缺血预处理对心脏缺血再灌流损伤的影响
作者：傅心和
单位：广东佛山职工医学院(528000)
关键词：心脏；再灌流损伤；缺血预处理
中国现代医学杂志990438 分类号 R541.4
心肌细胞的损伤，不但发生在缺血期，还可发生在血液重新灌流后，这种再灌流后才表现出来的更加严重的损伤被称为再灌流性损伤。近十多年来，大量的实验资料证实，经历短暂缺血以后的心脏可以延缓和减轻随后较长时间的缺血再灌流所造成的损伤，这种现象被称为缺血预处理，现已引起人们广泛注意。
1 心肌缺血再灌流损伤
心肌缺血再灌流损伤包括超微结构、功能代谢和电生理等方面的损害性变化。
心肌缺血后恢复血液灌流可出现：心肌不可逆性改变以及心肌的“无复流现象”(noreflow phenomenon)与再灌流性出血。即使心肌恢复再灌流后，由于微血管的变化，仍可使部分心肌不能得到血液供应，出现“无复流现象”(noreflow phenomenon)。若再灌流前有严重血管损伤，再灌流还可导致该部位出血。
, 百拇医药
再灌流损伤对心功能的影响，依据心肌缺血持续时间和程度的不同出现下列两种结果：当缺血时间超过30min且较严重时，可导致不可逆性坏死；短暂缺血(<15min)后恢复供血，被挽救存活下来的心肌，在一个较长时间内处于无功能状态，称为“迟呆”心肌(stunned myocardium)。
心肌缺血再灌流还可诱发各种形式的心律失常，最常见的是室性心律失常。
2 缺血预处理的心脏保护作用
心脏缺血再灌流可对心肌结构、功能造成严重损伤。但现有资料表明，经缺血预处理后的心脏又可产生强大的心脏保护作用。这种心脏保护作用主要表现为有效地缩小了缺血再灌流后心肌梗死的面积，促进了心肌收缩功能的恢复，减少了恶性心律失常的发生；这种心脏保护作用还表现有时间的依赖性，产生双时相的心肌保护。
有资料表明[1]，多次短暂缺血再灌流对大鼠心脏能产生两个时相的保护作用，即迅速产生的第一时相和在缺血预处理后24h左右产生的第二时相(延迟相)。这提示了缺血预处理对心脏的缺血再灌流可产生心脏保护作用，而且这种保护作用是多途径的。
, 百拇医药
3 心脏缺血预处理的自我保护作用的产生机制
近年的研究表明，心肌在短时间缺血后可迅速产生强大的自我保护作用。关于其机制的研究，是近几年来心血管病基础领域的研究热点，已有的研究表明其机制与热休克蛋白、递质与受体的作用有关。
当细胞处于高温(40～43℃)、严重缺氧、缺血、内毒素作用及紫外线照射等应激刺激时，可以激活“应激蛋白”(stress protein,SP)或“热休克蛋白”(heat shock protein,HSP)的合成。HSP能够快速、短暂调整应激过程中细胞存活机能，保护细胞抗损伤，并有助于细胞恢复期正常结构和机能的重建。
据报道，对大鼠进行高温应激，在24h后可产生热休克蛋白，并显著缩小缺血再灌流引起的心肌梗死范围。因此，缺血预处理后24h左右出现的心肌保护作用很可能与热休克蛋白等有关[2～5]。
, http://www.100md.com
研究资料显示，参与心脏缺血预处理的递质与受体可能有腺苷及受体、肾上腺素能神经递质及受体、乙酰胆碱及受体、类鸦片物质及受体、缓激肽及受体等。其中，较为肯定的是腺苷及受体的作用。腺苷及其受体参与了心脏缺血预处理过程。并可以模拟心脏缺血预处理对心肌的保护作用，并且它们的这种作用以及缺血预处理本身所产生的心脏保护作用均可被腺苷受体阻断剂所阻断。然而，不同类型的腺苷受体在缺血预处理中的作用是不一样的[6～8]。
人们还对腺苷及其受体的作用发挥时期进行了研究。发现初次缺血刺激A1受体对以后心脏的反复缺血有保护作用。进一步研究又发现，通过受体介导的内源性腺苷的保护心肌作用主要在再灌流早期，约占整个保护作用的75%。在心脏缺血预处理中，腺苷A3受体起着启动的作用，腺苷A1受体起着强化的作用，A1和A3受体协同构成腺苷的心脏缺血预处理作用的整体[9～10]。
肾上腺素能神经递质及其受体的作用也是目前研究较多的递质与受体之一，但其是否参与缺血预处理的心脏保护作用，目前研究资料仍存在着分歧。
, 百拇医药
不同的递质作用于相应的受体后，引起缺血预处理保护心脏作用，其作用机制目前认为是：短暂缺血和再灌流后Gi蛋白对受体反应的增加是缺血预处理作用的基本机制。心肌细胞膜上由α、β、M、A受体交联的G蛋白，参与膜离子通道活性改变，可分为有蛋白激酶参与的间接途径和不需要蛋白激酶的直接途径[11]。其中蛋白激酶激活需要磷脂酶C激活后产生的二酰甘油。Niroomand等在狗实验中发现Gi蛋白对M2受体的激活反应在第一个5min缺血期迅速下降。在15min再灌流期这种反应又回升，并超过对照组，且这种增强的反应在第二个5min缺血期仍然保持[12]。外源性的二酰甘油可产生缺血预处理作用，并且还发现短暂缺血和α1肾上腺素能受体激动均可激活蛋白激酶-δ同功酶，而短暂缺血还可激活蛋白激酶-ε同功酶，并使其进入细胞核，蛋白激酶进入细胞核可使基因进行转录和表达。以上均提示：蛋白激酶-δ同功酶激活可能参与缺血预处理的早期心脏保护作用，而蛋白激酶-ε同功酶激活可能参与缺血预处理延迟的心脏保护作用。
, 百拇医药
参考文献
