氨甲喋呤治疗异位妊娠
作者：邓昌宁
单位：广西玉林市第二人民医院(玉林 537000)
关键词：
右江民族医学院学报9904132 宫外孕发病率国内均连年上升，复发率也颇高。因此，宫外孕的非手术治疗日益受到关注，它不仅保留生育机能，且可防止因切除输卵管而引起月经紊乱、肥胖、早衰、高血压等神经内分泌症状。输卵管妊娠的早期诊断尤为重要，为本病使用保守治疗提供先决条件。近年来，随着β-HCG放射免疫连续测定、阴道超声检查的应用，异位妊娠的早期诊断率不断提高，从而使许多未破裂异位妊娠的治疗从手术治疗改为药物保守治疗。近年来，氨甲喋呤(MTX)已逐渐成为治疗异位妊娠的一种主要手段。用MTX治疗异位妊娠95%获得成功，治疗后输卵管复通率>50%，有的甚至达80%[1]。
1 MTX的药理作用及其毒性反应
, 百拇医药
MTX是一种对滋养叶细胞高度敏感的化疗药物，已成为治疗滋养叶细胞疾病的首选药。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原为四氢叶酸，后者是核酸合成的重要辅酶因子，从而阻止嘌呤环与胸腺嘧啶核苷酸的合成，抑制了DNA及RNA的合成。MTX治疗异位妊娠，使胚胎绒毛组织变性、坏死，导致胚胎死亡，达到治疗目的。
MTX的毒副作用有：消化道反应、骨髓抑制、药物性皮疹、脱发、药物性肝炎、肾功能障碍。大部分是可逆的，出现较重反应时可停药或减少剂量治疗。甲酰四氢叶酸(CF)可对抗其毒性反应。
2 MTX治疗异位妊娠的适应证
根据病史、症状、体征、血尿妊娠试验及阴道B超的综合分析，明确诊断为早期未破裂型宫外孕。输卵管内囊完整，其最大直径<4cm，生命体征正常，腹腔内出血<100ml。病人无肝、肾疾病，肾功能正常。病人无溃疡及溃疡性结膜炎病史。
, 百拇医药
3 治疗方法
3.1 口服用药 异位妊娠保守手术可降低手术发病率，保留生殖能力，但易残留绒毛组织。1986年，Higgin[2]首次报道1例口服MTX保守手术后杀死残余绒毛组织获得成功。此患者在术后能下床活动后开始口服MTX5mg/次，每日3次，共5天。治疗后腹腔镜检查显示患者输卵管仅轻度肿胀，3个月后子宫输卵管碘油造影显示双侧输卵管通畅，18个月后宫腔内妊娠。Bengtsson[3]同法治疗15例保守手术后证实有残留绒毛者，平均24天HCG降至非孕水平，因此，口服小剂量MTX可杀死残余的绒毛组织，此方法可做为异位妊娠保守手术后的辅助治疗。
3.2 全身用药 国外静脉点滴和肌肉注射MTX治疗输卵管妊娠成功率为95%。MTX用量0.4mg/kg.d-1，肌肉注射或静脉注射，5天1疗程，如1疗程后HCG尚未转阴、间隔1周后开始第2疗程。
, 百拇医药
Thomas[4]报道隔日肌注MTX1mg/kg*d-1，共4次，间日用解救剂CF治疗，84.5%患者患侧输卵管显示通畅。100例中37例妊娠，89.2%为宫内妊娠。因此认为用MTX及其解救剂CF治疗未破裂输卵管妊娠，输卵管复通率高，不影响月经恢复，同时CF能降低MTX的毒副作用。最重要的是再孕率高于传统的手术治疗。但是应用静脉注射及肌肉注射的不利因素为副作用大，毒性反应率为20%～30%。国内谢培珍[5]报道用国外MTX的半量值治疗宫外孕，成功率达92%，与国外报道相符，37例中仅1例有恶心反应。刘珠风[6]等也报道了一次性肌注MTX50mg/m2治疗异位妊娠，不用CF解毒，治疗期间禁饮酒，禁服含叶酸类的维生素制剂，成功率为88.9%。27例中仅有1例出现下唇小溃疡。从而以最小的剂量，达到较高的疗效和最低的毒副作用。
3.3 局部用药 治疗异位妊娠时，MTX的全身给药剂量多为50mg/m2以上，局部给药的剂量多为5～5mg/次，远远小于全身用药，故副作用少见，而且轻微、短暂。1987年Feichting[7]首次在未破裂的输卵管妊娠部位注射MTX获得成功，许多国家都开展了腹腔镜下或阴道B超指导下妊娠包块内注射MTX，也有经宫颈输卵管插管用于输卵管妊娠的治疗。孟宪风报道[8]27例经宫颈输卵管插管1次注射MTX50mg，平均32天血HCG下降至正常，附件包块消失平均38天。其中21例行输卵管造影，19例显示输卵管通畅，与同期肌肉注射MTX50mg/d，共用4次的对照组比较，取得了同等的治疗效果。但MTX的用量及副作用明显小于肌肉注射组。葛春晓[9]同法注入MTX40mg治疗输卵管妊娠12例，全部获得成功，随访3个月治愈率100%。
