噬血细胞综合征的近代概念
作者：王学文(综述)
单位：南京军区南京总医院血液病科(210002)
关键词：
江苏医药990416 噬血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)，或称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是一种巨噬细胞增生性疾患。临床表现为持续高热、肝脾肿大、全血细胞减少和凝血障碍等。与恶性组织细胞增生症(MH)相类似，但HPS的发生率远较MH为高，并已成为独立的临床实体[1]。有关HPS的报道日见增多，现将该病的近代观念综述如下。
一、恶性组织细胞增生症(MH)概念的变迁及HPS：1939年Scott和Robb-Smith首先报道4例发热、全血细胞减少、肝脾肿大，吞噬性组织细胞弥漫性浸润各组织，称之为组织细胞髓性网状细胞增生症。1966年Rappaport将形态上非典型的组织细胞及其前体细胞系统性、进展性、侵入性增生，称之为MH。但当时未能确定其是否真正的组织细胞起源，使MH成为一个杂源性或高度异质性的疾病，然恶组病的称谓至今一直在临床应用。虽则Cline仍将伴5q35重排的恶组病视为一独立的疾病，属于恶性巨噬细胞型组织细胞增生症[2]，但随着形态学和分子生物学的进展，Wilson等提议废弃恶组病的称谓[2]，认为真正的恶组病十分罕见[3～5]，对“恶组病”的确切范畴及涵义发生争议。从细胞系的研究发现MH的异常细胞属于淋巴系统，伴反应性组织细胞增生，如大细胞淋巴瘤或淋巴瘤相关的HPS(LAHS)应为MH更正确的诊断名称[3～5]，部分MH中还混杂或涵盖着原发性或继发性HPS[1，5]。原先描述为MH的病例，结果证实是T细胞[3]，特别是间变性大细胞淋巴瘤(Ki-1阳性淋巴瘤)型[6]，或者为不太常见的B细胞淋巴瘤(BCL)[3，7]，此以东方人明显多于欧美人。类似于MH的BCL(MH样BCL)均依赖肺、肝、脾、骨髓活检而证实，从形态学上所有病例诊断为弥漫性大细胞淋巴瘤，属于血管淋巴瘤病(intravascular lymphomatosis，IVL)的范畴，浅表淋巴结可不肿大[8]。此外，部分T/NK细胞LAHS在其临床过程中仅累及骨髓、脾、肝和腹腔内淋巴结，而浅表淋巴结不肿大[9]，致使有些病例生前未能得以确认或误为MH。
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噬血细胞综合征按其病因，除儿童期发病的家族性HPS(FHL)之外，可分为原发性(原因不明)或继发性，继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等[1]，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS(IAHS)中多见病毒(尤其是EB病毒)和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤(T-和B-细胞型)，Ki-1阳性大细胞淋巴瘤(即间变性大细胞淋巴瘤)，免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病[5]。
EB病毒相关的HPS(EBV-AHS)因EBV-DNA整合进宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T细胞增生，PCR显示TCRγ或β基因单克隆重排，其性质可从良性到新生物前期或明显的恶性增殖[11]。由于MH尚缺乏特征性的克隆性标记，MH和HPS难以鉴别，从临床、骨髓细胞形态学、淋巴结和肝活检不能解决鉴别诊断的困境[1，10]。Kituta提出HPS可能系MH的一种亚型[12]，或对区分两者的必要性表示质疑[10]。现报道组织细胞和淋巴系恶性病变区分的标记有助于这两类细胞鉴别，恶性病变中异常组织细胞的特征为表达M-CSF受体，无T、B淋巴细胞的免疫表型(CD3、CD20、CD79)，免疫组化检测溶菌酶及组织蛋白酶(cathepsinD和E)阳性(淋巴细胞呈阴性反应)及Ki-M8，Ki-M4，S100+大细胞阳性[5]。
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二、HPS诊断标准[10，14]：①发热超过1周，高峰≥38.5℃；②肝脾肿大伴全血细胞减少(累及≥2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常)；③肝功能异常(血LDH≥正常均值+3SD，一般≥1000U/L)及凝血功能障碍(血纤维蛋白原≤1.5g/L)，伴高铁蛋白血症(≥正常均值+3SD，一般≥1000ng/ml)；④噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥3%，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。
三、发病机理：HPS可以看作细胞因子病(cytokine disease)[5]，或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞(Th1和Tc)和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子[巨噬细胞增生的诱导因子(PIF)]激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子(如γ-干扰素)，诱发临床综合征，称之为副新生物综合征(para-neoplastic syndrome)。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD+4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子(PIF)为HPS的始动因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体(sIL-2R)的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。
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四、治疗及预后：继发性HPS针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为：①类固醇疗法[1]或大剂量甲基强的松龙冲击[10]；②静脉滴注大剂量丙种球蛋白(多用于VAHS)；③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A[15]或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体[14]和IL-1受体拮抗剂[17]；⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗[10，18]。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱[10]。屡已报道应用依托泊甙(VP16)治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的；⑥骨髓扫荡性(根治性)治疗和异基因骨髓移植(allo-BMT)或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗[11，19]。
