米非司酮对人胎肾组织超微结构的影响
作者：王自能 罗晓青 朱颖嫄
单位：王自能 罗晓青 朱颖嫄(暨南大学医学院第一附属医院妇产科教研室及电镜室，广州 510632)
关键词：米非司酮；肾；胎儿；超微结构
临床与实验病理学杂志990410摘要 目的：探讨米非司酮对人胎肾组织超微结构的影响。方法：将中孕期引产的病例分为米非司酮组与对照组，每组各5例，胎龄为18～21孕周。米非司酮组在引产前6 h服用150 mg米非司酮，然后行水囊引产术，对照组则只行水囊引产术。胎儿娩出后，取肾组织进行样品制备以供透射电镜观察。结果：与对照组相比，在米非司酮引产的胎肾组织可见下列形态改变：(1)血管球的内皮肿胀，胞膜破裂，核浓缩及碎裂；(2)肾小囊脏层足细胞水肿明显，部分胞膜破裂；(3)肾近端小管上皮水肿，线粒体呈基质型肿胀；(4)肾远端小管上皮胞浆膨出及破裂，线粒体常呈基质型肿胀，嵴型肿胀少见；(5)集合小管的上皮细胞水肿，线粒体以嵴型肿胀为主；(6)间质结构松弛，血管上皮缺损及成纤维细胞水肿。结论：米非司酮可造成胎肾组织缺氧性损伤。因此，米非司酮于晚期引产有可能给新生儿留下肾功能损伤的后遗症。
, 百拇医药
分类号 R322.61； R977.1 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(1999)04-0309-03
Effects of mifepristone on the ultrastructure of human fetal renal tissue
Wang Zineng, Luo Xiaoqing, Zhu Yingyuan
(Dept of Obstet & Gynecol, and Lab of Electron Microscopy, First Affiliated Hospital of Medical College, Jinan University, Guangzhou 510632)
ABSTRACT Purpose To investigate the influence of mifepristone on the ultrastructure of human fetal renal tissue. Methods Ten pregnant women (gestational duration ranged from 18 to 21 weeks) with indication for pregnancy termination were recuited, and divided into 2 groups. 6 hours before the labor induction, each woman of mifepristone group (n=5) was given mifepristone 150 mg per os, while the women of control group (n=5) only obtained labor induction. The labor induction was performed by extra-amniotic insertion of waterbag. Immediately after delivery of fetus, renal tissue was acquired and prepared for transmission electron microscopic examination. Results In comparison with the control groups, the renal tissue of mifepristone group displayed the following morphological changes:(1) The glomerular endothelial cells were swollen and ruptured, their nuclei were condensed or fragmented. (2) The podocytes of Bowans capsule were strikingly edematous and ruptured. (3)The epithelial cells of proximal tubulus were edematous, their mitochondria showed an enlargement in size and swelling of matrix. (4) Cytoplasmic projections and membrane rupture appeared on the epithelial free surface of distal tubulus, their mitochondria frequently revealed a matrical swelling and occasionaly cristal dilatation. (5)The epithelial cells of collecting tubulus were edematous, their mitochondria mostly showed a cristal dilatation. (6) The interstitium was loose in texture, the endothelium of blood vessels was damaged and fibroblasts were edematous. Conclusion Mifepristone can cause a hypoxic damage in the fetal renal tissue. Therefore, using mifepristone for labor induction during the late pregnancy might leave a renal insufficiency for the new born infants.