, http://www.100md.com
采用腹腔镜可在直视下将药物直接注射到妊娠部位，并可同时吸出并冲洗盆腔。方法为在妊娠最薄处或最饱满处取2～3点穿刺注入MTX，剂量为10～40mg。杨丹等报道[10]用此法治疗输卵管妊娠17例，16例获得成功，1例妊娠流产行手术治疗。从Kojima[11]的经验看，这一剂量仍然偏大。Kojima的经验是MTX5～25mg均能杀死胚胎，使β-HCG直线下降，提出MTX10mg足矣。由此可认为治疗的关键在于药物必须准确地注入妊娠部位，使局部达到有效的治疗浓度，而不在于药物剂量的多少。
4 MTX治疗对妊娠子代的影响
MTX治疗可最大限度的保留患者的生育功能，增加了再次妊娠的机会。MTX对子代有无影响?吴银雪[12]综述了257例滋养细胞肿瘤患者经化疗后妊娠共368次，7例子女有先天畸形，与育龄妇女妊娠情况比较，畸胎率并无增高。治疗异位妊娠的MTX剂量远远较滋养细胞肿瘤小，因而可以肯定治疗异位妊娠时采用的MTX对将来胎儿的影响是甚微的。
, 百拇医药
综上所述，MTX治疗异位妊娠成功的关键在于严格选择妊娠早期患者。MTX治疗异位妊娠的三种方法各有利弊，静脉或肌肉注射治疗效果好，易在基层医院推广，但药物毒性反应相对大；局部用药局部浓度高，毒性反应小，治疗效果好，但技术要求高，口服用药仅见用于保守手术的辅助治疗。
参考文献
1 Stovall TG, Ling FW, Buster JE. Outpatient chemotherapy of unruptured ectopic pregnancy. Fertil steril，1989；51：435
2 Higgins KA, Schwartz MB. Treatment of peysitent tyophoblastic tissue after salpingosomy with methotrexate. Fertil steril，1986；45(3)：427
, 百拇医药
3 Bengtsson G, Bryman I, Thorburn J, et al. Low-dose oral methotrxate as secondcene Herapy for persistent trophoblast after conservative treatment of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol，1992；79(4)：589
4 Thomas GS, Ling FW, Linda A. Methotrexate treatment of unruptured ectopic prgnancy: a report of 100 cases. Obstet Gynecol，1991；77：749
5 谢培珍.小剂量氨甲喋呤治疗早期宫外孕.上海医学，1996；(9)：508
6 刘珠风.氨甲喋呤单次肌肉注射治疗异位妊娠.中华妇产科杂志，1996；(8)：490
, 百拇医药
7 Feichtinger W, Kemeter P. Conservation treatment of ectopic pregnancy by transvaginal aspiration under sonographic control and methotrexate injection. Lancet，1987；Ⅰ：381
8 孟宪凤.经宫颈输卵管注药治疗早期异位妊娠临床观察.实用妇产科杂志，1996；(4)：199
9 葛春晓.宫腔镜下输卵管插管并注入氨甲喋呤治疗输卵管妊娠.中华妇产科杂志，1996；(2)：114
10 杨丹，张惜阴.腹腔镜直视下注射氨甲喋呤治疗输卵管妊娠.上海医科大学学报，1994；(1)：71
11 Kojima E, Abe Y, Morita Met al. The treatment of unruptured tubal pregnancy with intratubal MTX injection under Laparoscopic control. Obs and Gyn，1990；75(45)：723
12 吴银雪.异位妊娠的保守治疗.实用妇产科杂志，1996；(4)：188
(1998-10-21收稿), 百拇医药
单位：广西玉林市第二人民医院(玉林 537000)
