CAV-EP方案交替治疗小细胞肺癌35例疗效观察
作者：张传建 刘化勇 张 峰
单位：临沂市人民医院肿瘤科 山东临沂市 276000
关键词：小细胞肺癌；化疗；毒副反应
华夏医学990460 1994年10月至1998年7月我科对35例小细胞肺癌患者采用CAV-EP方案周期性交替化疗，取得较好疗效。未见严重的骨髓抑制及消化道，心，肝、肾功能和神经系统毒性表现。可见CAV-EP方案交替使用具有较大的优越性，现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 所选病例共35例，男26例，女9例，平均年龄30～62岁。一般状况评分(karnofsky)均≥60分。均经细胞学或病理学证实为小细胞肺癌。临床分期按美国退伍军人医院制定的分期标准，局限期(LD)16例，广泛期(ED)19例。原发于左肺者20例，原发于右肺者15例。均为首次治疗。
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1.2 治疗方案
1.2.1 CAV方案 CTX 600mg/m2加5%葡萄糖500ml静脉滴注，第1、8天。ADM 40mg/m2加注射用水40ml静脉推注第1天。VCR 1.4mg/m2加生理盐水20ml静脉推注第1、8天。每3周重复1次。
1.2.2 EP方案 VP-16 100mg加生理盐水500ml静脉滴注第1～5天，DDP 30mg/m2加5%葡萄糖生理盐水500ml静脉点滴第1～3天。每4周重复1次。
第1，3周期用CAV方案，第2，4周期用EP方案，每例患者共完成4个周期化疗。另予输液、对症支持治疗，确保化疗顺利完成。
2 治疗结果
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2.1 临床疗效
化疗前后对每位患者均仔细体格检查，并进行血常规，肝肾功能，心电图，腹部B超，X线及CT等项必要的辅助检查，准确详细记录瘤体大小，同时采用WHO推荐的实体瘤客观疗效评价标准[1]判定疗效，将其分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，病变无明显变化(NC)及进展(PD)。本组35例疗效分析显示总有效率88.6%，其中CR9例，占总病例数25.8%；PR22例，占总病例数62.8%；NC3例，占8.6%；PD1例，占2.8%。
2.2 毒副作用
化疗期间对患者定期进行常规检查，每周查1～2次血常规，化疗前后查肝功，肾功等，并详细观察和记录化疗后毒性反应。毒性反应的评价标准按WHO毒性反应分级标准。观察结果显示，白细胞有不同程度的降低：Ⅰ度55.6%，Ⅱ度占21.5%，Ⅲ度以上占2.9%。血小板及血红蛋白无明显降低。约71.4%出现恶心呕吐等消化道症状：Ⅰ度占41.4%，Ⅱ度占27.1%，Ⅲ度以上占2.9%，给以镇静止吐治疗后在3～5d内减轻或消失。全部病例无严重心肝肾功能损害及神经毒性发生。2例出现一过性窦性心动过速。2例出现一过性尿素氮升高。约80%的病例有Ⅰ～Ⅱ度脱发。局部静脉毒性Ⅰ度多见。
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3 讨论
小细胞肺癌是一种全身性疾病，占肺癌总数的20%～25%，对化疗高度敏感。肿瘤细胞动力学研究表明，一个肿瘤群体内，包括不同增殖期的肿瘤细胞，为作用于不同增殖期化疗药物的联合治疗提供了理论依据。目前，联合化疗成为小细胞肺癌的主要治疗手段。但在诊断时即存在或在治疗过程中出现耐药克隆，使大多数患者的治疗最终归于失败。Goldie和Coldman已提出了在恶性肿瘤中自发产生耐药克隆的可能性的数字模型[2]，认为这种突变率与积极进行分裂的细胞数成正比。两个对等的无交叉耐药的方案交替使用可提高治愈率和生存率。笔者使用CAV-EP方案交替治疗小细胞肺癌得到较高的有效率，且毒性反应较低。CAV方案是一个比较成熟的治疗小细胞肺癌的联合化疗方案。由Horn Back于1976年首先报道。在药理作用上，三药不同。CTX属烷化剂，对各期增殖细胞均有杀伤作用，对S期有更强的细胞毒活性。