重组人生长激素在肾衰儿童中的治疗应用
作者：刘同华 杨长英
单位：第三军医大学新桥医院(重庆400037)
关键词：
重庆医学990451 重组人生长激素(Recombinant human growth hormone,rhGH)从80年代进入临床应用以来，其应用范围越来越广泛。除用于生长激素缺乏症外，还用于应激后的高代谢状态，接受胃肠外营养的病人，改善患者的免疫力等。近年来，rhGH在肾衰儿童中的治疗应用逐渐引起重视。
1 肾衰儿童的生长状况
在肾衰儿童，无论是接受腹膜透析、血液透析治疗，还是接受保守治疗，其身高生长速度明显低于同龄儿童，身高较低，身高标准差记分(standard deviation score,SDS)也明显低于正常儿童[1，2]，常小于-2SD。在肾衰儿童，由于疾病原因，常导致患者出现缺氧、营养不良、电解质紊乱及代谢性酸中毒等，这些因素均阻碍了身体的生长，使患者的生长速度明显下降。
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2 肾衰儿童生长迟缓的原因
在正常人体的生长过程中，GH-IGF轴起着关键作用。GH和IGF均能刺激生长板软骨细胞增生、肥大，使骨骼呈线形生长，而且二者具有协同作用。促进骨骼线性生长的主要因子是循环中的IGF。除生长板软骨细胞能刺激局部IGF释放外，GH也能提高血清中IGF水平[3]。
正常情况下，GH通过其胞膜受体而发挥作用。GH受体的细胞外段部分可被水解而出现于循环中，称为GH结合蛋白(GH binding protein,GHBP)，能与GH结合形成复合体。GHBP水平反映了GH受体的表达水平。IGF在血液中与IGF结合蛋白(IGF-binding protein,IGFBP)结合，形成复合体而存在。IGF分别存在于150KD和35KD的复合体中。在150KD复合体中，IGFBP主要为IGFBP-3，它在蛋白水解作用下，可释放IGF，使血液游离IGF水平升高而促进骨骼生长。在35KD复合体中的IGF仅占一小部分，其中的IGFBP可能包括IGFBP1-6，这些IGFBP对IGF的亲和力较强，不易释放IGF，对IGF的生物学活性具有抑制作用。
, 百拇医药
在肾衰儿童，虽然其血中IGF及GH水平正常，但GH-IGF轴出现异常。这些患者尽管GH水平正常，但GHBP水平明显下降，而且GHBP与肾衰程度有关，越严重的患者GHBP越低，提示GH受体的表达减少降低了GH的敏感性[4]。
除GHBP表达下降外，IGFBP增多也是导致肾衰儿童生长迟缓的原因。肾衰儿童血液中IFGBP，如IGFBP1-2，IGFBP6水平升高，抑制了IGF活性，使其生长学作用降低，若除去部分IGFBP，IGF生物学活性又可恢复正常[5]。一般来讲，IGFBP水平与身高成反比[6]。除IGFBP水平升高外，IGFBP与IGF的比例也同时发生了变化。正常情况下，在150KD复合体中，IGFBP与IGF的分子比例为1∶1，在肾衰儿童，IGFBP-3在150KD复合体中的含量明显多于IGF；而IGF在35KD复合体中的含量增加。如前所述，35KD复合体的IGFBP与IGF亲和力较强，不易释放出游离的IGF，使其生物活性明显低于正常[7]。此外，位于35KD复合体中的IGFBP-6，在肾衰患者的血水平明显高于正常。在正常人血中水平为4.7±1.7nmol/L，非透析儿童肾衰患者(保守治疗)为21.4±6.1nmol/L，透析患者为73.5±14.4nmol/L。在保守治疗患者，血IGFBP-6水平与肾小球滤过成负相关[8]。
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3 rhGH的治疗作用
在婴儿期，通过适当加强营养及透析可使患者生长迟缓现象得到改善，而婴儿期后，营养、透析均不能纠正生长迟缓，通过接受肾移植而使生长状况得到纠正的只是少数患者。由于这些患者GH-IGF轴发生了异常，补充GH，恢复GH-IGF轴的正常作用是一合适方法。
rhGH治疗肾衰儿童生长迟缓，用量一般为1IU/kg体重/每周，用法为每日1次，皮下注射。使用对象为身高标准差记分(SDS)低于-2.0患者。Tonshoff等对126例肾衰儿童进行观察，发现血GHBP水平与肾衰程度相关，肾衰程度越严重，GHBP水平越低。而且GHBP水平与生长速度相关(r=0.44，P<0.001)；用rhGH治疗3月对GHBP水平无影响，提示GH受体水平降低了GH的敏感性[4]。
