支气管哮喘发病机制研究进展
作者：胡桂英
单位：河北医科大学期刊社(石家庄050017)
关键词：支气管哮喘/免疫学；支气管哮喘/病理生理学；白介素/代谢
河北医科大学学报9904zs2 中图号 R562.25 支气管哮喘(简称哮喘)是一种由多因素引起的以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病,并且具有一定的遗传倾向性。其中以气道炎症为最主要的病理变化,并决定气道阻塞和气道高反应性的程度。近几年国内外研究者在细胞水平、分子水平和基因水平对哮喘的发病机制进行了深入研究,发现哮喘的发病和诸多免疫细胞、众多细胞因子、多种生物介质以及遗传因素有关,现将有关研究进展作一综述。
1 哮喘与遗传
遗传因素在哮喘的发生和发展中起着不可忽视的作用,而哮喘遗传并不遵循孟德尔式单一基因遗传疾病的规律。目前对哮喘易感基因的染色体定位研究发现,哮喘致病基因位于第5、6、11和14号染色体上。第5号染色体上含有IgE基因和一系列与哮喘炎症相关的细胞因子基因,而且两种基因相连锁。第6号染色体上有对某种特异性抗原起反应的免疫反应基因,遗传方式为常染色体显性遗传。第11号染色体上有IgE高亲和性受体(FcεRIβ)基因,提示FcεRIβ通过增强肥大细胞的炎症作用而导致气道高反应性,从而参与哮喘的形成。第14号染色体上有T细胞抗原受体(TCR)基因,发现TCR基因与特异性IgE反应有关。总之,哮喘是一种具有明显家族聚集倾向的多基因遗传疾病,并认为遗传因素和环境因素共同构成哮喘的致病因素〔1〕。
, 百拇医药
2 哮喘与免疫
哮喘属变态反应性疾病,是由变应原作用于T淋巴细胞,并产生多种细胞因子,刺激B淋巴细胞分化、增殖,产生免疫球蛋白IgE,IgE吸附在肺肥大细胞(或嗜碱细胞)表面的FcεRIβ受体上。当再次接触相同的变应原时,与致敏的肥大细胞表面的IgE结合,使其细胞内酶发生变化,释放生物活性物质,如组胺、血小板激活因子(PAF)、前列腺素(PG)、白三烯(LT)。这些炎症介质作用于支气管出现哮喘症状。过去认为气道平滑肌收缩是哮喘发作的根本原因,因而在治疗上强调扩张支气管,近年来研究发现哮喘的病理变化是一种气道的非特异性炎症反应,这种反应贯穿于哮喘发病的全过程。根据免疫病理将哮喘分为3个阶段:①致敏阶段,变应原进入机体刺激B淋巴细胞产生IgE抗体,并结合于肥大细胞上。②激活阶段,再次进入的变应原与肥大细胞上的IgE抗体结合并交联,使肥大细胞激活,释放炎症介质,引起呼吸道平滑肌收缩,血管通透性增强。③慢性炎症阶段,炎性介质和细胞因子共同作用于各炎症细胞,构成免疫细胞、细胞因子、生物介质相互作用的网络,扩大、加重支气管的炎症反应。
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2.1 免疫细胞:在哮喘发病过程中参与的免疫细胞主要有T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞。
2.1.1 T淋巴细胞:根据T淋巴细胞表面的标志物不同将成熟T淋巴细胞分为CD+4和CD+8 T细胞。CD+4 T细胞由可溶性外源性抗原激活,而CD+8 T细胞通常由内源性抗原激活。CD+4 T细胞分为TH0和TH3,在正常情况下,TH0细胞按一定比例分别向TH1(诱导细胞免疫)和TH2(诱导体液免疫)分化〔2〕,两者处于动态平衡,维持着机体正常的细胞免疫和体液免疫功能。当这种平衡失控时,则引起异常的免疫反应。哮喘患者TH2细胞数目增多,功能亢进,而TH1细胞数目减少,功能降低〔3〕。TH2细胞的过度极化,诱导B细胞成熟分化,产生大量IgE,TH2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSP)等〔4〕。
