骨形态发生蛋白的研究与应用
作者：董桂甫 兰天露
单位：广西北海市人民医院(北海 536000)
关键词：
右江民族医学院学报9904126 骨折愈合是以骨的原有模式的骨再生过程。组织学上将骨折愈合分为四期六个阶段：①冲击阶段；②炎症阶段；③骨诱导阶段；④软骨痂期阶段；⑤硬骨痂期阶段；⑥骨塑形期阶段[1]。对骨折后机体如何运转再生基因的分子生物学研究中，以骨形态发生蛋白(bone morphoenetic protin BMP)作为骨再生的启动因子和高效的异位诱导成骨作用综述如下：
1 BMP的分子生物学基础
1.1 1965年Urist[2,3]报道用脱钙骨基因(DBM)植入肌肉诱导间充质细胞分化成新骨后，经近20多年的研究得进一步发展，DBM经进一步提纯得到了一种蛋白质被命名为骨形态发生蛋白。尔后分别研究出BMP、BMP-2A、BMP-2B、BMP-3、BMP-4、BMP-6、BMP-7等。目前已发现有17种BMP存在。并测得这些蛋白都具有诱导成骨的活性。在结构上肽段显示一个或多个区域有相同的氨基酸排列，将这些同源的氨基酸片段插到一定的细胞可得到诱导成骨的表达，并表现对一定剂量的依赖性。骨折后的BMP主要位于增生的骨膜、骨髓腔、骨折部位的肌肉三个部位的细胞，故BMP在骨折部位的浓度最高。部分作者还认为BMP是转化生长因子β(TGF-β)超家族的一种[4]。也有人认为BMP是一种二聚物，经蛋白水解其肽链得到BMP[2]。
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1.2 研究表明人和动物的BMP有同源性并能交叉诱导成骨。BMP诱导成骨的免疫原性表明[2]：组织的抗原大都位于细胞膜上，因而骨细胞含有多种抗原成分，组织最大组织相容性抗原(MHC)人类白细胞相关抗原A(HLA-A)是其中最重要的一种，存在于所有含有细胞核的细胞膜上。外源性BMP的制取则完全除去骨组织细胞成分。也即MNC抗原不再存在，理论上应不再具有抗原性。目前的研究与应用上也未见外源性BMP引起的免疫性排异反应的有关报道。但国外Urist将分子量17.5KD的BMP植入小鼠肌肉成骨时在局部发现淋巴结样反应，并测出血清中产生17.5KD的BMP抗体，这说明外源性的BMP仍存在抗原性或弱低抗原性。
2 BMP在骨再生过程中的作用
2.1 构成骨和软骨的基本成分是骨基质。骨基质由胶原蛋白多糖两大部分构成。BMP在诱导成骨过程中对成骨所需的物质成骨蛋白(DNA)。胶原合成及蛋白质的聚积都起刺激作用。并诱导骨折周围未分化的间充质细胞分化成软骨细胞和成骨细胞。通过钙质的沉积而形成新骨，从而使骨折修复。
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实验表明[4]：在正常骨组织及周围组织中未测出BMP的表达。骨折后2～72h出现BMP表达。BMP基因主要在骨折早期血肿内细胞及骨折周围软组织新出现的间充质细胞内表达。血肿内的细胞可能来源于骨髓基质，是具有成骨细胞潜力的干细胞即定向成骨前体细胞。而出现于肌肉组织内的阳性细胞则为可诱导成骨的成骨前细胞，即间充质细胞。骨折创伤激活了BMP的表达，启动骨修复过程最初阶段。
2.2 BMP在诱导成骨的过程中需要其它的成骨因子的调节。如血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)、类胰岛素生长因子(IGI)、表皮生长因子(EGF)等，它们虽不能单独诱导成骨，但对成骨细胞的增殖和分化起着重要的调节作用。它们可刺激原始祖细胞向成骨细胞转化，促进细胞增殖分化，促进血管增生和成骨蛋白的合成及骨基质形成，从而促进骨的形成。而BMP对已分化成熟的骨和软骨细胞基本上无促进增殖作用，因此BMP只有在这些调节因子的共同参与下，才能发挥其诱导成骨的作用[2,5,6]。
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3 BMP载体的研究
由于BMP弥漫性强，单独植入体内很快弥漫吸收，故需要一种载体以延缓其释放的速度，才能达到其诱导成骨的作用。理想的载体要求能在体内降解吸收、具有弱抗原和支架能力[7]。诸多学者在对BMP载体的应用研究中做了大量工作，所用的BMP载体实验材料各有所异。
