不同病理类型的先天性巨结肠病
作者：王大勇 王燕霞
单位：王大勇(北京儿童医院外科 邮政编码 100045)；王燕霞(北京儿童医院外科 邮政编码 100045)
关键词：
北京医学990411 先天性巨结肠病是小儿常见的肛门直肠病之一。自1948年Swenson和Bill认识到巨结肠病是因结肠无神经节细胞引起，并提出有效的腹会阴脱出术治疗方法以来，使很多病人得到了救治，但仍有部分患儿的临床表现与巨结肠相似，直肠组织活检存在神经节细胞，通常将其归为“慢性特发性假性肠梗阻”[1，2]。随着组织化学、免疫组织化学[3]、银染及电镜等技术的发展，进一步发现这些患儿属于肠神经发育不良、神经节细胞肥大、神经节不成熟或嗜银丛缺如、内括约肌功能紊乱和平滑肌异常等。
正常小儿胃肠道有一整套独特的内在神经系统。该系统由胃肠道、胆道及胰腺中所含的神经节及其间网络组成，控制着胃肠运动、分泌、血流及电解质的转运等活动，并把胃肠与中枢神经系统和自主神经系统联系起来，是自主神经系统除交感、副交感系统外的第三子系统，具有复杂多样的化学递质/调质、反射通路与回路网络，其递质种类和中枢系统相当。
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胃肠神经元积聚为许多肠壁内神经节和连接神经细胞的纤维丛，分别位于肠道平滑肌间及粘膜下。前者为肠肌丛(奥氏丛)，后者为粘膜下丛(麦氏丛)。结肠的肠肌丛多密集于结肠带的深部，而其他处的神经元较稀疏，神经元的密度为2000～20000/cm2，肠肌丛的神经细胞支配肠管外层纵行肌，也有神经纤维至粘膜形成感觉神经终末，还有纤维放射至椎前神经节，即肠道神经系统，可以调节传入肠道神经系统的交感信息。
粘膜下丛是肠神经元胞体和突起在粘膜下成簇集结于粘膜下、粘膜肌层的深面。神经元胞体密度为1000～5000/cm2。神经元胞体的肠肌丛及粘膜下丛发出神经纤维网支配纵行、环行平滑肌、粘膜肌层及粘膜。这些神经纤维丛有粘膜丛及固有丛。肠道神经系统的神经元不含血管和结缔组织成分，不存在胶原纤维，肠道胶原细胞对肠道神经元覆盖不完全。
兴奋肠肌运动的递质在肠肌丛及粘膜下丛都有，主要为：乙酰胆碱(通过M受体发挥作用)，含激肽的P物质和神经激肽；抑制性肠肌运动神经元的递质主要有：一氧化氮、ATP和VCP。肛门内括约肌的松弛为抑制肠肌神经元介导。
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以下根据不同的神经发育引起的排便异常进行简单叙述：
一、神经发育不良(intestinal neuronal dysplasia IND)
1971年Meier-Ruge首先描写了具有与先天性巨结肠相似临床表现，但病理组织表现为粘膜下丛、肌间丛增生和固有层乙酰胆碱活性增加的类巨结肠病。
Fadda等将IND依据临床和病理表现的不同分为两类。A类：临床表现为新生儿期反复发作性肠梗阻、腹泻、血便，病理显示，神经纤维不发育或发育不全发生率占5%；B类：临床表现与巨结肠不易区分，病理显示，粘膜下神经纤维的发育畸形发生率为95%。关于IND的发病率依据不同作者应用直肠吸引活检的结果有所不同(0.3%～40%)[4]，诊断标准有争议，1971年多认为节细胞增生和乙酰胆碱酯酶活性增加为其诊断依据，到1981年定为：乙酰胆碱酯酶阳性的神经纤维增加最有意义，后来Borchard等提出两个主要诊断标准：粘膜下神经丛增加；粘膜下围绕在血管周围的乙酰胆碱酯酶阳性的神经纤维增加。两个附加标准：神经元异位和固有层乙酰胆碱神经活性增加。最近Meier-Ruge等[5]又报道：IND最可靠的诊断尺度为巨大节细胞的存在，占3%～5%。他们指出，全层的直肠活检可以看到巨大的节细胞和异位的节细胞，而直肠吸引活检可以发现乙酰胆碱酯酶的活性增加。
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很多学者怀疑IDN是先天性组织病理学改变，而认为是继发于先天性梗阻或炎症。现在应用组织化学和免疫组织化学技术证实，IND不仅仅是先天性病理变化，而且还具有明显的组织病理学的改变。因为，粘膜下丛和肌间丛有特殊的组织学表现；肌层间的神经不正常；病变肠管的肌肉神经交界处缺少神经支配；内括约肌内神经分布异常。