1 王友群，程晓阳，戴德哉.大鼠心脏缺血预处理后产生双时相心肌保护作用.中国病理生理杂志，1998；14(5)：1
2 Itoh H,Tashima Y.The stress(heat shock)proteins.Int J Biochem,1991；23:1185
3 Uma S,Hartson SD,Chen JJ,et al.HSP90 is obigatory for the heme-regulated eIF-2alpha kinase acquire and maintain an active conformation.J Biol Chem,1997;272:11648
4 Smith DF,Faber LE,Toft DO.Purifications of unactivated progesterone receptor and identifications of novel receptor-associated proteins.J Biol Chem,1990;265:3996
, http://www.100md.com
5 Selkink JK,He C,Patterson RM,et al.Tumor supperssor p53 gene forms multiple isoforms:evidence for single locus origin and cytoplasmic complex for mation with heat shock proteins.Electrophoresis,1996;271:1764
6 Kitakaze M,Hori M,Takashima S,et al.Ischemic preconditioning increases adenosine release and 5-nucleotidase activity during myocardial ischemia and reperfusion in dog.Circulation,1993;87:208
7 Toombs CF,McGee DS,Johnston WE,et al.Myocardial protective effects of adenosine:infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ischemia.Circulation,1992;86:986
, http://www.100md.com
8 Yao Z,Gross GJ.Glibenclamide antagonizes adenosine Al receptor-mediated cardioprotection in stunned canine myocardium.Circulation,1993;88:235
9 Zhao ZQ,Nakanishi K,McGee DS,et al.Al receptor mediated myocardial infarct size reduction by endogenous adenosine is exerted primarily during ischemia.Cardiovasc Res,1994;28:270
10 Armstrong S,Gante CE.In vitro ischemic preconditioning of isolated rabit cardiomyocytes:effects of selective adenosine receptor blockade and calphostin C.Cardiovasc Res,1995;29:647
, http://www.100md.com
11 Fleming JW,Wisler PL,Watanabe AM.Sigmal transduction by G protein in cardiac tissues.Circulation,1992;85:420
12 Nircoomand F,Weinbrenner C,Weis A,et al.Impaired function of inhibitory G proteins during acute myocardial ischemia of canine hearts and its reversal during reperfusion and a second period of ischemia:possible implications for the protective mechanism of ischemic preconditioning.Circ Res,1995;76:861
1999-02-12收稿
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单位：广东佛山职工医学院(528000)
关键词：心脏；再灌流损伤；缺血预处理
中国现代医学杂志990438 分类号 R541.4
