抗甲状腺药致粒细胞缺乏12例
作者：吴木潮 钟光恕 许元文
单位：吴木潮 钟光恕(中山医科大学孙逸仙纪念医院内科 510120)；许元文(中山医科大学附属第一医院内科)
关键词：
实用医学杂志990419 粒细胞缺乏(agranulocytosis，粒缺)是抗甲状腺药最严重的副作用，临床上虽然少见，但严重时可危及病人生命，应引起高度注意。本文将1982年以来中山医科大学孙逸仙纪念医院和附属第一医院内科收治的12例报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 本组12例，男1例，女11例，年龄20～65岁，平均39.1岁，其中<40岁 6例。所有病人均诊断为Graves病，不伴其它引起粒缺的疾病，均在用抗甲状腺药过程中出现，没有用其它能引起粒缺的药物。由他巴唑引起的11例，10例日剂量为30 mg，1例20 mg，平均29.1 mg，甲基硫氧嘧啶1例，日剂量300 mg。从服药到出现粒缺症状时间为12～85天，平均37.2天，其中1例出现粒缺2次，第1次用他巴唑30 mg/d，于85天后出现粒缺，6年后再次用他巴唑30 mg/d，14天后出现粒缺。
, 百拇医药
1.2 临床表现 发热12例，其中5例伴畏寒或寒战，咽痛8例，咳嗽5例，咳痰3例，胸痛1例，皮疹4例，腹泻3例，腹痛2例，尿频、尿急、尿痛1例，关节痛1例，急性上呼吸道感染9例(其中急性化脓性扁桃体炎3例)，肺部感染5例，急性支气管炎2例，口腔真菌感染2例，急性肠炎2例，急性泌尿系感染1例，腹股沟脓肿1例，败血症1例。血培养11例无菌生长，1例绿脓杆菌生长。
1.3 实验室检查 外周血白细胞(0.5～1.7)×109/L，平均0.95×109/L，2例粒细胞完全缺如，10例粒细胞(0.05～0.49)×109/L，平均0.20×109/L；红细胞为(3.20～4.19)×1012/L，其中<3.5×1012/L 6例，平均3.80×1012/L，血红蛋白87～127 g/L，其中<110 g/L 6例，平均107.8 g/L；血小板(87～397)×109/L，其中<100×109/L 2例，平均192×109/L。5例行骨髓穿刺，4例粒系增生明显受抑制，1例粒系无明显抑制，其中2例巨核系也受抑制，1例红系增生也受轻度抑制。
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1.4 治疗 全部病人停用抗甲状腺药，均用抗生素治疗，其中加糖皮质激素(氢化可的松、地塞米松或强的松)治疗9例，惠尔血(G-CSF)8例，碳酸锂8例，鲨肝醇和利血生8例，输新鲜血3例，丙种球蛋白2例。白细胞恢复到正常(≥4.0×109/L)时间为5～20天，平均11.1天。
1.5 结果 本组无死亡。6例在白细胞恢复正常后以手术或131I治疗，3例出院时服用碳酸锂，3例只用心得安、维生素B1和维生素B6，后6例出院后治疗不详。
2 讨论
硫脲类和咪唑类是目前治疗甲状腺机能亢进症的常用药物，被认为是安全有效[1]。但仍有一些严重的副作用，包括粒缺、中毒性肝炎和剥脱性皮炎，其中以粒缺最严重。粒缺是指外周血粒细胞<0.5×109/L，发生率为0.1%～0.6%[2]。目前发病机制尚未明确，可能与自身免疫有关。虽然临床很少见，但由于常合并感染，严重时可危及病人生命，故应引起高度重视。
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粒缺的发生无性别差异[2]，本组男女比例为1∶11，这与Graves病多发生于女性有关。40岁以上者更容易得粒缺，危险率比40岁以下高6.4倍，虽然Graves病多见于20～40岁，但本组12例有6例>40岁，提示老年人甲亢用药应小心。抗甲状腺药的剂量与粒缺相关，日剂量高者易致粒缺[2]，本组11例他巴唑的日平均剂量为29.1 mg。也有人认为他巴唑的剂量与粒缺相关，而丙基硫氧嘧啶的剂量与之无关。粒缺多发生于抗甲状腺药应用后2个月内[2]，临床表现以感染为主，呼吸道感染最为常见，主要症状为发热和咽痛。本组12例平均发生粒缺潜伏期为33.7天，其中11例发生于2个月内，12例全有发热，8例有咽痛，提示在抗甲状腺药应用后前2个月内，应特别注意有粒缺发生的可能，勤查血常规，尤其有发热和咽痛表现时，以期望粒缺得到及早诊断和治疗。