3.1 张子军[8]和倪斌[9]分别以硅膜和几丁质膜做成管状连接于兔的桡骨缺损部并且植入BMP，观察到满意的骨性愈合效果。而对照侧骨缺损区均被结缔组织充填无一骨性连接。膜管能将周围软组织阻隔在骨缺损区外为引导骨再生提供生长空间，保持完整的血肿连接充填缺损，增加膜管内成骨祖细胞和BMP等成骨因子的浓度避免过早吸收，骨膜与骨髓在膜管内成骨起着主要作用。几丁质膜可降解吸收，而硅膜则难于降解。膜管材料无支架作用。
3.2 李亚非等[10]以聚乙烯吡咯酮与等量bBMP复合后注入小鼠股部肌肉有良好的成骨效果，吸收快，未见排异反应，达到缓释延效的作用。并以bBMP、聚乙烯吡咯酮(PVP)、成纤维细胞生长因子(bFGF)制成bBMP/PVP/bFGF可溶性载体注射液[11]注入实验动物骨折部，观察到骨折部新骨形成并伴血管增生bFGF是毛细血管增殖刺激剂，可促进毛细血管向骨折端或骨移植物中长入，使骨修复早期软骨岛数增多，并增效。BMP诱导成骨，促需要血供的软骨内化骨，加速软骨痂成熟与骨化。bBMP/PVP/bFGF对骨折部的血运起到改善作用并促进骨再生，在使用上可直接注射到骨折部，不失为一种可使用的方法。
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3.3 陈克明等[12,13]从血浆中提取纤维蛋白原与凝血酶、BMP混合做成管状植入兔桡骨缺损部，使骨缺损得以修复。由于纤维蛋白作为粘合剂已在临床使用，具有抗原性低降解吸收好、能促进血管化骨和骨传导等多种特性和生理功能。
3.4 胡晓波等[14]以猪骨基质明胶(pBMP)做成骨并起叠加作用，相互增效，骨基质明胶是BMP提取之前的骨基质形态，其中的BMP诱导成骨的作用是肯定的，BMG作为载体吸附BMP，故同时发挥双重诱导成骨的叠加作用。
3.5 孙明学等[15]以脱钙骨基质(DBM)与BMP复制合体修复关节软骨缺损方面的动物实验研究也证实DBM/BMP复合体在关节软骨缺损部可诱导成软骨修复软骨缺损。DBM也可作为BMP的载体。
3.6 孙玉鹏等[16]将牛的松质骨处理后作为BMP载体修复兔桡骨缺损获得满意的骨性连接。牛松质骨天然多孔隙结构适合毛细血管与肉芽组织长入和骨软骨的分化形成，比人工合成材料更易于吸收。牛松质骨本身含胶原基质，有利于生长因子结合。作为BMP载体具有诱导成骨和骨传导双重作用。由于牛松质骨经处理已去除免疫物质，故该报道在实验过程未见免疫排斥反应。
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3.7 胎儿骨作为BMP载体的实验研究表明[7]，经处理过的胎儿骨作为BMP载体在诱导成骨，吸收速度、抗原性与骨传导符合BMP载体的要求。被认为是一种理想的载体材料。
3.8 人工合成材料作为骨缺损修复材料的替代物有可能避免生物源修复材料的缺陷[17]。人工合成材料具有骨传导能力而无骨诱导作用。将生物相容好、具有骨传导能力、在体内可生物降解的人工材料与BMP结合可使骨缺损修复材料同时具有骨传导性和诱导作用的双重特性[18]。自1984年Urist等[19]将β-磷酸三钙(β-TCP)作为载体与BMP复合使用，发现BMP的活性可提高12倍多。多孔陶瓷β-磷酸三钙(β-DCP)、多孔羟基磷灰石(HAP)[20]、煅石膏(PLP)[30]、玻璃生物陶瓷(BGC)都可作为BMP载体使用[21]。新合成的人工骨具有多孔间隙结构。更适合于毛细管长入与骨细胞生长。但人工材料合成骨含有一定的有害物质，而最大的缺点是难以降解吸收，不利于骨的塑形改造[7,22]。
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梁弋等[23]研制可降解的多孔β-磷酸三钙与BMP复合后具有较强的诱导成骨能力。实验并表明与机体相容性好，并由于在材料制备、孔径、孔隙上加以改造，使得降解速度加快。在β-TCP与机体相容性有许多文献表明：在其植入机体后与骨组织之间无纤维组织的分界面[24,25]与机体有很好的相容性。