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2.1.2 B淋巴细胞:B淋巴细胞在多种细胞因子特别是IL-4、IL-13的作用下,分化增殖,产生IgE型抗体,介导哮喘反应。
2.1.3 肥大细胞:肺中的肥大细胞主要分布于小支气管粘膜下层、粘膜层的微血管周围,其中粘膜中的肥大细胞对速发相哮喘的发生有着重要意义,肥大细胞表面有FcεRI受体〔5,6〕,与IgE牢固结合,可维持数月,与相应的变应原结合后被激活,并释放组胺、LT、PAF、GM-CSF等因子,这些因子和生物介质可引起毛细血管通透性增加,支气管平滑肌收缩,腺体分泌亢进,从而引起速发相哮喘反应,并可募集嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞,同时诱导嗜酸粒细胞增殖,促进其脱颗粒。表明肥大细胞可促进迟发相哮喘反应的发生和发展。
2.1.4 嗜碱粒细胞:正常成人外周血中嗜碱粒细胞仅占1%左右,用一般方法难以提取和纯化,故对此研究较少。近几年用免疫磁珠技术分离纯化,分离出纯度达90%的嗜碱粒细胞。研究发现嗜碱粒细胞在多种刺激因子的作用下被激活,并释放生物介质如组胺,GM和PGE2。在特异性抗原和IgE作用下,嗜碱粒细胞分泌多种因子如IL-4、IL-13、PAF和巨噬细胞炎性蛋白(MIP),促进嗜碱粒细胞释放生物介质,在哮喘的速发相反应中起重要作用。
, 百拇医药
2.1.5 嗜酸粒细胞:慢性气道炎症是哮喘的重要病理生理特征,其病理组织学表现为嗜酸粒细胞浸润。随着免疫组织化学技术和分子生物学技术的应用,证明这些浸润的嗜酸粒细胞被激活,并可释放多种毒性蛋白和炎性介质。嗜酸粒细胞在IL-5作用下释放主要碱性蛋白(MEP)和嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)。这些蛋白具有细胞毒作用,直接引起呼吸道上皮的损伤,并刺激肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒,释放组胺,LT、PAF,引起血管通透性增强,支气管收缩,气道高反应性。许多研究证实,哮喘患者血清、痰液、鼻腔分泌物、支气管肺泡灌洗液(BALF)和支气管粘膜活检组织中嗜酸粒细胞水平显著增高,并与病情的严重程度呈正相关,随着有效的抗炎治疗而下降。同时也证实血清ECP水平与肺功能之间存在着相关性,与气道阻塞程度呈正相关。大量研究表明哮喘发作时,嗜酸粒细胞增多,其活性程度及其ECP水平与病情严重程度有密切的关系。
2.2 细胞因子
2.2.1 IL-3:IL-3是由活化T细胞产生的多集落刺激因子,可促进多种细胞增殖和活化:①IL-3是一种强力的肥大细胞增殖因子,促进组胺的释放;②增强嗜酸粒细胞活性,IL-3不仅增加嗜酸粒细胞数目,而且促使嗜酸粒细胞释放碱性蛋白,促进嗜酸粒细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。
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2.2.2 IL-4:IL-4是由TH0细胞产生,诱导TH0细胞向TH2细胞转化,并刺激TH2细胞产生IL-4〔7〕。TH2细胞通过自分泌和旁分泌IL-4作用,进一步成熟,释放多种IL。IL-4为B细胞生长因子,作用于B淋巴细胞,使其产生IgE,IL-4还可改变B细胞产生抗体的类型即由IgM转为IgE。诱导哮喘反应的发生〔8〕。
2.2.3 IL-5:IL-5由TH2细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞产生〔9〕。是一种弱碱性糖蛋白。IL-5能辅助IL-4促进B细胞产生IgE,介导速发相哮喘反应〔10〕。并能刺激B细胞分化,并在IL-6的参与下,促进分泌型IgA(sIgA)的分泌,sIgA介导嗜酸粒细胞脱颗粒,引起迟发相哮喘反应。IL-5能特异性地作用于嗜酸粒细胞,引起嗜酸粒细胞趋化、增殖、粘附及活化,释放细胞毒性蛋白(如MEP、ECP)和LT、PAF,引起气道上皮损伤和气道高反应性〔11〕。