IND粘膜下丛和肌间丛特殊的组织学表现：粘膜下节细胞和肌间丛节细胞增生、肥大的节细胞、异位的节细胞、粘膜下血管周围的乙酰胆碱酯酶阳性的神经纤维增加、固有层乙酰胆碱神经阳性的神经纤维增加。
IND患儿表现肌层神经分布异常。Prem Puri等[5]对患儿的全厚层直肠标本行NADPH-心肌黄酶组化研究，认为同一氧化氮合成酶的作用一致。在IND病人环肌及纵肌的神经分布中，NADPH-心肌黄酶缺如或减少，由于NADPH-心肌黄酶是一种胃肠道平滑肌松弛的介质，因此它的减少会引起肠蠕动功能减弱，处于痉挛的状态。
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研究证明肌肉神经交界处缺少神经支配，使神经肌肉间传导受阻引起肠蠕动紊乱。Kobayshi等[6]研究表明IND病人内括约肌内神经分布异常，病人内括约肌内乙酰胆碱酯酶阳性的神经纤维增加，但NCAM和NADPH-心肌黄酶的活性明显减少或缺乏。
以上研究表明IND是一种独立的疾病，IND大多数病人可用泻药和洗肠等保守治疗缓解症状，若保守治疗无效可行内括约肌切开术。
二、节细胞减少(hypoganglionosis)
节细胞减少较少见。如直肠吸引活检发现粘膜下节细胞缺乏，固有层乙酰胆碱酯酶活性明显下降时，应取全厚直肠活检做进一步检查。其组织学特点为，肌间节细胞小且稀少、固有层乙酰胆碱酯酶活性低或缺乏、肌层和粘膜层肥厚。手术切除病变的肠管并行根治术，术中快速检查包括乙酰胆碱酯酶的测定和找到小的节细胞，即可确诊[7]。
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三、节细胞不成熟
早产儿功能性肠梗阻行直肠活检时常常可以看到不成熟的节细胞。乙酰胆碱酯酶染色可见小的神经节和节细胞，但不能区别小神经节与肠神经胶质。用NCAM和NADPH-心肌黄酶染色法，可清楚地显示与神经胶质相同大小的小神经节细胞。节细胞不成熟的病人可采用保守治疗。
四、嗜银细胞丛缺乏
神经元依据它们和银染色的亲和力分为嗜银和非嗜银性两类，嗜银性细胞占全部神经元的5%～20%，它的作用为随交感和副交感纤维形成一个神经元网，控制肠蠕动，保证肠管稳定向前的集团运动。嗜银细胞似能分泌一种神经递质，在它的调控下维持肌纤维的收缩和松弛。此类患儿可保守治疗，也可行内括约肌切开术，效果良好。
五、肛门内括约肌失迟缓
肛门内括约肌失迟缓临床表现与短段巨结肠相似。肛门直肠测压无松弛反射，但直肠活检有节细胞，过去曾称为超短段巨结肠，其节细胞正常，乙酰胆碱脂酶活性正常，仅括约肌不能松弛，称其为内括约肌失迟缓更为准确。经多位学者研究，肛门内括约肌的松弛受肌间的非肾上腺素能非胆碱能的神经递质调节，如一氧化氮可调控括约肌的松弛反射[8]。研究还表明，一氧化氮合酶和NADPH-心肌黄酶的作用完全相同，用NADPH-心肌黄酶的组织化学方法研究一氧化氮合酶在内括约肌中的分布，发现肛门内括约肌失迟缓患儿的内括约肌中的NADPH-心肌黄酶性活性明显减少或缺乏，所以一氧化氮合酶的缺乏导致内括约肌呈失弛缓状态。用内括约肌切开术可成功治愈此病。
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六、平滑肌细胞异常
主要有两类：细胞核周围空化，中心变性。它常表现为巨膀胱、小结肠及肠蠕动功能低下综合征。Prem Puri[9]的10例患儿组织切片中发现平滑肌细胞核周围空化，线粒体及胶质增加，且超微结构分析神经组织正常，其中6例平滑肌内有褐脂质的沉淀，它们表现为肠管无蠕动和收缩，9例死亡。
巨膀胱、小结肠及肠蠕动功能低下综合征是新生儿少见的肠梗阻的原因。1976年Berdon首次报道1例，特征为因非梗阻性扩张的膀胱。腹肌松弛、肠回转不良、小结肠和肠蠕动差或不蠕动造成腹胀。1983年Puri报道光镜下此综合征发现肠管纵肌薄、纤维组织增生；电镜见回肠、膀胱的平滑肌细胞肌丝溶解，胞质中核周围空泡样变性，间质中结缔组织过度增生，因此有人也称为新生儿中空器官肌病[10]。此综合征病人组织HE染色和乙酰胆碱酯酶组织化学检查，发现粘膜下和肌间神经丛不正常、广泛平滑肌细胞畸形、节细胞增生、有大节细胞，NCAM染色发现胃节细胞异位。因此表明平滑肌细胞畸形及神经纤维缺乏和常染色体隐性遗传有关。■
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参考文献：