珊瑚羟基磷灰石具有与人骨相类似的孔隙结构[26]，在实验室与临床应用均表明有成骨作用和骨传导性，多用于修复松质骨缺损[27]。梁弋等[28]研制的多孔珊瑚羟基磷石人工骨(CHA)与自体红骨髓复合修复兔桡骨干缺损的实验表明具有明显的诱导成骨作用。
4 BMP的临床应用
1986年Urist[29]首先将BMP应用临床修复骨缺损获得成功后，近年国内也有少量将BMP应用临床的报道。
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白孟海等[30]从小牛骨中提取bBMP与预制的微孔煅石膏复合体植入13例骨不连患者的骨折端，早期即发现骨愈合表现，全部病例在3～6个月获临床愈合，也无排斥反应。
林贵德等[31]以同种脱钙骨基质(DBM)、骨基质明胶(BMG)混合后局部注射治疗骨不连、骨延迟愈合患者54例。随访在6个月以上，结果骨不连接组临床愈合率88%，骨迟延愈合组临床愈合率91%。显示效果满意。病人不需要住院，仅在门诊注射，应用操作简单方便可靠。由于骨基质是构成骨的基本成分，骨基质胶则是(BMP)提取的最后物质，本身含BMP。二者合用使其含有骨的基本成分和诱导成骨的双重作用。
候希敏等[32]用自制煅烧的异种骨结合BMP，在动物实验获得很好诱导作用的基础上应用于临床治疗53例骨不连、骨迟延愈合和骨缺损病例均获得满意效果。煅烧后的异种松质骨具有与人骨相似的孔隙结构，具有骨传导性和一定的降解性，组织相容性也较好。且取材来源均方便，可为一种很好骨折应用方法。
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综上所述：各种实验与临床应用结果表明：BMP诱导成骨的作用得以充分肯定。BMP在诱导成骨过程中需要其它成骨因子的调节和参与下共同促进骨再生过程。由于BMP载体及BMP的制取受设备条件等问题的限制未能在临床上广泛应用此技术，故仍为目前研究解决的课题。
参考文献
1 吴阶平，裘法祖，黄家驷.外科学.北京：人民卫生出版社，1992：2080
2 谭祖健，李起鸿.BMP及其诱导成骨的分子生物学基础.中华骨科杂志，1996；16：587
3 Urist MR. Bone fomtion byautain ductin. Science，1965；150：893
4 马真胜，胡蕴玉，王王 秦，等.骨形成蛋白4(BMP4)基因表达在骨折愈合过程中的定位研究.中华骨科杂志，1997；17(7)：517
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6 孙玉鹏，张皖清.生长因子与骨愈合.中华骨科杂志，1997；17(3)：265
7 陈新谦，傅源，胡蕴玉，等.复合骨形态发生蛋白胎儿骨修复长骨缺损的实验研究.中华骨科杂志，1997；17(2)：120
8 张子军，卢世璧，王继芳，等.引导性骨再生过程的实验研究.中华骨科杂志，1995；15(8)：614
9 倪斌，候春林，贾连顺，等.几丁质膜引导兔桡骨缺损再生的实验研究.中华骨科杂志，1995；15(8)：607
10 李亚非，胡蕴玉，吕荣，等.四种可溶性载体对骨形成蛋白在小鼠体内诱导成骨活性的影响.中华骨科杂志，1997；17(2)；117
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11 李亚非，胡蕴玉，李青，等.经皮注射骨形态发生蛋白和成纤维细胞生长因子促进兔桡骨缺损愈合.中华骨科杂志，1995；15(8)：624
12 陈克明，李旭升，刘庆炎.骨形态发生蛋白复合载体修复骨缺损的实验研究.中华骨科杂志，1998；18(1)：68
13 陈克明，刘兴炎，蕴宝丰，等.纤维蛋白用作BMP载体的研究.中华骨科杂志，1988；18(3)：234
14 胡晓波，夏筠，李群，等.骨诱导性载体复合骨形态发生蛋白的双重成骨作用.中华骨科杂志，1988；18(2)：80
15 孙明学，马贵骧.BMP/DBM修复关节软骨缺损的实验研究.中华骨科杂志，1996；16(9)：578
16 孙玉鹏，陆裕朴，胡蕴玉，等.TGF-β复合牛松质骨载体修复节段性骨缺损的实验研究.中华骨科杂志，1996；16(9)：574