关键词：
右江民族医学院学报9904132 宫外孕发病率国内均连年上升，复发率也颇高。因此，宫外孕的非手术治疗日益受到关注，它不仅保留生育机能，且可防止因切除输卵管而引起月经紊乱、肥胖、早衰、高血压等神经内分泌症状。输卵管妊娠的早期诊断尤为重要，为本病使用保守治疗提供先决条件。近年来，随着β-HCG放射免疫连续测定、阴道超声检查的应用，异位妊娠的早期诊断率不断提高，从而使许多未破裂异位妊娠的治疗从手术治疗改为药物保守治疗。近年来，氨甲喋呤(MTX)已逐渐成为治疗异位妊娠的一种主要手段。用MTX治疗异位妊娠95%获得成功，治疗后输卵管复通率>50%，有的甚至达80%[1]。
1 MTX的药理作用及其毒性反应
, 百拇医药
MTX是一种对滋养叶细胞高度敏感的化疗药物，已成为治疗滋养叶细胞疾病的首选药。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原为四氢叶酸，后者是核酸合成的重要辅酶因子，从而阻止嘌呤环与胸腺嘧啶核苷酸的合成，抑制了DNA及RNA的合成。MTX治疗异位妊娠，使胚胎绒毛组织变性、坏死，导致胚胎死亡，达到治疗目的。
MTX的毒副作用有：消化道反应、骨髓抑制、药物性皮疹、脱发、药物性肝炎、肾功能障碍。大部分是可逆的，出现较重反应时可停药或减少剂量治疗。甲酰四氢叶酸(CF)可对抗其毒性反应。
2 MTX治疗异位妊娠的适应证
根据病史、症状、体征、血尿妊娠试验及阴道B超的综合分析，明确诊断为早期未破裂型宫外孕。输卵管内囊完整，其最大直径<4cm，生命体征正常，腹腔内出血<100ml。病人无肝、肾疾病，肾功能正常。病人无溃疡及溃疡性结膜炎病史。
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3 治疗方法
3.1 口服用药 异位妊娠保守手术可降低手术发病率，保留生殖能力，但易残留绒毛组织。1986年，Higgin[2]首次报道1例口服MTX保守手术后杀死残余绒毛组织获得成功。此患者在术后能下床活动后开始口服MTX5mg/次，每日3次，共5天。治疗后腹腔镜检查显示患者输卵管仅轻度肿胀，3个月后子宫输卵管碘油造影显示双侧输卵管通畅，18个月后宫腔内妊娠。Bengtsson[3]同法治疗15例保守手术后证实有残留绒毛者，平均24天HCG降至非孕水平，因此，口服小剂量MTX可杀死残余的绒毛组织，此方法可做为异位妊娠保守手术后的辅助治疗。
3.2 全身用药 国外静脉点滴和肌肉注射MTX治疗输卵管妊娠成功率为95%。MTX用量0.4mg/kg.d-1，肌肉注射或静脉注射，5天1疗程，如1疗程后HCG尚未转阴、间隔1周后开始第2疗程。
, 百拇医药
Thomas[4]报道隔日肌注MTX1mg/kg*d-1，共4次，间日用解救剂CF治疗，84.5%患者患侧输卵管显示通畅。100例中37例妊娠，89.2%为宫内妊娠。因此认为用MTX及其解救剂CF治疗未破裂输卵管妊娠，输卵管复通率高，不影响月经恢复，同时CF能降低MTX的毒副作用。最重要的是再孕率高于传统的手术治疗。但是应用静脉注射及肌肉注射的不利因素为副作用大，毒性反应率为20%～30%。国内谢培珍[5]报道用国外MTX的半量值治疗宫外孕，成功率达92%，与国外报道相符，37例中仅1例有恶心反应。刘珠风[6]等也报道了一次性肌注MTX50mg/m2治疗异位妊娠，不用CF解毒，治疗期间禁饮酒，禁服含叶酸类的维生素制剂，成功率为88.9%。27例中仅有1例出现下唇小溃疡。从而以最小的剂量，达到较高的疗效和最低的毒副作用。
3.3 局部用药 治疗异位妊娠时，MTX的全身给药剂量多为50mg/m2以上，局部给药的剂量多为5～5mg/次，远远小于全身用药，故副作用少见，而且轻微、短暂。1987年Feichting[7]首次在未破裂的输卵管妊娠部位注射MTX获得成功，许多国家都开展了腹腔镜下或阴道B超指导下妊娠包块内注射MTX，也有经宫颈输卵管插管用于输卵管妊娠的治疗。孟宪风报道[8]27例经宫颈输卵管插管1次注射MTX50mg，平均32天血HCG下降至正常，附件包块消失平均38天。其中21例行输卵管造影，19例显示输卵管通畅，与同期肌肉注射MTX50mg/d，共用4次的对照组比较，取得了同等的治疗效果。但MTX的用量及副作用明显小于肌肉注射组。葛春晓[9]同法注入MTX40mg治疗输卵管妊娠12例，全部获得成功，随访3个月治愈率100%。