[1]Nonaka M,Goulet O,Arahan P,et al.Primary intestinal myopathy,a cause of chronic idopathic intestinal pseudoobstruction syndrome (CIPS):Clinicolpatological studies of seven cases in children.Pediatr Pathol,1989,9:409.
[2]Navarro J,Sonsino E,Boige N,et al.Visceral neuropathies responsible for chronic intestinal pseudo-obsrtuction syndrome in pediatric practice :Analysis of 26 cases.J Pediatr Gastointestinal Nutr,1990,11:179.
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[3]Kobayashi H,O'Brian DS,Puri P.Lack of expression of NADPH-diaphoras and neural cell adhesion molecule(NCAM) in colonic muscle of patient with Hirschsprung's disease.J Pediatr Surg 1994,29:301.
[4]Kobayashi H,Hirakawa H,Surana R,et al.Intestinal neuronal dysplasia is a possible cause of persistent bowel symptom after pull-through opertation for Hirschsprung's disease.J Pediatr Surg,1995,30:253.
[5]Merier-Ruge W,Gambazzi F,Kaufeler RE, et al.The neuropathological diagnosis of neuronal intestinal dyspliasia.Eur J Pediatr Sung,1994,4:267.
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[6]Kobaysashi H,Hirakawa H,Puri P.Abnormal internal anal sphincter innervation in patient with Hirschsprung's disease and allied disorder.J Pediatr Surg,1996,31:794.
[7]Kobayashi H,Wang Y,Hirakawa H,et al.Intraoperative evaluation of extent of aganglionosis by a rapid acetylcholinesterase hisochemical technique.J Pediatr Surg,1995,30:248.
[8]Rattan S,Chader S.Role of nitric oxide pathway in internal anal sphincter relaxation.Am J Physiol,1992,262:G107.
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[9]Prem Puri.Variant Hirschsprung's disease.J Pediatr Surg,1997,32:149.
[10]Anneren G, Meurling S,Olsen L.Megacystis microcolon intestinal hypoperristalsis syndrome (MMIHS), an autosomal recessive disorder: Clinical reports and review of intestinal obstruction in the newborn. Am J Med Genet,1991,41:251.