治疗上，及早停用抗甲状腺药和使用广谱抗生素是关键，应给以严格的保护性隔离措施，可用碳酸锂、糖皮质激素和升白细胞药治疗，病情严重者可输新鲜血或白细胞，近年惠尔血已应用于临床，其能明显缩短粒细胞恢复时间[3]。外周血白细胞多于5～31天内恢复正常[2]。本组12例无1例死亡，提示本病只要及早的发现和治疗，预后良好。
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粒缺恢复后甲亢的治疗，由于两类抗甲状腺药有交叉免疫反应，换用另一类药物仍有可能再次发生粒缺，而严重时可致命；另一方面，碳酸锂抗甲状腺作用所需的药物浓度较高，易发生中毒，不宜作长期使用。故笔者认为，若没有禁忌证，宜于碳酸锂作短时过渡后，以手术或131I治疗。
3 参考文献
1 高 妍. 甲状腺功能亢进的药物治疗. 临床内科杂志，1993，10(2)：11～13.
2 GeBner MM,Benker G,Lederbogen S,et al. Antithyroid drug-induced agranulocytosis:clinical experience with ten patients treated at one institution and review of the literature. J Endocrinol Invest,1994,17:29～36.
3 Tamai H,Mukuta T,Matsubayashi S,et al. Treatment of methimazole-induced agranulocytosis using recombinant human granlocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF). J Clin Endocrinol Metab 1993,77:1356～1360., http://www.100md.com
单位：吴木潮 钟光恕(中山医科大学孙逸仙纪念医院内科 510120)；许元文(中山医科大学附属第一医院内科)
关键词：
实用医学杂志990419 粒细胞缺乏(agranulocytosis，粒缺)是抗甲状腺药最严重的副作用，临床上虽然少见，但严重时可危及病人生命，应引起高度注意。本文将1982年以来中山医科大学孙逸仙纪念医院和附属第一医院内科收治的12例报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 本组12例，男1例，女11例，年龄20～65岁，平均39.1岁，其中<40岁 6例。所有病人均诊断为Graves病，不伴其它引起粒缺的疾病，均在用抗甲状腺药过程中出现，没有用其它能引起粒缺的药物。由他巴唑引起的11例，10例日剂量为30 mg，1例20 mg，平均29.1 mg，甲基硫氧嘧啶1例，日剂量300 mg。从服药到出现粒缺症状时间为12～85天，平均37.2天，其中1例出现粒缺2次，第1次用他巴唑30 mg/d，于85天后出现粒缺，6年后再次用他巴唑30 mg/d，14天后出现粒缺。
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1.2 临床表现 发热12例，其中5例伴畏寒或寒战，咽痛8例，咳嗽5例，咳痰3例，胸痛1例，皮疹4例，腹泻3例，腹痛2例，尿频、尿急、尿痛1例，关节痛1例，急性上呼吸道感染9例(其中急性化脓性扁桃体炎3例)，肺部感染5例，急性支气管炎2例，口腔真菌感染2例，急性肠炎2例，急性泌尿系感染1例，腹股沟脓肿1例，败血症1例。血培养11例无菌生长，1例绿脓杆菌生长。
1.3 实验室检查 外周血白细胞(0.5～1.7)×109/L，平均0.95×109/L，2例粒细胞完全缺如，10例粒细胞(0.05～0.49)×109/L，平均0.20×109/L；红细胞为(3.20～4.19)×1012/L，其中<3.5×1012/L 6例，平均3.80×1012/L，血红蛋白87～127 g/L，其中<110 g/L 6例，平均107.8 g/L；血小板(87～397)×109/L，其中<100×109/L 2例，平均192×109/L。5例行骨髓穿刺，4例粒系增生明显受抑制，1例粒系无明显抑制，其中2例巨核系也受抑制，1例红系增生也受轻度抑制。