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23 梁弋，胡蕴玉，郑昌琼，等.多孔β-TCP/BMP复合人工骨的研究和动物体内的相关研究.中华骨科杂志，1998；18(1)：75
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26 Roy DM. Hydroxya patife formed form coral Skeletal carbonateby hydrothermal exchange, Nature，1974；247：220
27 曾融生，任材年，于秦.珊瑚人工骨作为颌面修复材料的初步报告.中华口腔杂志，1991；26(4)：345
28 户庆水，张惠民，苏增贵，等.珊瑚羟基磷灰石人工股骨的研究和修复骨干缺损的实验研究.中华骨科杂志，1996；16(12)：726
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29 Urst MR. Huda K RT. Reration of anen chondroma defect under the influence of animplant of human, S Hand Surg，1986；11：417
30 白孟海，葛宝丰，杨超，等.牛骨形态形成蛋白复合物的临床应用.中华骨科杂志，，1995；15(1)：20
31 林贵德，谭祖键，柯新华，等.局部注射脱钙骨基质、骨基质胶治疗骨不连及骨延迟愈合的临床观察.中华骨科杂志，1995；15(1)：23
(1998-11-03收稿), 百拇医药
单位：广西北海市人民医院(北海 536000)
关键词：
右江民族医学院学报9904126 骨折愈合是以骨的原有模式的骨再生过程。组织学上将骨折愈合分为四期六个阶段：①冲击阶段；②炎症阶段；③骨诱导阶段；④软骨痂期阶段；⑤硬骨痂期阶段；⑥骨塑形期阶段[1]。对骨折后机体如何运转再生基因的分子生物学研究中，以骨形态发生蛋白(bone morphoenetic protin BMP)作为骨再生的启动因子和高效的异位诱导成骨作用综述如下：
1 BMP的分子生物学基础
1.1 1965年Urist[2,3]报道用脱钙骨基因(DBM)植入肌肉诱导间充质细胞分化成新骨后，经近20多年的研究得进一步发展，DBM经进一步提纯得到了一种蛋白质被命名为骨形态发生蛋白。尔后分别研究出BMP、BMP-2A、BMP-2B、BMP-3、BMP-4、BMP-6、BMP-7等。目前已发现有17种BMP存在。并测得这些蛋白都具有诱导成骨的活性。在结构上肽段显示一个或多个区域有相同的氨基酸排列，将这些同源的氨基酸片段插到一定的细胞可得到诱导成骨的表达，并表现对一定剂量的依赖性。骨折后的BMP主要位于增生的骨膜、骨髓腔、骨折部位的肌肉三个部位的细胞，故BMP在骨折部位的浓度最高。部分作者还认为BMP是转化生长因子β(TGF-β)超家族的一种[4]。也有人认为BMP是一种二聚物，经蛋白水解其肽链得到BMP[2]。
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1.2 研究表明人和动物的BMP有同源性并能交叉诱导成骨。BMP诱导成骨的免疫原性表明[2]：组织的抗原大都位于细胞膜上，因而骨细胞含有多种抗原成分，组织最大组织相容性抗原(MHC)人类白细胞相关抗原A(HLA-A)是其中最重要的一种，存在于所有含有细胞核的细胞膜上。外源性BMP的制取则完全除去骨组织细胞成分。也即MNC抗原不再存在，理论上应不再具有抗原性。目前的研究与应用上也未见外源性BMP引起的免疫性排异反应的有关报道。但国外Urist将分子量17.5KD的BMP植入小鼠肌肉成骨时在局部发现淋巴结样反应，并测出血清中产生17.5KD的BMP抗体，这说明外源性的BMP仍存在抗原性或弱低抗原性。
2 BMP在骨再生过程中的作用