rhGH治疗第一年，患者身高SDS上升速度从治疗前的3.7±1.0cm/年升高至6.5±1.2cm/年。治疗期间，总IGF-I水平由治疗前243±18μg/L升至治疗后3个月的740±114μg/L，6～24月的442±44μg/L，差异非常显著(P<0.05)。同时，游离IGF-I水平(IGF-I生物活性)由治疗前的3.0±0.3μg/L，升至治疗后3个月时的8.5±1.0μg/L，6～24个月时的6.9±1.4μg/L，差异非常显著(P<0.05)[9]。此外，在治疗后，血中150KD复合体中的IGFBP-3与IGF均升高，而35KDIGFBP则无明显变化，使150KD复合体中IGFBP-3释放更多的游离IGF至血中[7]。
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身高均低于-2.0SDS，接受血液透析的患者，在接受rhGH治疗后，生长速度由治疗前的3～5cm/年升至7.0cm/年(P<0.0001)，SDS升至+0.5，而对患者的体重、体表面积指数无影响，对血尿素氮、肌酐水平及尿糖耐量也无影响[10]。
Blum等研究发现，保守治疗的肾衰儿童对rhGH治疗的敏感性较高，而透析患者敏感性低。在透析患者，用rhGH治疗一年后，生长度速度为7.3±1.3cm/年，而保守治疗组为9.5±3.8cm/年，二者相差明显(P<0.05)。造成这种差异的原因可能与肾衰程度有关[11]。此外，也有研究报道rhGH治疗后的生长情况与热卡摄入量成正相关，与蛋白摄入量成负相关[12]。
长期rhGh治疗，可使患者身体生长情况得到维持。在达到目的高度后(一般认为达到青春中期身高的50%)，即可停药；若治疗中出现副作用，或已接受肾移植，也应停药，因为治疗有可能增加排斥反应。
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在达到目的的高度而停用rhGh治疗后，只有27%的患者能维持正常范围的身高SDS，而73%的患者生长明显下降，这些患者重新使用rhGH治疗后，生长速度又重新恢复正常。肾移植前用rhGh治疗，肾移植后停用不会导致随后的生长下降[13]。
4 rhGH治疗的副反应
在rhGh治疗肾衰儿童生长迟缓的过程中，目前发现主要有以下几个副反应。
4.1 特发性颅内高压，表现为头痛、呕吐、视物异常等。腰穿压力升高，但脑脊液检查正常，可伴视乳头水肿。无视乳头水肿不能排除该诊断。停药后这些症状可逐渐消失。
4.2 诱发糖尿病及糠耐量异常。有个案报道一12岁肾衰儿童生长迟缓，接受rhGH治疗，该患者无糖尿病及糖耐量异常家族史，治疗前上述检查也正常。rhGH治疗2个月后，病人胰岛素早期反应相消失，出现糖尿病，糖化血红蛋白升高，停用rhGH后糖耐量逐渐恢复正常[14]。
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4.3 由于rhGh有增加排斥作用的副反应，一般认为患者接受肾移植后应停用rhGh。Benfield等认为可通过体外试验筛选哪些合适的患者，rhGH对这些患者应该是安全的[15]。
rhGH为肾衰儿童生长迟缓提供了一有效的治疗方法，它通过恢复GH-IGF轴的正常作用，无论是对透析患者，还是保守治疗的患者，均有明显疗效。在达到目的的高度或出现明显的副作用，或患者接受肾移植后，应停用。当患者达到目的的高度停用rhGH后，身高生长明显下降，重新rhGH治疗仍然有效。尽管长期(5年)应用显示rhGH能持续刺激人体生长，但它对患者的成人身高有何影响有待进一步调查。
参考文献
[1] Rees L,Rigden SPA,Ward GM.Chornic renal failure and growth.Arch Dis Child,1989,64:573～577
, 百拇医药
[2] Broyer M.Growth in children with chroic renal failure.Pediatr Clin North Am,1982,29:991～997
[3] Isaakson OGP,Lindahl A,Nilsson A,et al.Mechanism of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal bone growth.Endocr Rev,1987,8:426～438