ADM属抗生素类，与肿瘤细胞DNA交叉联结，抑制DNA复制及RNA合成，最重要的毒性是心脏毒性，骨髓抑制，有累积性。VCR属植物类抗癌剂，主要作用于M期，大剂量时对S期细胞也有杀伤作用。不良反应为外周神经毒性。三药联合应用，可以优势互补，疗效更好。EP方案中VP-16为鬼臼毒的半合成衍生物，作用部位在拓扑异构酶Ⅱ，与DNA拓扑异构酶Ⅱ形成复合物，致使受损的DNA不能修复，杀灭M期细胞，对S期和G4期亦有作用。有报道含VP-16的与不含VP-16的联合化疗相比前者明显提高生存期[3]。DDP属铂类，为广谱抗肿瘤药物，与DNA交叉联结，抑制其复制，对G1期最敏感。应用VP-16加顺铂或卡铂是治疗小细胞肺癌的首选方案，两药合用有协同作用，可明显提高疗效。CAV与EP是互不交叉耐药的有效方案，交替使用治疗小细胞肺癌旨在避免药物的继发性耐药，以期提高有效率。众多的研究[3]表明EP方案对CAV方案失败的病例有效率可达40%～50%，和过去10年中所评价的许多其他的补救方案通常有效率不足10%成鲜明对比，使EP方案被推为CAV失败后标准补救治疗方案。
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复习相关文献，廖美琳用CAV方案治疗小细胞肺癌40例[4]，CR+PR为57.5%。另有河原正明报道[5]，LD有效率65%，ED为21%。单用EP方案治疗小细胞肺癌，张凤仙报道[6]有效率为80%，周绪堂报道[7]有效率为59.2%。和我科使用的CAV-EP方案交替治疗疗效比较，有效率在交替方案中有明显提高，具有统计学意义。在毒副反应方面，亦有可比性。廖美琳报道[4]，40例小细胞肺癌中脱发占100%，白细胞下降较多见。在EP方案中，顾兴华[8]治疗148例小细胞肺癌，初治病例有效率可达90%，但毒副反应重，26%患者骨髓抑制属Ⅲ～Ⅳ度，42.3%出现心律失常，亦有肾功能损害及听力下降。张凤仙[6]报道的EP方案中胃肠道反应81.8%，血象下降及脱发多见。CAV-EP方案毒副反应与其相比，毒副反应在交替方案中明显减轻，具有统计学差异。可见，若仅单用一种方案治疗，不但易产生耐药问题，而且毒副反应会加重，不利于患者的治疗。而两方案交替使用，可较好解决这个问题，提高有效率。
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通过上述比较显示，本组35例小细胞肺癌使用CAV-EP两方案周期性交替治疗，疗效确切，有效率达88.6%，毒副反应轻，药品较廉价，用药方便，患者心理压力小，易于接受并完成全程化疗。成为可接受的治疗策略。小细胞肺癌患者如果选择合适的剂量及疗程，并与放射治疗，手术治疗，配合综合治疗，可显著提高总缓解率，尤其是完全缓解率，提高生存质量及生存率，具有良好推广应用前景。
参考文献
1 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册.第3版.北京：人民卫生出版社，1996.338
2 汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社，1993.6
3 Wozniak AJ,Glisson BS,Handekr,et al.Inhibition of etoposid-induced DNA damage and cytotoxicity in L1210 cells by dehydro genase inhibitor and others agents.Cancer Res,1984,44:626
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4 廖美琳.阿霉素联合化疗方案在晚期肺癌中的应用.肿瘤，1996,13(1)：7～9
5 河原正明，他.小细胞肺癌の Cyclophosphamide,Adriamycin,Vincristine(CAV)疗法にする治疗成绩.癌と化学疗法，1988,15(3)：457
6 张凤仙.顺铂联合足叶乙甙治疗晚期肺癌临床观察.肿瘤.1994，14(6)：349
7 周绪堂.小细胞肺癌的治疗(附85例报告).实用癌症杂志，1991,6(1)：42～44