心肌细胞的损伤，不但发生在缺血期，还可发生在血液重新灌流后，这种再灌流后才表现出来的更加严重的损伤被称为再灌流性损伤。近十多年来，大量的实验资料证实，经历短暂缺血以后的心脏可以延缓和减轻随后较长时间的缺血再灌流所造成的损伤，这种现象被称为缺血预处理，现已引起人们广泛注意。
1 心肌缺血再灌流损伤
心肌缺血再灌流损伤包括超微结构、功能代谢和电生理等方面的损害性变化。
心肌缺血后恢复血液灌流可出现：心肌不可逆性改变以及心肌的“无复流现象”(noreflow phenomenon)与再灌流性出血。即使心肌恢复再灌流后，由于微血管的变化，仍可使部分心肌不能得到血液供应，出现“无复流现象”(noreflow phenomenon)。若再灌流前有严重血管损伤，再灌流还可导致该部位出血。
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再灌流损伤对心功能的影响，依据心肌缺血持续时间和程度的不同出现下列两种结果：当缺血时间超过30min且较严重时，可导致不可逆性坏死；短暂缺血(<15min)后恢复供血，被挽救存活下来的心肌，在一个较长时间内处于无功能状态，称为“迟呆”心肌(stunned myocardium)。
心肌缺血再灌流还可诱发各种形式的心律失常，最常见的是室性心律失常。
2 缺血预处理的心脏保护作用
心脏缺血再灌流可对心肌结构、功能造成严重损伤。但现有资料表明，经缺血预处理后的心脏又可产生强大的心脏保护作用。这种心脏保护作用主要表现为有效地缩小了缺血再灌流后心肌梗死的面积，促进了心肌收缩功能的恢复，减少了恶性心律失常的发生；这种心脏保护作用还表现有时间的依赖性，产生双时相的心肌保护。
有资料表明[1]，多次短暂缺血再灌流对大鼠心脏能产生两个时相的保护作用，即迅速产生的第一时相和在缺血预处理后24h左右产生的第二时相(延迟相)。这提示了缺血预处理对心脏的缺血再灌流可产生心脏保护作用，而且这种保护作用是多途径的。
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3 心脏缺血预处理的自我保护作用的产生机制
近年的研究表明，心肌在短时间缺血后可迅速产生强大的自我保护作用。关于其机制的研究，是近几年来心血管病基础领域的研究热点，已有的研究表明其机制与热休克蛋白、递质与受体的作用有关。
当细胞处于高温(40～43℃)、严重缺氧、缺血、内毒素作用及紫外线照射等应激刺激时，可以激活“应激蛋白”(stress protein,SP)或“热休克蛋白”(heat shock protein,HSP)的合成。HSP能够快速、短暂调整应激过程中细胞存活机能，保护细胞抗损伤，并有助于细胞恢复期正常结构和机能的重建。
据报道，对大鼠进行高温应激，在24h后可产生热休克蛋白，并显著缩小缺血再灌流引起的心肌梗死范围。因此，缺血预处理后24h左右出现的心肌保护作用很可能与热休克蛋白等有关[2～5]。
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研究资料显示，参与心脏缺血预处理的递质与受体可能有腺苷及受体、肾上腺素能神经递质及受体、乙酰胆碱及受体、类鸦片物质及受体、缓激肽及受体等。其中，较为肯定的是腺苷及受体的作用。腺苷及其受体参与了心脏缺血预处理过程。并可以模拟心脏缺血预处理对心肌的保护作用，并且它们的这种作用以及缺血预处理本身所产生的心脏保护作用均可被腺苷受体阻断剂所阻断。然而，不同类型的腺苷受体在缺血预处理中的作用是不一样的[6～8]。
人们还对腺苷及其受体的作用发挥时期进行了研究。发现初次缺血刺激A1受体对以后心脏的反复缺血有保护作用。进一步研究又发现，通过受体介导的内源性腺苷的保护心肌作用主要在再灌流早期，约占整个保护作用的75%。在心脏缺血预处理中，腺苷A3受体起着启动的作用，腺苷A1受体起着强化的作用，A1和A3受体协同构成腺苷的心脏缺血预处理作用的整体[9～10]。
肾上腺素能神经递质及其受体的作用也是目前研究较多的递质与受体之一，但其是否参与缺血预处理的心脏保护作用，目前研究资料仍存在着分歧。
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不同的递质作用于相应的受体后，引起缺血预处理保护心脏作用，其作用机制目前认为是：短暂缺血和再灌流后Gi蛋白对受体反应的增加是缺血预处理作用的基本机制。心肌细胞膜上由α、β、M、A受体交联的G蛋白，参与膜离子通道活性改变，可分为有蛋白激酶参与的间接途径和不需要蛋白激酶的直接途径[11]。其中蛋白激酶激活需要磷脂酶C激活后产生的二酰甘油。Niroomand等在狗实验中发现Gi蛋白对M2受体的激活反应在第一个5min缺血期迅速下降。在15min再灌流期这种反应又回升，并超过对照组，且这种增强的反应在第二个5min缺血期仍然保持[12]。外源性的二酰甘油可产生缺血预处理作用，并且还发现短暂缺血和α1肾上腺素能受体激动均可激活蛋白激酶-δ同功酶，而短暂缺血还可激活蛋白激酶-ε同功酶，并使其进入细胞核，蛋白激酶进入细胞核可使基因进行转录和表达。以上均提示：蛋白激酶-δ同功酶激活可能参与缺血预处理的早期心脏保护作用，而蛋白激酶-ε同功酶激活可能参与缺血预处理延迟的心脏保护作用。