[4] Tonshoff B,Cronin MJ,Rechert M,et al.Reduced concentration of serum growth homone(GH)-binding protein in children in chronic renal failure:Correlation with GH insensitivity.J Clin Endocrinol Metab,1997,82(4):1007～1013
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[5] Blum WF,Ranke MB,Kietzmann K,et al.Growth hormone resistance and inhibition of somatomedin activity by excess of insulin-like growth factor binding protein in uraemia.Pediatr Nephrol,1991,5:539～544
[6] Tonshoff B,Blum WF,Wingen A-M,et al.Serum insulin-like growth factors(IGFs)and IGF binding proteins 1,2 and 3 in children with chronic renal failure:relationship to height and glomerular filtration rat.J Clin Endocrinol Metab,1995,2684～2691
, http://www.100md.com
[7] Powell DR,Durham SK,Lin F,et al.The insulin-likd growth factor axis and growth in children with chronic renal failure:a report of Southwest Pediatric Nephrology study group.J Clin Endocrinol Metab,1998,83:1654～1661
[8] Powell DR,Liu F,Baker BK,et al.Insulin-like growth factor-binding protein-6 levels are elevated in serum of children with chronic renal failure:a report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group.J Clin Endocrinol Metab,1997,82(9):2978～2984
, 百拇医药
[9] Bereket A,Lang CH,Blethen SL,et al.Growth hormone treatment in growth retarded children with end stage renal failure:effect on free/dissociable IGF-I levels.J Pediatrc Endocinol Metab,1997,10(2):197～202
[10] Bernard E,Crosnier H,Six-Beneton A,et al.Recombinant human growth hormone treatment of children on hemodialysis.Pediatr Nephrol,1998,12(4):304～310
[11] Wuhl E,Haffner D,Nissel R,et al.Short dialysed children respond less to growth hormone than patients prior to dialysis.Pediatr Nephrol,1996,1(3):294～8
, 百拇医药
[12] Zadik Z,Frishberg Y,Drukker A,et al.Excessive dietary protein and suboptimal caloric intake have a negative effect on the growth of children with chronic renal disease before and during growth hormone therapy.Metabolism 1998,47(3):264～268
