促进白细胞介素诱导平滑肌细胞产生一氧化氮的物质1
作者：王关嵩 钱桂生 黄春基
单位：第三军医大学附属第二医院呼吸内科研究所，重庆 400037
关键词：
中国老年学杂志/990438 白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)是一类具有广泛生物活性的物质，可以诱导血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)产生一氧化氮(nitro oxide ,NO),而NO在生物体内发挥多种作用。尽管其作用广泛和复杂，缺乏特异性，但不能因此否定其价值。本文主要综述影响IL-1诱导VSMC产生NO的相关物质，并探讨其在临床的潜在应用价值。
目前研究证实，能够促进IL-1诱导VSMC产生NO的物质包括：细胞因子、潘生丁、乙醇、哇巴因、血浆酶、血红蛋白、eicosapentaenoic酸、树脂、心得安、促尿钠排泄肽、酪氨酸激酶等。
, 百拇医药
1 细胞因子类
研究表明，IL-1β处理大鼠VSMC 4 h后NO合酶(NO Synthase,NOS)mRNA表达升高，1nM的IL-1β处理表达最高，用100 mg/ml的大肠杆菌LPS处理后表达水平低一些。而IL-1β、TNFα和LPS各自单独均可诱导NOS活性，促进NO的释放及L-精氨酸至L-瓜氨酸的转换，升高3’，5’-环鸟苷单磷酸盐(cGMP)的水平，而IL-2、IL-6和IDN-γ可以起到促进作用。IL-1β比TNF-γ更具潜在的效用，高浓度的TNFα可以充当IL-1β的增效剂。Scott等发现在培养的鼠主动脉VSMC上IL-1β可诱导NOS及环水解酶Ⅰ(GTP)的表达。这种溶菌酶调节四氢双喋呤新的合成酶通道，四氢双喋呤是缩化L-精氨酸至L-瓜氨酸和NOS诱导NO的共同因子。GTP通过IL-1β刺激SMC，促进NO的产生。FGF、PDGF、TGFβ1等生长因子的肽和蛋白酶、凝血酶对IL等细胞因子诱导的NO显示调节作用。这些肽拮抗剂也调节NOS和GTP的mRNA表达。
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2 促尿钠排泄肽(natriuretic peptide,NP)，包括房钠素(atrial NP,ANP)、脑钠素(brin NP,BNP)及C型钠素(c-type NP,CNP)
Marumo〔1〕证实ANP、BNP和CNP单用均可诱导大鼠主动脉SMC、cGMP聚集，CNP可以使NO的产量升高但可能被亚甲基精氨酸(NG-methy1-1-arginine,NGMLA)抑制，显示该反应过程中包含LA-NO通道。8bromo-cGMP与CNP作用相同。cGMP依赖的蛋白激酶抑制剂kt5823矛盾地升高NO产生和iNOSmRNA水平。提示NP在血管重构中通过产生大量NO而起调节作用。
3 钙调素(calcitonin gene-related peptide,CGRP)
CGRP以浓度依赖方式促进IL-1β引起的VSMC释放NO，两种cAMP依赖的血管扩张剂forskolin和lsoprotereno1(ISO)也能促进IL-1β诱导的NO释放，CGRP和ISO与IL-1β共同处理的效应比单用IL-1β显著，这种抑制作用可被亚甲美蓝和高氯血红素逆转。IL-1β诱导VSM表达iNOS mRNA ，CGRP，ISO和forskolin有促进作用。这说明，CGRP通过促进iNOS表达促进IL-1诱导的NO产生是通过cAMP依赖机制。
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4 β受体阻滞剂——心得安
Decastro研究发现LPS刺激自发高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)源SMC产生的NO较血压正常鼠(wky)SMC要少一些，而IL-1β的刺激效应相同。DL型心得安可以升高LPS效应，但对IL-1β的wky源SMC无明显效应。LA和心得安共孵育后对LPS刺激NO的产生无影响，先用IL-1β再用LA处理两种细胞均可促进基础NO水平升高。
5 哇巴因
Ikeda等〔2〕发现哇巴因增强IL-1β诱导的VSMC合成NO。IL-1β可以诱导VSMC释放NO，加入哇巴因后，IL-1β的效应增强，脑内cGMP水平升高。而且钙离子携带离子霉菌素(inomycin)也能增强IL-1β的诱导作用，说明哇巴因很可能是通过升高VSMC内的钙离子浓度而发挥作用。