8 顾兴华.PDD+VP-16方案的临床应用.实用癌症杂志，1991，6(4)：354～355
(收稿 1998-10-12), 百拇医药
单位：临沂市人民医院肿瘤科 山东临沂市 276000
关键词：小细胞肺癌；化疗；毒副反应
华夏医学990460 1994年10月至1998年7月我科对35例小细胞肺癌患者采用CAV-EP方案周期性交替化疗，取得较好疗效。未见严重的骨髓抑制及消化道，心，肝、肾功能和神经系统毒性表现。可见CAV-EP方案交替使用具有较大的优越性，现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 所选病例共35例，男26例，女9例，平均年龄30～62岁。一般状况评分(karnofsky)均≥60分。均经细胞学或病理学证实为小细胞肺癌。临床分期按美国退伍军人医院制定的分期标准，局限期(LD)16例，广泛期(ED)19例。原发于左肺者20例，原发于右肺者15例。均为首次治疗。
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1.2 治疗方案
1.2.1 CAV方案 CTX 600mg/m2加5%葡萄糖500ml静脉滴注，第1、8天。ADM 40mg/m2加注射用水40ml静脉推注第1天。VCR 1.4mg/m2加生理盐水20ml静脉推注第1、8天。每3周重复1次。
1.2.2 EP方案 VP-16 100mg加生理盐水500ml静脉滴注第1～5天，DDP 30mg/m2加5%葡萄糖生理盐水500ml静脉点滴第1～3天。每4周重复1次。
第1，3周期用CAV方案，第2，4周期用EP方案，每例患者共完成4个周期化疗。另予输液、对症支持治疗，确保化疗顺利完成。
2 治疗结果
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2.1 临床疗效
化疗前后对每位患者均仔细体格检查，并进行血常规，肝肾功能，心电图，腹部B超，X线及CT等项必要的辅助检查，准确详细记录瘤体大小，同时采用WHO推荐的实体瘤客观疗效评价标准[1]判定疗效，将其分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，病变无明显变化(NC)及进展(PD)。本组35例疗效分析显示总有效率88.6%，其中CR9例，占总病例数25.8%；PR22例，占总病例数62.8%；NC3例，占8.6%；PD1例，占2.8%。
2.2 毒副作用
化疗期间对患者定期进行常规检查，每周查1～2次血常规，化疗前后查肝功，肾功等，并详细观察和记录化疗后毒性反应。毒性反应的评价标准按WHO毒性反应分级标准。观察结果显示，白细胞有不同程度的降低：Ⅰ度55.6%，Ⅱ度占21.5%，Ⅲ度以上占2.9%。血小板及血红蛋白无明显降低。约71.4%出现恶心呕吐等消化道症状：Ⅰ度占41.4%，Ⅱ度占27.1%，Ⅲ度以上占2.9%，给以镇静止吐治疗后在3～5d内减轻或消失。全部病例无严重心肝肾功能损害及神经毒性发生。2例出现一过性窦性心动过速。2例出现一过性尿素氮升高。约80%的病例有Ⅰ～Ⅱ度脱发。局部静脉毒性Ⅰ度多见。
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3 讨论
小细胞肺癌是一种全身性疾病，占肺癌总数的20%～25%，对化疗高度敏感。肿瘤细胞动力学研究表明，一个肿瘤群体内，包括不同增殖期的肿瘤细胞，为作用于不同增殖期化疗药物的联合治疗提供了理论依据。目前，联合化疗成为小细胞肺癌的主要治疗手段。但在诊断时即存在或在治疗过程中出现耐药克隆，使大多数患者的治疗最终归于失败。Goldie和Coldman已提出了在恶性肿瘤中自发产生耐药克隆的可能性的数字模型[2]，认为这种突变率与积极进行分裂的细胞数成正比。两个对等的无交叉耐药的方案交替使用可提高治愈率和生存率。笔者使用CAV-EP方案交替治疗小细胞肺癌得到较高的有效率，且毒性反应较低。CAV方案是一个比较成熟的治疗小细胞肺癌的联合化疗方案。由Horn Back于1976年首先报道。在药理作用上，三药不同。CTX属烷化剂，对各期增殖细胞均有杀伤作用，对S期有更强的细胞毒活性。