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Kaito等[10]报道HPS患者住院期间的危险因素为总胆红质增加(P＝0.0001)，血小板进行性减少(P＝0.0015)、贫血(P＝0.002)和血清ALP增高(P＝0.005)。与死亡相关的危险因素为年龄>30岁，存在弥散性血管内凝血(DIC)，铁蛋白(>500ng/ml)和β2微球蛋白(>3.0μg/ml)增高，贫血(Hb<100g/L)伴血小板减少(<100×109/L)和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关(P＝0.022)。Ishii等强调血清TNF浓度>50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFNγ值为反映HPS病情发展的最敏锐的指标。
HPS预后不良，取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴(cytokine storm)的强度，约有半数病例死亡[10，14]。IAHS死亡率20%～42%，非IAHS几乎100%死亡[20]。Kaito等[10]报道34例HPS患者中20例(58.5%)死亡，其中13例(65%)为原因不明的HPS患者。Cline报道HPS23例中57%死亡，主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC[2]。
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参考文献
[1] Reiner AP, et al. Medicine 1988；67(6)：369.
[2] Cline MJ. Blood 1994；84(9)：2840.
[3] Wilson MS, et al. Cancer 1990；66：530.
[4] Pritchard J, et al. Br J Cancer 1994；70 Suppl. X X Ⅲ：S1～S3.
[5] Imashuku S. International J Hematology 1997；66：135.
[6] Cattoretti G, et al. Am J Path 1990；136：1009.
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[7] Kuratsune H, et al. Acta Haematol 1988；79：94.
[8] 增田道彦.最新医学 1996；51(2)：27.
[9] Chan JK, et al. Pathology 1989;21:154.
[10] Kaito K, et al. Eur J Haematol 1997；59：247.
[11] Bird G, et al. Haematol Oncol 1997；1：47.
[12] kikuta H, et al. Blood 1993；82(11)：3259.
[13] 盐田真美，他.内科 1991；2：316.
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[14] Wong KF, et al. Amer J Med 1992；93：177.
[15] Oyama Y. Br J Haematol 1989；73：276.
[16] Tracy KJ. Nature 1987；330：662.
[17] Ohlsson K. Nature 1990；348：550.
[18] 中钵明彦，他.临床血液 1994；34(9)：837.
[19] Collins P, et al. Br J Haematol 1997；96：644.
[20] Tsuda H. Intern J Hematol 1997；65：215., http://www.100md.com
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关键词：
江苏医药990416 噬血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)，或称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是一种巨噬细胞增生性疾患。临床表现为持续高热、肝脾肿大、全血细胞减少和凝血障碍等。与恶性组织细胞增生症(MH)相类似，但HPS的发生率远较MH为高，并已成为独立的临床实体[1]。有关HPS的报道日见增多，现将该病的近代观念综述如下。
一、恶性组织细胞增生症(MH)概念的变迁及HPS：1939年Scott和Robb-Smith首先报道4例发热、全血细胞减少、肝脾肿大，吞噬性组织细胞弥漫性浸润各组织，称之为组织细胞髓性网状细胞增生症。1966年Rappaport将形态上非典型的组织细胞及其前体细胞系统性、进展性、侵入性增生，称之为MH。但当时未能确定其是否真正的组织细胞起源，使MH成为一个杂源性或高度异质性的疾病，然恶组病的称谓至今一直在临床应用。虽则Cline仍将伴5q35重排的恶组病视为一独立的疾病，属于恶性巨噬细胞型组织细胞增生症[2]，但随着形态学和分子生物学的进展，Wilson等提议废弃恶组病的称谓[2]，认为真正的恶组病十分罕见[3～5]，对“恶组病”的确切范畴及涵义发生争议。从细胞系的研究发现MH的异常细胞属于淋巴系统，伴反应性组织细胞增生，如大细胞淋巴瘤或淋巴瘤相关的HPS(LAHS)应为MH更正确的诊断名称[3～5]，部分MH中还混杂或涵盖着原发性或继发性HPS[1，5]。原先描述为MH的病例，结果证实是T细胞[3]，特别是间变性大细胞淋巴瘤(Ki-1阳性淋巴瘤)型[6]，或者为不太常见的B细胞淋巴瘤(BCL)[3，7]，此以东方人明显多于欧美人。类似于MH的BCL(MH样BCL)均依赖肺、肝、脾、骨髓活检而证实，从形态学上所有病例诊断为弥漫性大细胞淋巴瘤，属于血管淋巴瘤病(intravascular lymphomatosis，IVL)的范畴，浅表淋巴结可不肿大[8]。此外，部分T/NK细胞LAHS在其临床过程中仅累及骨髓、脾、肝和腹腔内淋巴结，而浅表淋巴结不肿大[9]，致使有些病例生前未能得以确认或误为MH。