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6 乙醇
Durante等〔3〕发现，适当浓度的乙醇增强IL-1β诱导的VSMC上iNOS的表达。6.5-650nM的乙醇以浓度依赖方式增强的IL-1β诱导iNOS mRNA、蛋白、NO和L-瓜氨酸的产生。缺乏IL-1β，乙醇不能诱导iNOS表达。
7 血浆酶
血浆酶能以浓度依赖方式激发IL-1β诱导的SMC释放NO，而不影响未经IL-1β处理的其他细胞的亚硝酸盐的产生。当溶血酶用蛋白酶抑制剂α2-抗血浆酶进行孵育时，该效应可被废止。IL-1β处理过的SMC加到消炎痛处理过的血小板悬浮液中可抑止它们的聚积。未处理或仅用血浆酶处理过的细胞无此效应。然而，用IL-1β和血浆酶协同处理可显著增强悬浮液的释放活性和血小板聚积的抑制效应。用NGMLA处理SMC可抑制细胞因子介导的效应。
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8 潘生丁
Iimura等〔4〕研究发现潘生丁呈时间和剂量依赖性地促进IL-1β诱导作用，呈剂量依赖性上调iNOS mRNA的表达。8bromo-cGMP和db-cAMP也能促进IL-1β的诱导作用，潘生丁能促进上述两者的作用，推测潘生丁是通过升高cAMP水平而发挥作用。
9 血红蛋白(Hb)
无IL-1β时，Hb可诱导VSMC产生微量NO，当有IL-1β时，可以促进VSMC大量释放NO，既使去除Hb增强效应仍然存在。而Hb和IL-1β均不影响VSMC的细胞数量。故认为Hb通过升高iNOS活性而对IL-1β诱导VSMC释放NO起增强作用。
10 不饱和脂肪酸—eicosapentaenoic酸
Schini等发现IL-1β以时间和剂量依赖性诱导VSMC含氮物的释放。eicosapentaenoic酸与IL-1混合引起含氮物的产量更显著，大于单一细胞因子的激发效应，eicosapentaenoic酸的协同作用呈浓度依赖性。
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11 肾上腺髓质激素(adrenomeduuin,AM)
Ikeda〔5〕发现以IL-1β孵育VSMC诱导NO，AM呈剂量依赖方式显著促进IL-1β的诱导作用，而NMLA可能抑止AM的效应。磷酸二酯酶抑制剂异丁甲基黄色素可以有效地促进NO释放，但AM没有协同或增效作用，而AM又可以呈剂量依赖地升高VSMC cAMP水平，说明AM至少部分通过cAMP依赖的通道而发挥作用。
12 酪氨酸激酶
在LPS诱导的大鼠主动脉舒松效应中包含有酪氨酸激酶对NOS的诱导作用，Moritoki等〔6〕发现酪氨酸激酶抑制剂herbimycin A、genistein和erbstain类似物阻止LPS诱导的胸主动脉的舒松效应和cGMP形成，显示出LPS促进VSMC表达iNOS。同样，IL-1β6可触发LA诱导的动脉舒松效应。此外，酪氨酸激酶抑制剂可抑制LA、LPS和IL-1β引起的舒松效应。而且，LPS是通过IL-1β而发挥作用的。
, 百拇医药
这些促进效应物质在临床相关疾病的机制阐释以及治疗中具有重要价值。如：(1)在研究败血症机理时发现细胞因子诱导VSMC产生NO，而后Beasley等研究了多种细胞因子的协调作用，认为TNFα可以协同IL-1β从而激活VSMC的NOS基因表达，进而产生低血压，可以部分解释败血症的发病机理。(2)NP在动脉粥样硬化血管重构可以起调节作用。(3)止血蛋白可以调节iNOS活性的诱导作用，在控制体内NO释放在调节体内血栓形成中有重要作用。(4)Schini kerth VB研究认为CGRP可能在内毒素休克时促进脉管系统产生NO，进而导致至少部分导致血管系统的崩溃。(5)乙醇增强NO的释放，部分有利于心血管对适度乙醇消耗的适应。
1 国家自然科学基金(NO.39700057)资助
作者简介：王关嵩，男，30岁，讲师，研究方向：慢性阻塞性肺病的发病机制，血管舒张性因子的效应及应用
参考文献
, 百拇医药
1 Marumo T,Nakaki T,Hishikawa K, et al. Natriuretic peptide-augmented induction of nitric oxide synthase through cyclic guanosine 3',5'-monophosphate elevation in vascular smooth muscle cells. Endocrinology ，1995；136(5)：2135