, 百拇医药
KEY WORDS mifepristone; kidney,fetus; ultrastructure
米非司酮是人工合成的甾类化合物，与孕酮受体有较强亲和及拮抗孕酮作用〔1〕，并可降调孕酮受体合成〔2〕。临床上，普遍将其上述特性用于终止早孕及中孕。利用米非司酮同时有促宫颈成熟作用〔3〕，近年来，国内也将它用于足月妊娠引产〔4〕。
由于米非司酮用于早、中孕引产可造成蜕膜及胎盘绒毛组织坏死或变性〔5，6〕，及米非司酮可经胎盘进入胎儿血液循环〔7〕，因此，临床上急需明确米非司酮用于足月妊娠引产是否会造成胎儿器官损伤有关米非司酮对人胎儿器官影响的形态学研究，国外尚无报道，国内只有白美王月等〔5〕对中孕米非司酮引产的胎儿器官进行初步病理观察。最近，我们利用透射电镜对中孕米非司酮引产的胎儿器官组织变化进行系列研究。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
标本选自在我院中孕计划引产的病例共10例(孕周18～21周)。孕妇身体健康，年龄为21～25岁，平时月经规律(28±2天)。末次月经准确、可靠，孕前及孕期均未服用激素类药物。引产前宫高，腹围与停经周数基本相符，引产后胎儿顶臀长与相应孕周一致。
将病例分成米非司酮组及对照组，每组各5例。米非司酮组空腹服用米非司酮(浙江仙居制药厂生产)150 mg，6 h后行水囊引产术。对照组只行常规水囊引产术。胎儿娩出后，立即在肾实质部位取组织(长、宽、高各约0.5 cm)共5块，浸入4℃的2.5%戊二醛固定。2 h后将标本切成1 mm3小块，继续浸入更换后的戊二醛固定2～4 h。经0.1 mol.L-1磷酸缓冲液冲洗3次后，将标本置入1%锇酸继续固定2 h。
标本的脱水、浸透及包埋按常规电镜标本制作方法处理。利用Reichert Jung Ultracut E型切片机先制做半薄切片并用甲苯胺蓝溶液染色。半薄切片在光镜下定位后，再做超薄切片。超薄切片经醋酸铀及硝酸铅双重染色后，在JOEL 100 CX Ⅱ型透射电镜观察及摄影。
, 百拇医药
2 结果
2.1 米非司酮组胎肾组织的超微结构
2.1.1 血管球 毛细血管的内皮层不完整。大部分的内皮细胞肿胀，甚至出现胞膜破裂、核浓缩及核破裂等坏死现象。内皮外可见基膜。系膜细胞增大，胞浆基质疏松变淡，细胞器少。胞核大，染色质变松淡，核面可见内陷(图1)。
图1 米非司酮组胎肾组织,肾血管球毛细血管内皮不完整,内皮细胞肿胀或破裂(↑),胞核出现核膜破裂(
).肾小囊足细胞及壁层细胞均出现胞质水肿及胞膜破裂(▲).E:溶解的红细胞.EM×3 700
2.1.2 肾小囊 壁层上皮扁平，组织间可见细胞连接。胞质内有少量粗面内质网，线粒体变大，基质变淡，嵴少而短。胞核及基膜则保持与对照组的相同或相似的形态。脏层足细胞二级突起肿胀明显，部分胞膜破裂，三级突起间仍可见裂孔。胞质内线粒体的改变与壁层上皮相似。胞核未见明显变化(图1)。
, 百拇医药
2.1.3 肾小管 近端曲部上皮呈高柱状，游离面有大量密集的微绒毛，管腔仍保持闭合。细胞间隙窄而直，可见细胞连接。胞浆基质变淡，胞质内的顶小管及顶小泡明显减少。线粒体增大，嵴少而短，基质变淡。部分粗面内质网也出现肿胀，溶酶体仍然可见(图2)。胞核呈圆形，核面光滑，细胞底部胞膜偶见内褶。直部上皮游离面的微绒毛较曲部的疏松，其它结构与曲部的相同。细段部分扁平上皮细胞的胞膜破裂，胞质内线粒体肿胀，基质淡，嵴短而少。细胞核的形态则未见明显改变。远端小管上皮的游离面有少许微绒毛，管腔内可见胞浆膨出。部分细胞顶部的胞膜破裂。细胞间隙窄而直，可见细胞连接。胞质内大部分线粒体基质变淡，嵴短而少；小部分出现嵴内隙肿胀，基质浓缩。胞核及基膜未有明显改变(图3)。
图2 米非司酮组胎肾组织,肾近端小管曲部上皮游离面微绒毛密集,管腔保持闭合.胞浆基质变淡,顶小管及顶小泡减少,线粒体(M)呈基质型肿胀.间质结构松弛.L:溶酶体.EM×5 280
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图3 米非司酮组胎肾组织,肾远端小管上皮游离面微绒毛少.管腔可见胞浆膨出(P).部分胞膜破裂(↑),线粒体(M)呈基质型肿胀.间质成纤维细胞(F)水肿.EM×5 280
2.1.4 集合小管 管壁 上皮游离面微绒毛短小、量少。胞浆基质疏松，线粒体呈圆形或长条形，常见嵴内隙肿胀。胞核大，核面光滑基膜完整(图4)。
图4 米非司酮组胎肾组织,集合小管上皮游离面见微绒毛.胞浆基质疏松,线粒体(M)为圆形或长条形,呈嵴型肿胀.EM×5 280
2.1.5 间质 结构松弛，部分血管上皮缺损，可见血管外红细胞。成纤维细胞有不同程度水肿(图2，3)。