[13] Fine RN,Brown DF,Kuntze J,et al.Growth after discontinuation of recombinant human growth hormone therapy in children with chronic renal insufficiency.J Pediatr,1996,(6):883～891
[14] Franke D,Amendt P,Kohnert KD,et al.Reversible diabetes melitus during growth hormone therapy in chronic renal failure.Pediatr Nephrol,1998,12(5):405～7
[15] Benfield MR,Kohaut EC.Growth hormone is safe in children after renal transplantation.j Pediatr,1997,(3):528～531, 百拇医药
单位：第三军医大学新桥医院(重庆400037)
关键词：
重庆医学990451 重组人生长激素(Recombinant human growth hormone,rhGH)从80年代进入临床应用以来，其应用范围越来越广泛。除用于生长激素缺乏症外，还用于应激后的高代谢状态，接受胃肠外营养的病人，改善患者的免疫力等。近年来，rhGH在肾衰儿童中的治疗应用逐渐引起重视。
1 肾衰儿童的生长状况
在肾衰儿童，无论是接受腹膜透析、血液透析治疗，还是接受保守治疗，其身高生长速度明显低于同龄儿童，身高较低，身高标准差记分(standard deviation score,SDS)也明显低于正常儿童[1，2]，常小于-2SD。在肾衰儿童，由于疾病原因，常导致患者出现缺氧、营养不良、电解质紊乱及代谢性酸中毒等，这些因素均阻碍了身体的生长，使患者的生长速度明显下降。
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2 肾衰儿童生长迟缓的原因
在正常人体的生长过程中，GH-IGF轴起着关键作用。GH和IGF均能刺激生长板软骨细胞增生、肥大，使骨骼呈线形生长，而且二者具有协同作用。促进骨骼线性生长的主要因子是循环中的IGF。除生长板软骨细胞能刺激局部IGF释放外，GH也能提高血清中IGF水平[3]。
正常情况下，GH通过其胞膜受体而发挥作用。GH受体的细胞外段部分可被水解而出现于循环中，称为GH结合蛋白(GH binding protein,GHBP)，能与GH结合形成复合体。GHBP水平反映了GH受体的表达水平。IGF在血液中与IGF结合蛋白(IGF-binding protein,IGFBP)结合，形成复合体而存在。IGF分别存在于150KD和35KD的复合体中。在150KD复合体中，IGFBP主要为IGFBP-3，它在蛋白水解作用下，可释放IGF，使血液游离IGF水平升高而促进骨骼生长。在35KD复合体中的IGF仅占一小部分，其中的IGFBP可能包括IGFBP1-6，这些IGFBP对IGF的亲和力较强，不易释放IGF，对IGF的生物学活性具有抑制作用。
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在肾衰儿童，虽然其血中IGF及GH水平正常，但GH-IGF轴出现异常。这些患者尽管GH水平正常，但GHBP水平明显下降，而且GHBP与肾衰程度有关，越严重的患者GHBP越低，提示GH受体的表达减少降低了GH的敏感性[4]。
除GHBP表达下降外，IGFBP增多也是导致肾衰儿童生长迟缓的原因。肾衰儿童血液中IFGBP，如IGFBP1-2，IGFBP6水平升高，抑制了IGF活性，使其生长学作用降低，若除去部分IGFBP，IGF生物学活性又可恢复正常[5]。一般来讲，IGFBP水平与身高成反比[6]。除IGFBP水平升高外，IGFBP与IGF的比例也同时发生了变化。正常情况下，在150KD复合体中，IGFBP与IGF的分子比例为1∶1，在肾衰儿童，IGFBP-3在150KD复合体中的含量明显多于IGF；而IGF在35KD复合体中的含量增加。如前所述，35KD复合体的IGFBP与IGF亲和力较强，不易释放出游离的IGF，使其生物活性明显低于正常[7]。此外，位于35KD复合体中的IGFBP-6，在肾衰患者的血水平明显高于正常。在正常人血中水平为4.7±1.7nmol/L，非透析儿童肾衰患者(保守治疗)为21.4±6.1nmol/L，透析患者为73.5±14.4nmol/L。在保守治疗患者，血IGFBP-6水平与肾小球滤过成负相关[8]。