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1.4 治疗 全部病人停用抗甲状腺药，均用抗生素治疗，其中加糖皮质激素(氢化可的松、地塞米松或强的松)治疗9例，惠尔血(G-CSF)8例，碳酸锂8例，鲨肝醇和利血生8例，输新鲜血3例，丙种球蛋白2例。白细胞恢复到正常(≥4.0×109/L)时间为5～20天，平均11.1天。
1.5 结果 本组无死亡。6例在白细胞恢复正常后以手术或131I治疗，3例出院时服用碳酸锂，3例只用心得安、维生素B1和维生素B6，后6例出院后治疗不详。
2 讨论
硫脲类和咪唑类是目前治疗甲状腺机能亢进症的常用药物，被认为是安全有效[1]。但仍有一些严重的副作用，包括粒缺、中毒性肝炎和剥脱性皮炎，其中以粒缺最严重。粒缺是指外周血粒细胞<0.5×109/L，发生率为0.1%～0.6%[2]。目前发病机制尚未明确，可能与自身免疫有关。虽然临床很少见，但由于常合并感染，严重时可危及病人生命，故应引起高度重视。
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粒缺的发生无性别差异[2]，本组男女比例为1∶11，这与Graves病多发生于女性有关。40岁以上者更容易得粒缺，危险率比40岁以下高6.4倍，虽然Graves病多见于20～40岁，但本组12例有6例>40岁，提示老年人甲亢用药应小心。抗甲状腺药的剂量与粒缺相关，日剂量高者易致粒缺[2]，本组11例他巴唑的日平均剂量为29.1 mg。也有人认为他巴唑的剂量与粒缺相关，而丙基硫氧嘧啶的剂量与之无关。粒缺多发生于抗甲状腺药应用后2个月内[2]，临床表现以感染为主，呼吸道感染最为常见，主要症状为发热和咽痛。本组12例平均发生粒缺潜伏期为33.7天，其中11例发生于2个月内，12例全有发热，8例有咽痛，提示在抗甲状腺药应用后前2个月内，应特别注意有粒缺发生的可能，勤查血常规，尤其有发热和咽痛表现时，以期望粒缺得到及早诊断和治疗。
治疗上，及早停用抗甲状腺药和使用广谱抗生素是关键，应给以严格的保护性隔离措施，可用碳酸锂、糖皮质激素和升白细胞药治疗，病情严重者可输新鲜血或白细胞，近年惠尔血已应用于临床，其能明显缩短粒细胞恢复时间[3]。外周血白细胞多于5～31天内恢复正常[2]。本组12例无1例死亡，提示本病只要及早的发现和治疗，预后良好。
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粒缺恢复后甲亢的治疗，由于两类抗甲状腺药有交叉免疫反应，换用另一类药物仍有可能再次发生粒缺，而严重时可致命；另一方面，碳酸锂抗甲状腺作用所需的药物浓度较高，易发生中毒，不宜作长期使用。故笔者认为，若没有禁忌证，宜于碳酸锂作短时过渡后，以手术或131I治疗。
3 参考文献
1 高 妍. 甲状腺功能亢进的药物治疗. 临床内科杂志，1993，10(2)：11～13.
2 GeBner MM,Benker G,Lederbogen S,et al. Antithyroid drug-induced agranulocytosis:clinical experience with ten patients treated at one institution and review of the literature. J Endocrinol Invest,1994,17:29～36.
3 Tamai H,Mukuta T,Matsubayashi S,et al. Treatment of methimazole-induced agranulocytosis using recombinant human granlocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF). J Clin Endocrinol Metab 1993,77:1356～1360., http://www.100md.com