3 讨论
, http://www.100md.com 与正常胎肾组织对照，在米非司酮引产的胎肾组织可见：(1)血管球的血管内皮肿胀、胞膜破裂，核浓缩及碎裂等不同坏死变化；(2)肾小囊脏层足细胞水肿明显，部分胞膜破裂；(3)肾近端小管上皮水肿，线粒体呈基质型肿胀；(4)肾远端小管上皮胞浆膨出及破裂，线粒体呈基质型及嵴型肿胀；(5)集合小管的上皮细胞水肿及以嵴型为主的线粒体肿胀；(6)间质结构松弛，血管上皮缺损及成纤维细胞水肿。显示，这些形态改变均与缺氧有关，并提示，用米非司酮引产可造成肾组织发生缺氧性变性甚至坏死。
Reinsch等〔8〕报道，长期使用米非司酮可减少子宫动脉的血流量，因而使子宫肌瘤体积变小。Koering等〔9〕发现，米非司酮可使子宫螺旋动脉退化，红细胞渗出血管。由于妊娠期间人子宫螺旋动脉的平滑肌有雌、孕受体〔10〕，及孕酮有抑制平滑肌收缩的功能，米非司酮作为孕酮的拮抗剂〔1〕必将增强螺旋动脉血管的收缩而减少其血流量。因此，胎肾组织缺氧是与米非司酮引起子宫螺旋动脉对子宫胎盘血液循环的供血不足有关。
, http://www.100md.com
近来有报道指出〔11，12〕，内皮素(Endothelin)不仅是体内强有力的缩血管物质，还是一种生长因子，能刺激血管平滑肌、成纤维细胞和心肌细胞DNA的合成和增殖。它主要来源于内皮细胞，也可由心肌细胞、血管平滑肌细胞和肾小管上皮细胞等许多其它类型细胞产生。当血管缺血或缺氧时，可使内皮细胞功能紊乱或损伤，释放更多内皮素。本研究发现，米非司酮引产的胎肾组织有严重的毛细血管内皮及肾小管上皮细胞损伤。因此，释放出的内皮素是否会诱发间质成纤维细胞增殖而造成肾组织纤维化值得考虑。此外，临床已证实，肾机能不全及慢性肾衰竭与病人血浆内皮素增高有关〔11〕。由于肾小球不能再生，损伤后只能由留存的肾单位肥大来代偿损失的功能〔13〕，因此，使用米非司酮于晚期妊娠引产有可能给新生儿留下暂时性肾功能损伤。
基金项目：国务院侨务办公室及广东省卫生厅资助项目
作者简介：王自能，男，55岁，博士，教授，博士生导师，中华妇产科学会病理组常务理事。研究方向：妇产科病理
, http://www.100md.com
参考文献
1，Philibert D, Monguilewsky M, Mary I et al. Pharmacological profile of RU486 in animal. In: Baulieu EE, Segal SJ eds. The Antigesterone Steroid RU486 and Human Fertility Control. New York: Plenum Press,1985:49～68
2，张俊慧，周剑萍，陆湘云等. 米非司酮对人蜕膜雌、孕激素受体及血清生殖激素的影响. 中华妇产科杂志，1996；31(10)：610
3，Johnson N. Could antiprogesterones be used as alternative cervical rippening agents? Am J Obstet Gynecol,1990;102:688
, 百拇医药
4，苏 慧，李 莪，翁梨驹等. 米非司酮用于足月妊娠引产的临床观察. 中华妇产科杂志，1996；31(11)：676
5，白美王月，易芳芳，白丽云等. 息隐配伍米索前列醇终止中期妊娠的临床病理观察. 现代妇产科进展，1996；5(3)：266
6，王自能，罗晓青. 米非司酮(RU486)对早孕人滋养细胞超微结构的影响. 暨南大学学报(医学版)，1996；18(2)：15
7，Hill NCW, Selinger M, Feruson J. The placental tranfer of mifepristrone (RU486) during the second trimester and its in fluence upon maternal and fetal steroid concentrations. Br J Obstet Gynecol,1990;97:406
, http://www.100md.com
8，Reinch RC, Murphy A, Morales AJ et al. The effect of RU486 and leuprolide actate on uterine blood flow in fbroid uterus: A prospective randomized study. Am J Obstet Gynecol,1994;170:1623