ADM属抗生素类，与肿瘤细胞DNA交叉联结，抑制DNA复制及RNA合成，最重要的毒性是心脏毒性，骨髓抑制，有累积性。VCR属植物类抗癌剂，主要作用于M期，大剂量时对S期细胞也有杀伤作用。不良反应为外周神经毒性。三药联合应用，可以优势互补，疗效更好。EP方案中VP-16为鬼臼毒的半合成衍生物，作用部位在拓扑异构酶Ⅱ，与DNA拓扑异构酶Ⅱ形成复合物，致使受损的DNA不能修复，杀灭M期细胞，对S期和G4期亦有作用。有报道含VP-16的与不含VP-16的联合化疗相比前者明显提高生存期[3]。DDP属铂类，为广谱抗肿瘤药物，与DNA交叉联结，抑制其复制，对G1期最敏感。应用VP-16加顺铂或卡铂是治疗小细胞肺癌的首选方案，两药合用有协同作用，可明显提高疗效。CAV与EP是互不交叉耐药的有效方案，交替使用治疗小细胞肺癌旨在避免药物的继发性耐药，以期提高有效率。众多的研究[3]表明EP方案对CAV方案失败的病例有效率可达40%～50%，和过去10年中所评价的许多其他的补救方案通常有效率不足10%成鲜明对比，使EP方案被推为CAV失败后标准补救治疗方案。
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复习相关文献，廖美琳用CAV方案治疗小细胞肺癌40例[4]，CR+PR为57.5%。另有河原正明报道[5]，LD有效率65%，ED为21%。单用EP方案治疗小细胞肺癌，张凤仙报道[6]有效率为80%，周绪堂报道[7]有效率为59.2%。和我科使用的CAV-EP方案交替治疗疗效比较，有效率在交替方案中有明显提高，具有统计学意义。在毒副反应方面，亦有可比性。廖美琳报道[4]，40例小细胞肺癌中脱发占100%，白细胞下降较多见。在EP方案中，顾兴华[8]治疗148例小细胞肺癌，初治病例有效率可达90%，但毒副反应重，26%患者骨髓抑制属Ⅲ～Ⅳ度，42.3%出现心律失常，亦有肾功能损害及听力下降。张凤仙[6]报道的EP方案中胃肠道反应81.8%，血象下降及脱发多见。CAV-EP方案毒副反应与其相比，毒副反应在交替方案中明显减轻，具有统计学差异。可见，若仅单用一种方案治疗，不但易产生耐药问题，而且毒副反应会加重，不利于患者的治疗。而两方案交替使用，可较好解决这个问题，提高有效率。
, 百拇医药
通过上述比较显示，本组35例小细胞肺癌使用CAV-EP两方案周期性交替治疗，疗效确切，有效率达88.6%，毒副反应轻，药品较廉价，用药方便，患者心理压力小，易于接受并完成全程化疗。成为可接受的治疗策略。小细胞肺癌患者如果选择合适的剂量及疗程，并与放射治疗，手术治疗，配合综合治疗，可显著提高总缓解率，尤其是完全缓解率，提高生存质量及生存率，具有良好推广应用前景。
参考文献
1 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册.第3版.北京：人民卫生出版社，1996.338
2 汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社，1993.6
3 Wozniak AJ,Glisson BS,Handekr,et al.Inhibition of etoposid-induced DNA damage and cytotoxicity in L1210 cells by dehydro genase inhibitor and others agents.Cancer Res,1984,44:626
, http://www.100md.com
4 廖美琳.阿霉素联合化疗方案在晚期肺癌中的应用.肿瘤，1996,13(1)：7～9
5 河原正明，他.小细胞肺癌の Cyclophosphamide,Adriamycin,Vincristine(CAV)疗法にする治疗成绩.癌と化学疗法，1988,15(3)：457
6 张凤仙.顺铂联合足叶乙甙治疗晚期肺癌临床观察.肿瘤.1994，14(6)：349
7 周绪堂.小细胞肺癌的治疗(附85例报告).实用癌症杂志，1991,6(1)：42～44
8 顾兴华.PDD+VP-16方案的临床应用.实用癌症杂志，1991，6(4)：354～355
(收稿 1998-10-12), 百拇医药