2 Ikeda U, Furuhashi K, Kanbe T et al.Quabain enhances nitric oxide synthesis in rat vascular smooth musele cells induced by interleukin-1 beta.Eur J Pharmacol，1995；288(3)：379
3 Durante.W, Cheng K Sunahara RK,et al.Ethanol potentiates interleukin-1beta-stimulated inducible nitric oxide synthase expression in cultured vascular smooth muscle cells. Biochem J，1995；308：231
, http://www.100md.com
4 Iimura O,Kusano E, Amemiya M, et al.Dipyridamile enhances interleukin-1beta-stimulated nitric oxide production cultured rat vascular smooth muscle cells.Eur J Pharmacol，1996；296(3)：319
5 Ikeda U, Kanbe T, Shimada K. Adrenomedullin increases inducible nitric oxide synthase in rat vascular smooth muscle cells stimulated with interleukin- 1.Hypertension ，1996；27(6)：1240
6 Moritoki H, Hisayama T ,Takeuchi S, et al.Possible involvement of tyrosine kinase in the LPS-Promoted initiation of L-arginine-1.Life Sci，1995；57(11)：LP125
〔1998-09-21收稿 1999-01-06修回〕, 百拇医药
单位：第三军医大学附属第二医院呼吸内科研究所，重庆 400037
关键词：
中国老年学杂志/990438 白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)是一类具有广泛生物活性的物质，可以诱导血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)产生一氧化氮(nitro oxide ,NO),而NO在生物体内发挥多种作用。尽管其作用广泛和复杂，缺乏特异性，但不能因此否定其价值。本文主要综述影响IL-1诱导VSMC产生NO的相关物质，并探讨其在临床的潜在应用价值。
目前研究证实，能够促进IL-1诱导VSMC产生NO的物质包括：细胞因子、潘生丁、乙醇、哇巴因、血浆酶、血红蛋白、eicosapentaenoic酸、树脂、心得安、促尿钠排泄肽、酪氨酸激酶等。
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1 细胞因子类
研究表明，IL-1β处理大鼠VSMC 4 h后NO合酶(NO Synthase,NOS)mRNA表达升高，1nM的IL-1β处理表达最高，用100 mg/ml的大肠杆菌LPS处理后表达水平低一些。而IL-1β、TNFα和LPS各自单独均可诱导NOS活性，促进NO的释放及L-精氨酸至L-瓜氨酸的转换，升高3’，5’-环鸟苷单磷酸盐(cGMP)的水平，而IL-2、IL-6和IDN-γ可以起到促进作用。IL-1β比TNF-γ更具潜在的效用，高浓度的TNFα可以充当IL-1β的增效剂。Scott等发现在培养的鼠主动脉VSMC上IL-1β可诱导NOS及环水解酶Ⅰ(GTP)的表达。这种溶菌酶调节四氢双喋呤新的合成酶通道，四氢双喋呤是缩化L-精氨酸至L-瓜氨酸和NOS诱导NO的共同因子。GTP通过IL-1β刺激SMC，促进NO的产生。FGF、PDGF、TGFβ1等生长因子的肽和蛋白酶、凝血酶对IL等细胞因子诱导的NO显示调节作用。这些肽拮抗剂也调节NOS和GTP的mRNA表达。
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2 促尿钠排泄肽(natriuretic peptide,NP)，包括房钠素(atrial NP,ANP)、脑钠素(brin NP,BNP)及C型钠素(c-type NP,CNP)