收稿日期：1997-10-08
修回日期：1998-03-04, 百拇医药
单位：王大勇(北京儿童医院外科 邮政编码 100045)；王燕霞(北京儿童医院外科 邮政编码 100045)
关键词：
北京医学990411 先天性巨结肠病是小儿常见的肛门直肠病之一。自1948年Swenson和Bill认识到巨结肠病是因结肠无神经节细胞引起，并提出有效的腹会阴脱出术治疗方法以来，使很多病人得到了救治，但仍有部分患儿的临床表现与巨结肠相似，直肠组织活检存在神经节细胞，通常将其归为“慢性特发性假性肠梗阻”[1，2]。随着组织化学、免疫组织化学[3]、银染及电镜等技术的发展，进一步发现这些患儿属于肠神经发育不良、神经节细胞肥大、神经节不成熟或嗜银丛缺如、内括约肌功能紊乱和平滑肌异常等。
正常小儿胃肠道有一整套独特的内在神经系统。该系统由胃肠道、胆道及胰腺中所含的神经节及其间网络组成，控制着胃肠运动、分泌、血流及电解质的转运等活动，并把胃肠与中枢神经系统和自主神经系统联系起来，是自主神经系统除交感、副交感系统外的第三子系统，具有复杂多样的化学递质/调质、反射通路与回路网络，其递质种类和中枢系统相当。
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胃肠神经元积聚为许多肠壁内神经节和连接神经细胞的纤维丛，分别位于肠道平滑肌间及粘膜下。前者为肠肌丛(奥氏丛)，后者为粘膜下丛(麦氏丛)。结肠的肠肌丛多密集于结肠带的深部，而其他处的神经元较稀疏，神经元的密度为2000～20000/cm2，肠肌丛的神经细胞支配肠管外层纵行肌，也有神经纤维至粘膜形成感觉神经终末，还有纤维放射至椎前神经节，即肠道神经系统，可以调节传入肠道神经系统的交感信息。
粘膜下丛是肠神经元胞体和突起在粘膜下成簇集结于粘膜下、粘膜肌层的深面。神经元胞体密度为1000～5000/cm2。神经元胞体的肠肌丛及粘膜下丛发出神经纤维网支配纵行、环行平滑肌、粘膜肌层及粘膜。这些神经纤维丛有粘膜丛及固有丛。肠道神经系统的神经元不含血管和结缔组织成分，不存在胶原纤维，肠道胶原细胞对肠道神经元覆盖不完全。
兴奋肠肌运动的递质在肠肌丛及粘膜下丛都有，主要为：乙酰胆碱(通过M受体发挥作用)，含激肽的P物质和神经激肽；抑制性肠肌运动神经元的递质主要有：一氧化氮、ATP和VCP。肛门内括约肌的松弛为抑制肠肌神经元介导。
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以下根据不同的神经发育引起的排便异常进行简单叙述：
一、神经发育不良(intestinal neuronal dysplasia IND)
1971年Meier-Ruge首先描写了具有与先天性巨结肠相似临床表现，但病理组织表现为粘膜下丛、肌间丛增生和固有层乙酰胆碱活性增加的类巨结肠病。
Fadda等将IND依据临床和病理表现的不同分为两类。A类：临床表现为新生儿期反复发作性肠梗阻、腹泻、血便，病理显示，神经纤维不发育或发育不全发生率占5%；B类：临床表现与巨结肠不易区分，病理显示，粘膜下神经纤维的发育畸形发生率为95%。关于IND的发病率依据不同作者应用直肠吸引活检的结果有所不同(0.3%～40%)[4]，诊断标准有争议，1971年多认为节细胞增生和乙酰胆碱酯酶活性增加为其诊断依据，到1981年定为：乙酰胆碱酯酶阳性的神经纤维增加最有意义，后来Borchard等提出两个主要诊断标准：粘膜下神经丛增加；粘膜下围绕在血管周围的乙酰胆碱酯酶阳性的神经纤维增加。两个附加标准：神经元异位和固有层乙酰胆碱神经活性增加。最近Meier-Ruge等[5]又报道：IND最可靠的诊断尺度为巨大节细胞的存在，占3%～5%。他们指出，全层的直肠活检可以看到巨大的节细胞和异位的节细胞，而直肠吸引活检可以发现乙酰胆碱酯酶的活性增加。
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很多学者怀疑IDN是先天性组织病理学改变，而认为是继发于先天性梗阻或炎症。现在应用组织化学和免疫组织化学技术证实，IND不仅仅是先天性病理变化，而且还具有明显的组织病理学的改变。因为，粘膜下丛和肌间丛有特殊的组织学表现；肌层间的神经不正常；病变肠管的肌肉神经交界处缺少神经支配；内括约肌内神经分布异常。