9，Koering MJ, Healy DL, Hodgen GD. Morphological response of endometrium to progesterone receptor antagonist, RU486, in monkeys. Fertil Steril,1986;45:280
10，Perrot-Applanat M, Deng M, Fernandez H et al. Immuno histochemical localization of estradiol and progesterone receptors in human uterus throughout pregnancy: Expression in endometrial blood vessels. J Clin Endocrinal Metab,1994;78:216
, 百拇医药
11，Rubanyi GM, Polokoff MA. Endothelin: Molecular Biology, biochemistry， pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol Rev,1994;46:325
12，Colucci WS. Myocardial endothelin. Does it play a role in myocardial failure? Circulation, 1996;93:1 069
13，王宝美. 泌尿系统疾病. 见：武忠弼主编. 病理学. 第4版，北京：人民出版社，1996：332～369
收稿日期：1998-05-04, 百拇医药
单位：王自能 罗晓青 朱颖嫄(暨南大学医学院第一附属医院妇产科教研室及电镜室，广州 510632)
关键词：米非司酮；肾；胎儿；超微结构
临床与实验病理学杂志990410摘要 目的：探讨米非司酮对人胎肾组织超微结构的影响。方法：将中孕期引产的病例分为米非司酮组与对照组，每组各5例，胎龄为18～21孕周。米非司酮组在引产前6 h服用150 mg米非司酮，然后行水囊引产术，对照组则只行水囊引产术。胎儿娩出后，取肾组织进行样品制备以供透射电镜观察。结果：与对照组相比，在米非司酮引产的胎肾组织可见下列形态改变：(1)血管球的内皮肿胀，胞膜破裂，核浓缩及碎裂；(2)肾小囊脏层足细胞水肿明显，部分胞膜破裂；(3)肾近端小管上皮水肿，线粒体呈基质型肿胀；(4)肾远端小管上皮胞浆膨出及破裂，线粒体常呈基质型肿胀，嵴型肿胀少见；(5)集合小管的上皮细胞水肿，线粒体以嵴型肿胀为主；(6)间质结构松弛，血管上皮缺损及成纤维细胞水肿。结论：米非司酮可造成胎肾组织缺氧性损伤。因此，米非司酮于晚期引产有可能给新生儿留下肾功能损伤的后遗症。
, 百拇医药
分类号 R322.61； R977.1 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(1999)04-0309-03
Effects of mifepristone on the ultrastructure of human fetal renal tissue
Wang Zineng, Luo Xiaoqing, Zhu Yingyuan
(Dept of Obstet & Gynecol, and Lab of Electron Microscopy, First Affiliated Hospital of Medical College, Jinan University, Guangzhou 510632)
ABSTRACT Purpose To investigate the influence of mifepristone on the ultrastructure of human fetal renal tissue. Methods Ten pregnant women (gestational duration ranged from 18 to 21 weeks) with indication for pregnancy termination were recuited, and divided into 2 groups. 