Marumo〔1〕证实ANP、BNP和CNP单用均可诱导大鼠主动脉SMC、cGMP聚集，CNP可以使NO的产量升高但可能被亚甲基精氨酸(NG-methy1-1-arginine,NGMLA)抑制，显示该反应过程中包含LA-NO通道。8bromo-cGMP与CNP作用相同。cGMP依赖的蛋白激酶抑制剂kt5823矛盾地升高NO产生和iNOSmRNA水平。提示NP在血管重构中通过产生大量NO而起调节作用。
3 钙调素(calcitonin gene-related peptide,CGRP)
CGRP以浓度依赖方式促进IL-1β引起的VSMC释放NO，两种cAMP依赖的血管扩张剂forskolin和lsoprotereno1(ISO)也能促进IL-1β诱导的NO释放，CGRP和ISO与IL-1β共同处理的效应比单用IL-1β显著，这种抑制作用可被亚甲美蓝和高氯血红素逆转。IL-1β诱导VSM表达iNOS mRNA ，CGRP，ISO和forskolin有促进作用。这说明，CGRP通过促进iNOS表达促进IL-1诱导的NO产生是通过cAMP依赖机制。
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4 β受体阻滞剂——心得安
Decastro研究发现LPS刺激自发高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)源SMC产生的NO较血压正常鼠(wky)SMC要少一些，而IL-1β的刺激效应相同。DL型心得安可以升高LPS效应，但对IL-1β的wky源SMC无明显效应。LA和心得安共孵育后对LPS刺激NO的产生无影响，先用IL-1β再用LA处理两种细胞均可促进基础NO水平升高。
5 哇巴因
Ikeda等〔2〕发现哇巴因增强IL-1β诱导的VSMC合成NO。IL-1β可以诱导VSMC释放NO，加入哇巴因后，IL-1β的效应增强，脑内cGMP水平升高。而且钙离子携带离子霉菌素(inomycin)也能增强IL-1β的诱导作用，说明哇巴因很可能是通过升高VSMC内的钙离子浓度而发挥作用。
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6 乙醇
Durante等〔3〕发现，适当浓度的乙醇增强IL-1β诱导的VSMC上iNOS的表达。6.5-650nM的乙醇以浓度依赖方式增强的IL-1β诱导iNOS mRNA、蛋白、NO和L-瓜氨酸的产生。缺乏IL-1β，乙醇不能诱导iNOS表达。
7 血浆酶
血浆酶能以浓度依赖方式激发IL-1β诱导的SMC释放NO，而不影响未经IL-1β处理的其他细胞的亚硝酸盐的产生。当溶血酶用蛋白酶抑制剂α2-抗血浆酶进行孵育时，该效应可被废止。IL-1β处理过的SMC加到消炎痛处理过的血小板悬浮液中可抑止它们的聚积。未处理或仅用血浆酶处理过的细胞无此效应。然而，用IL-1β和血浆酶协同处理可显著增强悬浮液的释放活性和血小板聚积的抑制效应。用NGMLA处理SMC可抑制细胞因子介导的效应。
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8 潘生丁
Iimura等〔4〕研究发现潘生丁呈时间和剂量依赖性地促进IL-1β诱导作用，呈剂量依赖性上调iNOS mRNA的表达。8bromo-cGMP和db-cAMP也能促进IL-1β的诱导作用，潘生丁能促进上述两者的作用，推测潘生丁是通过升高cAMP水平而发挥作用。
9 血红蛋白(Hb)
无IL-1β时，Hb可诱导VSMC产生微量NO，当有IL-1β时，可以促进VSMC大量释放NO，既使去除Hb增强效应仍然存在。而Hb和IL-1β均不影响VSMC的细胞数量。故认为Hb通过升高iNOS活性而对IL-1β诱导VSMC释放NO起增强作用。
10 不饱和脂肪酸—eicosapentaenoic酸
Schini等发现IL-1β以时间和剂量依赖性诱导VSMC含氮物的释放。eicosapentaenoic酸与IL-1混合引起含氮物的产量更显著，大于单一细胞因子的激发效应，eicosapentaenoic酸的协同作用呈浓度依赖性。
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11 肾上腺髓质激素(adrenomeduuin,AM)