IND粘膜下丛和肌间丛特殊的组织学表现：粘膜下节细胞和肌间丛节细胞增生、肥大的节细胞、异位的节细胞、粘膜下血管周围的乙酰胆碱酯酶阳性的神经纤维增加、固有层乙酰胆碱神经阳性的神经纤维增加。
IND患儿表现肌层神经分布异常。Prem Puri等[5]对患儿的全厚层直肠标本行NADPH-心肌黄酶组化研究，认为同一氧化氮合成酶的作用一致。在IND病人环肌及纵肌的神经分布中，NADPH-心肌黄酶缺如或减少，由于NADPH-心肌黄酶是一种胃肠道平滑肌松弛的介质，因此它的减少会引起肠蠕动功能减弱，处于痉挛的状态。
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研究证明肌肉神经交界处缺少神经支配，使神经肌肉间传导受阻引起肠蠕动紊乱。Kobayshi等[6]研究表明IND病人内括约肌内神经分布异常，病人内括约肌内乙酰胆碱酯酶阳性的神经纤维增加，但NCAM和NADPH-心肌黄酶的活性明显减少或缺乏。
以上研究表明IND是一种独立的疾病，IND大多数病人可用泻药和洗肠等保守治疗缓解症状，若保守治疗无效可行内括约肌切开术。
二、节细胞减少(hypoganglionosis)
节细胞减少较少见。如直肠吸引活检发现粘膜下节细胞缺乏，固有层乙酰胆碱酯酶活性明显下降时，应取全厚直肠活检做进一步检查。其组织学特点为，肌间节细胞小且稀少、固有层乙酰胆碱酯酶活性低或缺乏、肌层和粘膜层肥厚。手术切除病变的肠管并行根治术，术中快速检查包括乙酰胆碱酯酶的测定和找到小的节细胞，即可确诊[7]。
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三、节细胞不成熟
早产儿功能性肠梗阻行直肠活检时常常可以看到不成熟的节细胞。乙酰胆碱酯酶染色可见小的神经节和节细胞，但不能区别小神经节与肠神经胶质。用NCAM和NADPH-心肌黄酶染色法，可清楚地显示与神经胶质相同大小的小神经节细胞。节细胞不成熟的病人可采用保守治疗。
四、嗜银细胞丛缺乏
神经元依据它们和银染色的亲和力分为嗜银和非嗜银性两类，嗜银性细胞占全部神经元的5%～20%，它的作用为随交感和副交感纤维形成一个神经元网，控制肠蠕动，保证肠管稳定向前的集团运动。嗜银细胞似能分泌一种神经递质，在它的调控下维持肌纤维的收缩和松弛。此类患儿可保守治疗，也可行内括约肌切开术，效果良好。
五、肛门内括约肌失迟缓
肛门内括约肌失迟缓临床表现与短段巨结肠相似。肛门直肠测压无松弛反射，但直肠活检有节细胞，过去曾称为超短段巨结肠，其节细胞正常，乙酰胆碱脂酶活性正常，仅括约肌不能松弛，称其为内括约肌失迟缓更为准确。经多位学者研究，肛门内括约肌的松弛受肌间的非肾上腺素能非胆碱能的神经递质调节，如一氧化氮可调控括约肌的松弛反射[8]。研究还表明，一氧化氮合酶和NADPH-心肌黄酶的作用完全相同，用NADPH-心肌黄酶的组织化学方法研究一氧化氮合酶在内括约肌中的分布，发现肛门内括约肌失迟缓患儿的内括约肌中的NADPH-心肌黄酶性活性明显减少或缺乏，所以一氧化氮合酶的缺乏导致内括约肌呈失弛缓状态。用内括约肌切开术可成功治愈此病。
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六、平滑肌细胞异常
主要有两类：细胞核周围空化，中心变性。它常表现为巨膀胱、小结肠及肠蠕动功能低下综合征。Prem Puri[9]的10例患儿组织切片中发现平滑肌细胞核周围空化，线粒体及胶质增加，且超微结构分析神经组织正常，其中6例平滑肌内有褐脂质的沉淀，它们表现为肠管无蠕动和收缩，9例死亡。
巨膀胱、小结肠及肠蠕动功能低下综合征是新生儿少见的肠梗阻的原因。1976年Berdon首次报道1例，特征为因非梗阻性扩张的膀胱。腹肌松弛、肠回转不良、小结肠和肠蠕动差或不蠕动造成腹胀。1983年Puri报道光镜下此综合征发现肠管纵肌薄、纤维组织增生；电镜见回肠、膀胱的平滑肌细胞肌丝溶解，胞质中核周围空泡样变性，间质中结缔组织过度增生，因此有人也称为新生儿中空器官肌病[10]。此综合征病人组织HE染色和乙酰胆碱酯酶组织化学检查，发现粘膜下和肌间神经丛不正常、广泛平滑肌细胞畸形、节细胞增生、有大节细胞，NCAM染色发现胃节细胞异位。因此表明平滑肌细胞畸形及神经纤维缺乏和常染色体隐性遗传有关。■
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参考文献：