6 hours before the labor induction, each woman of mifepristone group (n=5) was given mifepristone 150 mg per os, while the women of control group (n=5) only obtained labor induction. The labor induction was performed by extra-amniotic insertion of waterbag. Immediately after delivery of fetus, renal tissue was acquired and prepared for transmission electron microscopic examination. Results In comparison with the control groups, the renal tissue of mifepristone group displayed the following morphological changes:(1) The glomerular endothelial cells were swollen and ruptured, their nuclei were condensed or fragmented. (2) The podocytes of Bowans capsule were strikingly edematous and ruptured. (3)The epithelial cells of proximal tubulus were edematous, their mitochondria showed an enlargement in size and swelling of matrix. (4) Cytoplasmic projections and membrane rupture appeared on the epithelial free surface of distal tubulus, their mitochondria frequently revealed a matrical swelling and occasionaly cristal dilatation. (5)The epithelial cells of collecting tubulus were edematous, their mitochondria mostly showed a cristal dilatation. (6) The interstitium was loose in texture, the endothelium of blood vessels was damaged and fibroblasts were edematous. Conclusion Mifepristone can cause a hypoxic damage in the fetal renal tissue. Therefore, using mifepristone for labor induction during the late pregnancy might leave a renal insufficiency for the new born infants.
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KEY WORDS mifepristone; kidney,fetus; ultrastructure
米非司酮是人工合成的甾类化合物，与孕酮受体有较强亲和及拮抗孕酮作用〔1〕，并可降调孕酮受体合成〔2〕。临床上，普遍将其上述特性用于终止早孕及中孕。利用米非司酮同时有促宫颈成熟作用〔3〕，近年来，国内也将它用于足月妊娠引产〔4〕。
由于米非司酮用于早、中孕引产可造成蜕膜及胎盘绒毛组织坏死或变性〔5，6〕，及米非司酮可经胎盘进入胎儿血液循环〔7〕，因此，临床上急需明确米非司酮用于足月妊娠引产是否会造成胎儿器官损伤有关米非司酮对人胎儿器官影响的形态学研究，国外尚无报道，国内只有白美王月等〔5〕对中孕米非司酮引产的胎儿器官进行初步病理观察。最近，我们利用透射电镜对中孕米非司酮引产的胎儿器官组织变化进行系列研究。
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1 材料和方法
标本选自在我院中孕计划引产的病例共10例(孕周18～21周)。孕妇身体健康，年龄为21～25岁，平时月经规律(28±2天)。末次月经准确、可靠，孕前及孕期均未服用激素类药物。引产前宫高，腹围与停经周数基本相符，引产后胎儿顶臀长与相应孕周一致。
将病例分成米非司酮组及对照组，每组各5例。米非司酮组空腹服用米非司酮(浙江仙居制药厂生产)150 mg，6 h后行水囊引产术。对照组只行常规水囊引产术。胎儿娩出后，立即在肾实质部位取组织(长、宽、高各约0.5 cm)共5块，浸入4℃的2.5%戊二醛固定。2 h后将标本切成1 mm3小块，继续浸入更换后的戊二醛固定2～4 h。经0.1 mol.L-1磷酸缓冲液冲洗3次后，将标本置入1%锇酸继续固定2 h。