Ikeda〔5〕发现以IL-1β孵育VSMC诱导NO，AM呈剂量依赖方式显著促进IL-1β的诱导作用，而NMLA可能抑止AM的效应。磷酸二酯酶抑制剂异丁甲基黄色素可以有效地促进NO释放，但AM没有协同或增效作用，而AM又可以呈剂量依赖地升高VSMC cAMP水平，说明AM至少部分通过cAMP依赖的通道而发挥作用。
12 酪氨酸激酶
在LPS诱导的大鼠主动脉舒松效应中包含有酪氨酸激酶对NOS的诱导作用，Moritoki等〔6〕发现酪氨酸激酶抑制剂herbimycin A、genistein和erbstain类似物阻止LPS诱导的胸主动脉的舒松效应和cGMP形成，显示出LPS促进VSMC表达iNOS。同样，IL-1β6可触发LA诱导的动脉舒松效应。此外，酪氨酸激酶抑制剂可抑制LA、LPS和IL-1β引起的舒松效应。而且，LPS是通过IL-1β而发挥作用的。
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这些促进效应物质在临床相关疾病的机制阐释以及治疗中具有重要价值。如：(1)在研究败血症机理时发现细胞因子诱导VSMC产生NO，而后Beasley等研究了多种细胞因子的协调作用，认为TNFα可以协同IL-1β从而激活VSMC的NOS基因表达，进而产生低血压，可以部分解释败血症的发病机理。(2)NP在动脉粥样硬化血管重构可以起调节作用。(3)止血蛋白可以调节iNOS活性的诱导作用，在控制体内NO释放在调节体内血栓形成中有重要作用。(4)Schini kerth VB研究认为CGRP可能在内毒素休克时促进脉管系统产生NO，进而导致至少部分导致血管系统的崩溃。(5)乙醇增强NO的释放，部分有利于心血管对适度乙醇消耗的适应。
1 国家自然科学基金(NO.39700057)资助
作者简介：王关嵩，男，30岁，讲师，研究方向：慢性阻塞性肺病的发病机制，血管舒张性因子的效应及应用
参考文献
, 百拇医药
1 Marumo T,Nakaki T,Hishikawa K, et al. Natriuretic peptide-augmented induction of nitric oxide synthase through cyclic guanosine 3',5'-monophosphate elevation in vascular smooth muscle cells. Endocrinology ，1995；136(5)：2135
2 Ikeda U, Furuhashi K, Kanbe T et al.Quabain enhances nitric oxide synthesis in rat vascular smooth musele cells induced by interleukin-1 beta.Eur J Pharmacol，1995；288(3)：379
3 Durante.W, Cheng K Sunahara RK,et al.Ethanol potentiates interleukin-1beta-stimulated inducible nitric oxide synthase expression in cultured vascular smooth muscle cells. Biochem J，1995；308：231
, http://www.100md.com
4 Iimura O,Kusano E, Amemiya M, et al.Dipyridamile enhances interleukin-1beta-stimulated nitric oxide production cultured rat vascular smooth muscle cells.Eur J Pharmacol，1996；296(3)：319
5 Ikeda U, Kanbe T, Shimada K. Adrenomedullin increases inducible nitric oxide synthase in rat vascular smooth muscle cells stimulated with interleukin- 1.Hypertension ，1996；27(6)：1240
6 Moritoki H, Hisayama T ,Takeuchi S, et al.Possible involvement of tyrosine kinase in the LPS-Promoted initiation of L-arginine-1.Life Sci，1995；57(11)：LP125
〔1998-09-21收稿 1999-01-06修回〕, 百拇医药