, http://www.100md.com
采用腹腔镜可在直视下将药物直接注射到妊娠部位，并可同时吸出并冲洗盆腔。方法为在妊娠最薄处或最饱满处取2～3点穿刺注入MTX，剂量为10～40mg。杨丹等报道[10]用此法治疗输卵管妊娠17例，16例获得成功，1例妊娠流产行手术治疗。从Kojima[11]的经验看，这一剂量仍然偏大。Kojima的经验是MTX5～25mg均能杀死胚胎，使β-HCG直线下降，提出MTX10mg足矣。由此可认为治疗的关键在于药物必须准确地注入妊娠部位，使局部达到有效的治疗浓度，而不在于药物剂量的多少。
4 MTX治疗对妊娠子代的影响
MTX治疗可最大限度的保留患者的生育功能，增加了再次妊娠的机会。MTX对子代有无影响?吴银雪[12]综述了257例滋养细胞肿瘤患者经化疗后妊娠共368次，7例子女有先天畸形，与育龄妇女妊娠情况比较，畸胎率并无增高。治疗异位妊娠的MTX剂量远远较滋养细胞肿瘤小，因而可以肯定治疗异位妊娠时采用的MTX对将来胎儿的影响是甚微的。
, 百拇医药
综上所述，MTX治疗异位妊娠成功的关键在于严格选择妊娠早期患者。MTX治疗异位妊娠的三种方法各有利弊，静脉或肌肉注射治疗效果好，易在基层医院推广，但药物毒性反应相对大；局部用药局部浓度高，毒性反应小，治疗效果好，但技术要求高，口服用药仅见用于保守手术的辅助治疗。
参考文献
1 Stovall TG, Ling FW, Buster JE. Outpatient chemotherapy of unruptured ectopic pregnancy. Fertil steril，1989；51：435
2 Higgins KA, Schwartz MB. Treatment of peysitent tyophoblastic tissue after salpingosomy with methotrexate. Fertil steril，1986；45(3)：427
, 百拇医药
3 Bengtsson G, Bryman I, Thorburn J, et al. Low-dose oral methotrxate as secondcene Herapy for persistent trophoblast after conservative treatment of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol，1992；79(4)：589
4 Thomas GS, Ling FW, Linda A. Methotrexate treatment of unruptured ectopic prgnancy: a report of 100 cases. Obstet Gynecol，1991；77：749
5 谢培珍.小剂量氨甲喋呤治疗早期宫外孕.上海医学，1996；(9)：508
6 刘珠风.氨甲喋呤单次肌肉注射治疗异位妊娠.中华妇产科杂志，1996；(8)：490
, 百拇医药
7 Feichtinger W, Kemeter P. Conservation treatment of ectopic pregnancy by transvaginal aspiration under sonographic control and methotrexate injection. Lancet，1987；Ⅰ：381
8 孟宪凤.经宫颈输卵管注药治疗早期异位妊娠临床观察.实用妇产科杂志，1996；(4)：199
9 葛春晓.宫腔镜下输卵管插管并注入氨甲喋呤治疗输卵管妊娠.中华妇产科杂志，1996；(2)：114
10 杨丹，张惜阴.腹腔镜直视下注射氨甲喋呤治疗输卵管妊娠.上海医科大学学报，1994；(1)：71
11 Kojima E, Abe Y, Morita Met al. The treatment of unruptured tubal pregnancy with intratubal MTX injection under Laparoscopic control. Obs and Gyn，1990；75(45)：723
12 吴银雪.异位妊娠的保守治疗.实用妇产科杂志，1996；(4)：188
(1998-10-21收稿), 百拇医药