[1]Nonaka M,Goulet O,Arahan P,et al.Primary intestinal myopathy,a cause of chronic idopathic intestinal pseudoobstruction syndrome (CIPS):Clinicolpatological studies of seven cases in children.Pediatr Pathol,1989,9:409.
[2]Navarro J,Sonsino E,Boige N,et al.Visceral neuropathies responsible for chronic intestinal pseudo-obsrtuction syndrome in pediatric practice :Analysis of 26 cases.J Pediatr Gastointestinal Nutr,1990,11:179.
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[3]Kobayashi H,O'Brian DS,Puri P.Lack of expression of NADPH-diaphoras and neural cell adhesion molecule(NCAM) in colonic muscle of patient with Hirschsprung's disease.J Pediatr Surg 1994,29:301.
[4]Kobayashi H,Hirakawa H,Surana R,et al.Intestinal neuronal dysplasia is a possible cause of persistent bowel symptom after pull-through opertation for Hirschsprung's disease.J Pediatr Surg,1995,30:253.
[5]Merier-Ruge W,Gambazzi F,Kaufeler RE, et al.The neuropathological diagnosis of neuronal intestinal dyspliasia.Eur J Pediatr Sung,1994,4:267.
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[6]Kobaysashi H,Hirakawa H,Puri P.Abnormal internal anal sphincter innervation in patient with Hirschsprung's disease and allied disorder.J Pediatr Surg,1996,31:794.
[7]Kobayashi H,Wang Y,Hirakawa H,et al.Intraoperative evaluation of extent of aganglionosis by a rapid acetylcholinesterase hisochemical technique.J Pediatr Surg,1995,30:248.
[8]Rattan S,Chader S.Role of nitric oxide pathway in internal anal sphincter relaxation.Am J Physiol,1992,262:G107.
, 百拇医药
[9]Prem Puri.Variant Hirschsprung's disease.J Pediatr Surg,1997,32:149.
[10]Anneren G, Meurling S,Olsen L.Megacystis microcolon intestinal hypoperristalsis syndrome (MMIHS), an autosomal recessive disorder: Clinical reports and review of intestinal obstruction in the newborn. Am J Med Genet,1991,41:251.
收稿日期：1997-10-08
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