标本的脱水、浸透及包埋按常规电镜标本制作方法处理。利用Reichert Jung Ultracut E型切片机先制做半薄切片并用甲苯胺蓝溶液染色。半薄切片在光镜下定位后，再做超薄切片。超薄切片经醋酸铀及硝酸铅双重染色后，在JOEL 100 CX Ⅱ型透射电镜观察及摄影。
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2 结果
2.1 米非司酮组胎肾组织的超微结构
2.1.1 血管球 毛细血管的内皮层不完整。大部分的内皮细胞肿胀，甚至出现胞膜破裂、核浓缩及核破裂等坏死现象。内皮外可见基膜。系膜细胞增大，胞浆基质疏松变淡，细胞器少。胞核大，染色质变松淡，核面可见内陷(图1)。
图1 米非司酮组胎肾组织,肾血管球毛细血管内皮不完整,内皮细胞肿胀或破裂(↑),胞核出现核膜破裂(
).肾小囊足细胞及壁层细胞均出现胞质水肿及胞膜破裂(▲).E:溶解的红细胞.EM×3 7002.1.2 肾小囊 壁层上皮扁平，组织间可见细胞连接。胞质内有少量粗面内质网，线粒体变大，基质变淡，嵴少而短。胞核及基膜则保持与对照组的相同或相似的形态。脏层足细胞二级突起肿胀明显，部分胞膜破裂，三级突起间仍可见裂孔。胞质内线粒体的改变与壁层上皮相似。胞核未见明显变化(图1)。
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2.1.3 肾小管 近端曲部上皮呈高柱状，游离面有大量密集的微绒毛，管腔仍保持闭合。细胞间隙窄而直，可见细胞连接。胞浆基质变淡，胞质内的顶小管及顶小泡明显减少。线粒体增大，嵴少而短，基质变淡。部分粗面内质网也出现肿胀，溶酶体仍然可见(图2)。胞核呈圆形，核面光滑，细胞底部胞膜偶见内褶。直部上皮游离面的微绒毛较曲部的疏松，其它结构与曲部的相同。细段部分扁平上皮细胞的胞膜破裂，胞质内线粒体肿胀，基质淡，嵴短而少。细胞核的形态则未见明显改变。远端小管上皮的游离面有少许微绒毛，管腔内可见胞浆膨出。部分细胞顶部的胞膜破裂。细胞间隙窄而直，可见细胞连接。胞质内大部分线粒体基质变淡，嵴短而少；小部分出现嵴内隙肿胀，基质浓缩。胞核及基膜未有明显改变(图3)。
图2 米非司酮组胎肾组织,肾近端小管曲部上皮游离面微绒毛密集,管腔保持闭合.胞浆基质变淡,顶小管及顶小泡减少,线粒体(M)呈基质型肿胀.间质结构松弛.L:溶酶体.EM×5 280
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图3 米非司酮组胎肾组织,肾远端小管上皮游离面微绒毛少.管腔可见胞浆膨出(P).部分胞膜破裂(↑),线粒体(M)呈基质型肿胀.间质成纤维细胞(F)水肿.EM×5 280
2.1.4 集合小管 管壁 上皮游离面微绒毛短小、量少。胞浆基质疏松，线粒体呈圆形或长条形，常见嵴内隙肿胀。胞核大，核面光滑基膜完整(图4)。
图4 米非司酮组胎肾组织,集合小管上皮游离面见微绒毛.胞浆基质疏松,线粒体(M)为圆形或长条形,呈嵴型肿胀.EM×5 280
2.1.5 间质 结构松弛，部分血管上皮缺损，可见血管外红细胞。成纤维细胞有不同程度水肿(图2，3)。
3 讨论
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Reinsch等〔8〕报道，长期使用米非司酮可减少子宫动脉的血流量，因而使子宫肌瘤体积变小。Koering等〔9〕发现，米非司酮可使子宫螺旋动脉退化，红细胞渗出血管。由于妊娠期间人子宫螺旋动脉的平滑肌有雌、孕受体〔10〕，及孕酮有抑制平滑肌收缩的功能，米非司酮作为孕酮的拮抗剂〔1〕必将增强螺旋动脉血管的收缩而减少其血流量。因此，胎肾组织缺氧是与米非司酮引起子宫螺旋动脉对子宫胎盘血液循环的供血不足有关。
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近来有报道指出〔11，12〕，内皮素(Endothelin)不仅是体内强有力的缩血管物质，还是一种生长因子，能刺激血管平滑肌、成纤维细胞和心肌细胞DNA的合成和增殖。它主要来源于内皮细胞，也可由心肌细胞、血管平滑肌细胞和肾小管上皮细胞等许多其它类型细胞产生。当血管缺血或缺氧时，可使内皮细胞功能紊乱或损伤，释放更多内皮素。本研究发现，米非司酮引产的胎肾组织有严重的毛细血管内皮及肾小管上皮细胞损伤。因此，释放出的内皮素是否会诱发间质成纤维细胞增殖而造成肾组织纤维化值得考虑。此外，临床已证实，肾机能不全及慢性肾衰竭与病人血浆内皮素增高有关〔11〕。由于肾小球不能再生，损伤后只能由留存的肾单位肥大来代偿损失的功能〔13〕，因此，使用米非司酮于晚期妊娠引产有可能给新生儿留下暂时性肾功能损伤。