2.1 构成骨和软骨的基本成分是骨基质。骨基质由胶原蛋白多糖两大部分构成。BMP在诱导成骨过程中对成骨所需的物质成骨蛋白(DNA)。胶原合成及蛋白质的聚积都起刺激作用。并诱导骨折周围未分化的间充质细胞分化成软骨细胞和成骨细胞。通过钙质的沉积而形成新骨，从而使骨折修复。
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实验表明[4]：在正常骨组织及周围组织中未测出BMP的表达。骨折后2～72h出现BMP表达。BMP基因主要在骨折早期血肿内细胞及骨折周围软组织新出现的间充质细胞内表达。血肿内的细胞可能来源于骨髓基质，是具有成骨细胞潜力的干细胞即定向成骨前体细胞。而出现于肌肉组织内的阳性细胞则为可诱导成骨的成骨前细胞，即间充质细胞。骨折创伤激活了BMP的表达，启动骨修复过程最初阶段。
2.2 BMP在诱导成骨的过程中需要其它的成骨因子的调节。如血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)、类胰岛素生长因子(IGI)、表皮生长因子(EGF)等，它们虽不能单独诱导成骨，但对成骨细胞的增殖和分化起着重要的调节作用。它们可刺激原始祖细胞向成骨细胞转化，促进细胞增殖分化，促进血管增生和成骨蛋白的合成及骨基质形成，从而促进骨的形成。而BMP对已分化成熟的骨和软骨细胞基本上无促进增殖作用，因此BMP只有在这些调节因子的共同参与下，才能发挥其诱导成骨的作用[2,5,6]。
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3 BMP载体的研究
由于BMP弥漫性强，单独植入体内很快弥漫吸收，故需要一种载体以延缓其释放的速度，才能达到其诱导成骨的作用。理想的载体要求能在体内降解吸收、具有弱抗原和支架能力[7]。诸多学者在对BMP载体的应用研究中做了大量工作，所用的BMP载体实验材料各有所异。
3.1 张子军[8]和倪斌[9]分别以硅膜和几丁质膜做成管状连接于兔的桡骨缺损部并且植入BMP，观察到满意的骨性愈合效果。而对照侧骨缺损区均被结缔组织充填无一骨性连接。膜管能将周围软组织阻隔在骨缺损区外为引导骨再生提供生长空间，保持完整的血肿连接充填缺损，增加膜管内成骨祖细胞和BMP等成骨因子的浓度避免过早吸收，骨膜与骨髓在膜管内成骨起着主要作用。几丁质膜可降解吸收，而硅膜则难于降解。膜管材料无支架作用。
3.2 李亚非等[10]以聚乙烯吡咯酮与等量bBMP复合后注入小鼠股部肌肉有良好的成骨效果，吸收快，未见排异反应，达到缓释延效的作用。并以bBMP、聚乙烯吡咯酮(PVP)、成纤维细胞生长因子(bFGF)制成bBMP/PVP/bFGF可溶性载体注射液[11]注入实验动物骨折部，观察到骨折部新骨形成并伴血管增生bFGF是毛细血管增殖刺激剂，可促进毛细血管向骨折端或骨移植物中长入，使骨修复早期软骨岛数增多，并增效。BMP诱导成骨，促需要血供的软骨内化骨，加速软骨痂成熟与骨化。bBMP/PVP/bFGF对骨折部的血运起到改善作用并促进骨再生，在使用上可直接注射到骨折部，不失为一种可使用的方法。
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3.3 陈克明等[12,13]从血浆中提取纤维蛋白原与凝血酶、BMP混合做成管状植入兔桡骨缺损部，使骨缺损得以修复。由于纤维蛋白作为粘合剂已在临床使用，具有抗原性低降解吸收好、能促进血管化骨和骨传导等多种特性和生理功能。
3.4 胡晓波等[14]以猪骨基质明胶(pBMP)做成骨并起叠加作用，相互增效，骨基质明胶是BMP提取之前的骨基质形态，其中的BMP诱导成骨的作用是肯定的，BMG作为载体吸附BMP，故同时发挥双重诱导成骨的叠加作用。
3.5 孙明学等[15]以脱钙骨基质(DBM)与BMP复制合体修复关节软骨缺损方面的动物实验研究也证实DBM/BMP复合体在关节软骨缺损部可诱导成软骨修复软骨缺损。DBM也可作为BMP的载体。
3.6 孙玉鹏等[16]将牛的松质骨处理后作为BMP载体修复兔桡骨缺损获得满意的骨性连接。牛松质骨天然多孔隙结构适合毛细血管与肉芽组织长入和骨软骨的分化形成，比人工合成材料更易于吸收。牛松质骨本身含胶原基质，有利于生长因子结合。作为BMP载体具有诱导成骨和骨传导双重作用。由于牛松质骨经处理已去除免疫物质，故该报道在实验过程未见免疫排斥反应。
