯化亚铜代替碘化亚铜，收率为74%，三步反应总收率为63.2%。
1 实验操作
1.1 2.4.6—三溴苯胺(3)的制备
将2(10g,0.11ml)溶于一定比例的乙酸—盐酸溶液中，搅拌下滴加溴素(19ml，0.375moL)约15分钟加完，继续搅拌保温应1.5小时。完毕，冷却、过滤沉淀物，用10%的NaOH溶液洗至碱性，水洗，再用95%的乙醇重结晶得白色针状结晶34.1克，收率为94%，mp119-121℃(文献〔4〕，mp120-122℃)。
, http://www.100md.com
1.2 1.3.5—三溴苯(4)的制备
将3(22.4g，0.068moL)，95%的乙醇100ml硫酸铜(1g)投入反应瓶，搅拌下加入浓硫酸(11ml)，水浴加热至沸，待原料全部溶解后分批加入NaNO2(9.2g，0.14moL)，完毕，继续搅拌回流45分钟，冷却析出红棕色固体，过滤，再用醋酸重结晶得产物19.6克，收率90.8%，mp114-117℃(文献〔6〕：mp112-116℃)
1.3 1.3.5—三甲氧基苯(I)的制备
在干燥的反应瓶中加入无水甲醇(100ml)，金属钠(10.5g,0.456moL)，待金属钠完全溶解后去部分甲醇，使反应物呈糊状，冷却至室温后加入4(14.2g，0.045moL)，氧化亚铜(0.75g，0.0075moL)，油浴加热回流1小时。反应毕，减压蒸去溶剂，改用水蒸汽蒸馏，馏至无固体逸出。将馏出物过滤，得百色晶体，用少量乙醇重结晶，得产物约5.6g，收率为74%，mp51-52℃(文献〔3〕：mp51-52℃)
, 百拇医药
(致谢 承蒙广西医药局总工程师雷同康教授指导)
*广西中医学院药学系99届毕业生
参考文献
〔1〕US 1982:4326083
〔2〕(Fr.demande 1979:2410638) CA1980;92:58424g
〔3〕US 1978：4012933
〔4〕樊能廷.有机合成事典.北京：北京理工大学出版社，1995.111
〔5〕同〔4〕，1995.506
〔6〕同〔4〕，1996.505
收稿日期：1999-05-17, 百拇医药
单位：陈毅平 黎 刚 广西中医学院药系(南宁 530001)；欧海涛 广西浦北县制药厂(浦北 535300)
关键词：1，3，5—三甲氧基苯；溴代；脱氨；甲氧基化；合成
广西中医学院学报990361 摘 要 以苯胺为原料经溴代、脱氨和甲氧基化反应制备1，3，5—三甲氧基苯。经改进各步收率有较大的提高总收率为63.2%。
中图分类号 TQ460.6
SYNTHESIS OF 1，3，5-TRIMETHOXYBENZENE
Chen Yiping Ou Haitao Li Gang
Guangxi College of TCM Nanning，Guangxi 530001)
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Abstract 1，3，5-trimethoxybenzene was synthesis by bromination,deamination and methoxylation. The total yield was 63.2% by using the cheaper reagents and improving the reaction conditions in some steps
Key Words 1，3，5-trimethoxybenzene bromination deamination methoxylation synthesis
1.3.5—三甲氧基苯(Ⅰ)是合成末梢血管障碍的扩张新药丁咯地尔(Bulflomedil)的重要原料〔1〕，国内无商品，也无有关合成研究报告。国外文献报导合成Ⅰ的方法主要有两种：一法〔2〕，用2.4.6—三苯酚为原料经甲基化、硝化、氢化催化再重氮化，水解，甲基化共六步反应制取Ⅰ。二法〔3〕是用三溴苯为原料经甲氧基化制得。第一种方法反应步骤多、工艺路线长，操作复杂，用氢化催化成本高。方法二工艺较简单，原料易得。作者采用方法二，先以苯胺为原料经溴代、脱氨得三溴苯，再甲氧基化，反应式如下：
, 百拇医药
第一步反应参照文献〔4〕，并对其进行改进，把通入溴蒸汽改为直接滴加溴素搅拌反应，把溶剂盐酸水溶液改为乙酸—盐酸溶液，溶剂可反复套用，可使收率为63%提高至94%。第二步反应参照文献〔5〕中4的类似物合成原理进行，可使操作简便，反应时间由原保温反应3小时改为回流搅拌反应45分钟。收率可由74～77%〔6〕提高至90%以上。第三步反应参照专利文献〔3〕，用价廉的氯化亚铜代替碘化亚铜，收率为74%，三步反应总收率为63.2%。
1 实验操作
1.1 2.4.6—三溴苯胺(3)的制备
将2(10g,0.11ml)溶于一定比例的乙酸—盐酸溶液中，搅拌下滴加溴素(19ml，0.375moL)约15分钟加完，继续搅拌保温应1.5小时。完毕，冷却、过滤沉淀物，用10%的NaOH溶液洗至碱性，水洗，再用95%的乙醇重结晶得白色针状结晶34.1克，收率为94%，mp119-121℃(文献〔4〕，mp120-122℃)。
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1.2 1.3.5—三溴苯(4)的制备
将3(22.4g，0.068moL)，95%的乙醇100ml硫酸铜(1g)投入反应瓶，搅拌下加入浓硫酸(11ml)，水浴加热至沸，待原料全部溶解后分批加入NaNO2(9.2g，0.14moL)，完毕，继续搅拌回流45分钟，冷却析出红棕色固体，过滤，再用醋酸重结晶得产物19.6克，收率90.8%，mp114-117℃(文献〔6〕：mp112-116℃)
1.3 1.3.5—三甲氧基苯(I)的制备
在干燥的反应瓶中加入无水甲醇(100ml)，金属钠(10.5g,0.456moL)，待金属钠完全溶解后去部分甲醇，使反应物呈糊状，冷却至室温后加入4(14.2g，0.045moL)，氧化亚铜(0.75g，0.0075moL)，油浴加热回流1小时。反应毕，减压蒸去溶剂，改用水蒸汽蒸馏，馏至无固体逸出。将馏出物过滤，得百色晶体，用少量乙醇重结晶，得产物约5.6g，收率为74%，mp51-52℃(文献〔3〕：mp51-52℃)
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(致谢 承蒙广西医药局总工程师雷同康教授指导)
*广西中医学院药学系99届毕业生
参考文献
〔1〕US 1982:4326083
〔2〕(Fr.demande 1979:2410638) CA1980;92:58424g
〔3〕US 1978：4012933
〔4〕樊能廷.有机合成事典.北京：北京理工大学出版社，1995.111
〔5〕同〔4〕，1995.506
〔6〕同〔4〕，1996.505
收稿日期：1999-05-17, 百拇医药