基金项目：国务院侨务办公室及广东省卫生厅资助项目
作者简介：王自能，男，55岁，博士，教授，博士生导师，中华妇产科学会病理组常务理事。研究方向：妇产科病理
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参考文献
1，Philibert D, Monguilewsky M, Mary I et al. Pharmacological profile of RU486 in animal. In: Baulieu EE, Segal SJ eds. The Antigesterone Steroid RU486 and Human Fertility Control. New York: Plenum Press,1985:49～68
2，张俊慧，周剑萍，陆湘云等. 米非司酮对人蜕膜雌、孕激素受体及血清生殖激素的影响. 中华妇产科杂志，1996；31(10)：610
3，Johnson N. Could antiprogesterones be used as alternative cervical rippening agents? Am J Obstet Gynecol,1990;102:688
, 百拇医药
4，苏 慧，李 莪，翁梨驹等. 米非司酮用于足月妊娠引产的临床观察. 中华妇产科杂志，1996；31(11)：676
5，白美王月，易芳芳，白丽云等. 息隐配伍米索前列醇终止中期妊娠的临床病理观察. 现代妇产科进展，1996；5(3)：266
6，王自能，罗晓青. 米非司酮(RU486)对早孕人滋养细胞超微结构的影响. 暨南大学学报(医学版)，1996；18(2)：15
7，Hill NCW, Selinger M, Feruson J. The placental tranfer of mifepristrone (RU486) during the second trimester and its in fluence upon maternal and fetal steroid concentrations. Br J Obstet Gynecol,1990;97:406
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8，Reinch RC, Murphy A, Morales AJ et al. The effect of RU486 and leuprolide actate on uterine blood flow in fbroid uterus: A prospective randomized study. Am J Obstet Gynecol,1994;170:1623
9，Koering MJ, Healy DL, Hodgen GD. Morphological response of endometrium to progesterone receptor antagonist, RU486, in monkeys. Fertil Steril,1986;45:280
10，Perrot-Applanat M, Deng M, Fernandez H et al. Immuno histochemical localization of estradiol and progesterone receptors in human uterus throughout pregnancy: Expression in endometrial blood vessels. J Clin Endocrinal Metab,1994;78:216
, 百拇医药
11，Rubanyi GM, Polokoff MA. Endothelin: Molecular Biology, biochemistry， pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol Rev,1994;46:325
12，Colucci WS. Myocardial endothelin. Does it play a role in myocardial failure? Circulation, 1996;93:1 069
13，王宝美. 泌尿系统疾病. 见：武忠弼主编. 病理学. 第4版，北京：人民出版社，1996：332～369
收稿日期：1998-05-04, 百拇医药