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噬血细胞综合征按其病因，除儿童期发病的家族性HPS(FHL)之外，可分为原发性(原因不明)或继发性，继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等[1]，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS(IAHS)中多见病毒(尤其是EB病毒)和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤(T-和B-细胞型)，Ki-1阳性大细胞淋巴瘤(即间变性大细胞淋巴瘤)，免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病[5]。
EB病毒相关的HPS(EBV-AHS)因EBV-DNA整合进宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T细胞增生，PCR显示TCRγ或β基因单克隆重排，其性质可从良性到新生物前期或明显的恶性增殖[11]。由于MH尚缺乏特征性的克隆性标记，MH和HPS难以鉴别，从临床、骨髓细胞形态学、淋巴结和肝活检不能解决鉴别诊断的困境[1，10]。Kituta提出HPS可能系MH的一种亚型[12]，或对区分两者的必要性表示质疑[10]。现报道组织细胞和淋巴系恶性病变区分的标记有助于这两类细胞鉴别，恶性病变中异常组织细胞的特征为表达M-CSF受体，无T、B淋巴细胞的免疫表型(CD3、CD20、CD79)，免疫组化检测溶菌酶及组织蛋白酶(cathepsinD和E)阳性(淋巴细胞呈阴性反应)及Ki-M8，Ki-M4，S100+大细胞阳性[5]。
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二、HPS诊断标准[10，14]：①发热超过1周，高峰≥38.5℃；②肝脾肿大伴全血细胞减少(累及≥2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常)；③肝功能异常(血LDH≥正常均值+3SD，一般≥1000U/L)及凝血功能障碍(血纤维蛋白原≤1.5g/L)，伴高铁蛋白血症(≥正常均值+3SD，一般≥1000ng/ml)；④噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥3%，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。
三、发病机理：HPS可以看作细胞因子病(cytokine disease)[5]，或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞(Th1和Tc)和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子[巨噬细胞增生的诱导因子(PIF)]激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子(如γ-干扰素)，诱发临床综合征，称之为副新生物综合征(para-neoplastic syndrome)。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD+4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子(PIF)为HPS的始动因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体(sIL-2R)的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。
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四、治疗及预后：继发性HPS针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为：①类固醇疗法[1]或大剂量甲基强的松龙冲击[10]；②静脉滴注大剂量丙种球蛋白(多用于VAHS)；③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A[15]或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体[14]和IL-1受体拮抗剂[17]；⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗[10，18]。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱[10]。屡已报道应用依托泊甙(VP16)治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的；⑥骨髓扫荡性(根治性)治疗和异基因骨髓移植(allo-BMT)或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗[11，19]。
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Kaito等[10]报道HPS患者住院期间的危险因素为总胆红质增加(P＝0.0001)，血小板进行性减少(P＝0.0015)、贫血(P＝0.002)和血清ALP增高(P＝0.005)。与死亡相关的危险因素为年龄>30岁，存在弥散性血管内凝血(DIC)，铁蛋白(>500ng/ml)和β2微球蛋白(>3.0μg/ml)增高，贫血(Hb<100g/L)伴血小板减少(<100×109/L)和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关(P＝0.022)。Ishii等强调血清TNF浓度>50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFNγ值为反映HPS病情发展的最敏锐的指标。
HPS预后不良，取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴(cytokine storm)的强度，约有半数病例死亡[10，14]。IAHS死亡率20%～42%，非IAHS几乎100%死亡[20]。Kaito等[10]报道34例HPS患者中20例(58.5%)死亡，其中13例(65%)为原因不明的HPS患者。Cline报道HPS23例中57%死亡，主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC[2]。
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[15] Oyama Y. Br J Haematol 1989；73：276.
[16] Tracy KJ. Nature 1987；330：662.
[17] Ohlsson K. Nature 1990；348：550.
[18] 中钵明彦，他.临床血液 1994；34(9)：837.
[19] Collins P, et al. Br J Haematol 1997；96：644.
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