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3.7 胎儿骨作为BMP载体的实验研究表明[7]，经处理过的胎儿骨作为BMP载体在诱导成骨，吸收速度、抗原性与骨传导符合BMP载体的要求。被认为是一种理想的载体材料。
3.8 人工合成材料作为骨缺损修复材料的替代物有可能避免生物源修复材料的缺陷[17]。人工合成材料具有骨传导能力而无骨诱导作用。将生物相容好、具有骨传导能力、在体内可生物降解的人工材料与BMP结合可使骨缺损修复材料同时具有骨传导性和诱导作用的双重特性[18]。自1984年Urist等[19]将β-磷酸三钙(β-TCP)作为载体与BMP复合使用，发现BMP的活性可提高12倍多。多孔陶瓷β-磷酸三钙(β-DCP)、多孔羟基磷灰石(HAP)[20]、煅石膏(PLP)[30]、玻璃生物陶瓷(BGC)都可作为BMP载体使用[21]。新合成的人工骨具有多孔间隙结构。更适合于毛细管长入与骨细胞生长。但人工材料合成骨含有一定的有害物质，而最大的缺点是难以降解吸收，不利于骨的塑形改造[7,22]。
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梁弋等[23]研制可降解的多孔β-磷酸三钙与BMP复合后具有较强的诱导成骨能力。实验并表明与机体相容性好，并由于在材料制备、孔径、孔隙上加以改造，使得降解速度加快。在β-TCP与机体相容性有许多文献表明：在其植入机体后与骨组织之间无纤维组织的分界面[24,25]与机体有很好的相容性。
珊瑚羟基磷灰石具有与人骨相类似的孔隙结构[26]，在实验室与临床应用均表明有成骨作用和骨传导性，多用于修复松质骨缺损[27]。梁弋等[28]研制的多孔珊瑚羟基磷石人工骨(CHA)与自体红骨髓复合修复兔桡骨干缺损的实验表明具有明显的诱导成骨作用。
4 BMP的临床应用
1986年Urist[29]首先将BMP应用临床修复骨缺损获得成功后，近年国内也有少量将BMP应用临床的报道。
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白孟海等[30]从小牛骨中提取bBMP与预制的微孔煅石膏复合体植入13例骨不连患者的骨折端，早期即发现骨愈合表现，全部病例在3～6个月获临床愈合，也无排斥反应。
林贵德等[31]以同种脱钙骨基质(DBM)、骨基质明胶(BMG)混合后局部注射治疗骨不连、骨延迟愈合患者54例。随访在6个月以上，结果骨不连接组临床愈合率88%，骨迟延愈合组临床愈合率91%。显示效果满意。病人不需要住院，仅在门诊注射，应用操作简单方便可靠。由于骨基质是构成骨的基本成分，骨基质胶则是(BMP)提取的最后物质，本身含BMP。二者合用使其含有骨的基本成分和诱导成骨的双重作用。
候希敏等[32]用自制煅烧的异种骨结合BMP，在动物实验获得很好诱导作用的基础上应用于临床治疗53例骨不连、骨迟延愈合和骨缺损病例均获得满意效果。煅烧后的异种松质骨具有与人骨相似的孔隙结构，具有骨传导性和一定的降解性，组织相容性也较好。且取材来源均方便，可为一种很好骨折应用方法。
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综上所述：各种实验与临床应用结果表明：BMP诱导成骨的作用得以充分肯定。BMP在诱导成骨过程中需要其它成骨因子的调节和参与下共同促进骨再生过程。由于BMP载体及BMP的制取受设备条件等问题的限制未能在临床上广泛应用此技术，故仍为目前研究解决的课题。
参考文献
1 吴阶平，裘法祖，黄家驷.外科学.北京：人民卫生出版社，1992：2080
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9 倪斌，候春林，贾连顺，等.几丁质膜引导兔桡骨缺损再生的实验研究.中华骨科杂志，1995；15(8)：607
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(1998-11-03收稿), 百拇医药