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参考文献
1 王友群，程晓阳，戴德哉.大鼠心脏缺血预处理后产生双时相心肌保护作用.中国病理生理杂志，1998；14(5)：1
2 Itoh H,Tashima Y.The stress(heat shock)proteins.Int J Biochem,1991；23:1185
3 Uma S,Hartson SD,Chen JJ,et al.HSP90 is obigatory for the heme-regulated eIF-2alpha kinase acquire and maintain an active conformation.J Biol Chem,1997;272:11648
4 Smith DF,Faber LE,Toft DO.Purifications of unactivated progesterone receptor and identifications of novel receptor-associated proteins.J Biol Chem,1990;265:3996
, http://www.100md.com
5 Selkink JK,He C,Patterson RM,et al.Tumor supperssor p53 gene forms multiple isoforms:evidence for single locus origin and cytoplasmic complex for mation with heat shock proteins.Electrophoresis,1996;271:1764
6 Kitakaze M,Hori M,Takashima S,et al.Ischemic preconditioning increases adenosine release and 5-nucleotidase activity during myocardial ischemia and reperfusion in dog.Circulation,1993;87:208
7 Toombs CF,McGee DS,Johnston WE,et al.Myocardial protective effects of adenosine:infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ischemia.Circulation,1992;86:986
, http://www.100md.com
8 Yao Z,Gross GJ.Glibenclamide antagonizes adenosine Al receptor-mediated cardioprotection in stunned canine myocardium.Circulation,1993;88:235
9 Zhao ZQ,Nakanishi K,McGee DS,et al.Al receptor mediated myocardial infarct size reduction by endogenous adenosine is exerted primarily during ischemia.Cardiovasc Res,1994;28:270
10 Armstrong S,Gante CE.In vitro ischemic preconditioning of isolated rabit cardiomyocytes:effects of selective adenosine receptor blockade and calphostin C.Cardiovasc Res,1995;29:647
, http://www.100md.com
11 Fleming JW,Wisler PL,Watanabe AM.Sigmal transduction by G protein in cardiac tissues.Circulation,1992;85:420
12 Nircoomand F,Weinbrenner C,Weis A,et al.Impaired function of inhibitory G proteins during acute myocardial ischemia of canine hearts and its reversal during reperfusion and a second period of ischemia:possible implications for the protective mechanism of ischemic preconditioning.Circ Res,1995;76:861
1999-02-12收稿
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