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3 rhGH的治疗作用
在婴儿期，通过适当加强营养及透析可使患者生长迟缓现象得到改善，而婴儿期后，营养、透析均不能纠正生长迟缓，通过接受肾移植而使生长状况得到纠正的只是少数患者。由于这些患者GH-IGF轴发生了异常，补充GH，恢复GH-IGF轴的正常作用是一合适方法。
rhGH治疗肾衰儿童生长迟缓，用量一般为1IU/kg体重/每周，用法为每日1次，皮下注射。使用对象为身高标准差记分(SDS)低于-2.0患者。Tonshoff等对126例肾衰儿童进行观察，发现血GHBP水平与肾衰程度相关，肾衰程度越严重，GHBP水平越低。而且GHBP水平与生长速度相关(r=0.44，P<0.001)；用rhGH治疗3月对GHBP水平无影响，提示GH受体水平降低了GH的敏感性[4]。
rhGH治疗第一年，患者身高SDS上升速度从治疗前的3.7±1.0cm/年升高至6.5±1.2cm/年。治疗期间，总IGF-I水平由治疗前243±18μg/L升至治疗后3个月的740±114μg/L，6～24月的442±44μg/L，差异非常显著(P<0.05)。同时，游离IGF-I水平(IGF-I生物活性)由治疗前的3.0±0.3μg/L，升至治疗后3个月时的8.5±1.0μg/L，6～24个月时的6.9±1.4μg/L，差异非常显著(P<0.05)[9]。此外，在治疗后，血中150KD复合体中的IGFBP-3与IGF均升高，而35KDIGFBP则无明显变化，使150KD复合体中IGFBP-3释放更多的游离IGF至血中[7]。
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身高均低于-2.0SDS，接受血液透析的患者，在接受rhGH治疗后，生长速度由治疗前的3～5cm/年升至7.0cm/年(P<0.0001)，SDS升至+0.5，而对患者的体重、体表面积指数无影响，对血尿素氮、肌酐水平及尿糖耐量也无影响[10]。
Blum等研究发现，保守治疗的肾衰儿童对rhGH治疗的敏感性较高，而透析患者敏感性低。在透析患者，用rhGH治疗一年后，生长度速度为7.3±1.3cm/年，而保守治疗组为9.5±3.8cm/年，二者相差明显(P<0.05)。造成这种差异的原因可能与肾衰程度有关[11]。此外，也有研究报道rhGH治疗后的生长情况与热卡摄入量成正相关，与蛋白摄入量成负相关[12]。
长期rhGh治疗，可使患者身体生长情况得到维持。在达到目的高度后(一般认为达到青春中期身高的50%)，即可停药；若治疗中出现副作用，或已接受肾移植，也应停药，因为治疗有可能增加排斥反应。
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在达到目的的高度而停用rhGh治疗后，只有27%的患者能维持正常范围的身高SDS，而73%的患者生长明显下降，这些患者重新使用rhGH治疗后，生长速度又重新恢复正常。肾移植前用rhGh治疗，肾移植后停用不会导致随后的生长下降[13]。
4 rhGH治疗的副反应
在rhGh治疗肾衰儿童生长迟缓的过程中，目前发现主要有以下几个副反应。
4.1 特发性颅内高压，表现为头痛、呕吐、视物异常等。腰穿压力升高，但脑脊液检查正常，可伴视乳头水肿。无视乳头水肿不能排除该诊断。停药后这些症状可逐渐消失。
4.2 诱发糖尿病及糠耐量异常。有个案报道一12岁肾衰儿童生长迟缓，接受rhGH治疗，该患者无糖尿病及糖耐量异常家族史，治疗前上述检查也正常。rhGH治疗2个月后，病人胰岛素早期反应相消失，出现糖尿病，糖化血红蛋白升高，停用rhGH后糖耐量逐渐恢复正常[14]。
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4.3 由于rhGh有增加排斥作用的副反应，一般认为患者接受肾移植后应停用rhGh。Benfield等认为可通过体外试验筛选哪些合适的患者，rhGH对这些患者应该是安全的[15]。
rhGH为肾衰儿童生长迟缓提供了一有效的治疗方法，它通过恢复GH-IGF轴的正常作用，无论是对透析患者，还是保守治疗的患者，均有明显疗效。在达到目的的高度或出现明显的副作用，或患者接受肾移植后，应停用。当患者达到目的的高度停用rhGH后，身高生长明显下降，重新rhGH治疗仍然有效。尽管长期(5年)应用显示rhGH能持续刺激人体生长，但它对患者的成人身高有何影响有待进一步调查。
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