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2.2.4 IL-13:是一种1993年命名的由T细胞(TH0、TH1、TH2细胞)分泌的细胞因子,促进B细胞分化,提高B细胞活性,并可直接诱导B细胞合成IgE抗体。所以,研究者认为IL-13是促进IgE合成的细胞因子,但作用比IL-4弱。研究发现T细胞活化后1 h,即可测到IL-13 mRNA的表达,活化后2 h达高峰,并也检测到IL-13,至72 h仍可检测到高水平的IL-13 mRNA的表达。提示IL-13在支气管迟发型哮喘反应和气道变应性炎症的发生和发展中起重要作用。
2.2.5 GM-CSP:产生GM-CSP的细胞主要有TH0、TH2细胞〔7〕,能诱导嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞和中性粒细胞分化、成熟和活化,促进嗜酸粒细胞释放细胞毒性蛋白、LT、PAF〔12〕,并能增强PAF受体在嗜酸粒细胞表面的表达。
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2.3 生物介质
2.3.1 组胺:组胺是由肥大细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞等产生。正常人血中组胺水平为0.2～0.4mg/ml,哮喘患者BALF和血中的组胺水平增高,组胺作用于H1受体,引起气道收缩,作用于H2受体,使人气道上皮分泌粘液糖蛋白增多。引起呼吸道粘膜水肿。
2.3.2 PAF:PAF是嗜酸粒细胞和中性粒细胞的膜磷脂,在磷脂酶A2的作用下产生的一种活性很强的炎性介质,与哮喘发病的一系列病理变化有关。是一种较强的支气管收缩剂,PAF引起支气管收缩的原因是其激活其他炎性细胞释放介质的结果。由于PAF能被多种炎性细胞所释放,而反过来又作用于这些细胞,使其激活释放多种炎性介质,因此哮喘患者气道反应性增高、炎性细胞侵润、微血管渗漏、粘膜水肿等多种病理生理变化。如PAF对嗜酸粒细胞有明显的趋化作用,并促进其释放LT、PAF和细胞毒性蛋白,引起气道损伤,通透性增强。
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2.3.3 LT:在多种刺激物的作用下,磷脂酶A2被激活,使细胞膜上的磷脂释放花生四烯酸。花生四烯酸有2条代谢途径:一条途径在环氧化物酶、异物酶催化下,生成PG类物质。另一条途径通过15-脂氧酶生成LT。LT作用广泛,对哮喘发病的多个环节均有影响,LTC4、LTD4的炎性作用是组胺的1 000～5 000倍,且维持时间长。LTC4、LTD4和LTE4是慢反应物质(SRS-A)的主要成份,有较强的支气管收缩作用,作用于肺内毛细血管内皮细胞,使其通透性增强,粘膜分泌增多。使中性粒细胞、嗜酸粒细胞表面的补体受体表达增强。在速发相哮喘患者的BALF中LTC4可达1 000pg/ml,而在迟发相哮喘患者中低于500pg/ml。白三烯拮抗剂和白三烯合成抑制剂对轻、中度哮喘有良好的治疗作用。
2.3.4 PG:PG是花生四烯酸的代谢产物,有PGD2、PGF2α、TXA2、PGE2和PGI2 5种类型。人肥大细胞主要产生PGD2,巨噬细胞产生PGF2α、PGE2和TXA2,肺血管内皮细胞产生PGI2。PG通过激活气道平滑肌上的特异受体而发挥作用。PGF2α、PGD2和TXA2是强有力的支气管收缩剂。PGE和PGI2扩张支气管,保护气道。PG还刺激呼吸道粘液分泌,对炎性细胞有趋化作用。
, http://www.100md.com
综上所述,哮喘患者的气道所发生的一系列病理改变,是多种因素共同参与综合作用的结果。其中TH2细胞的活化和细胞因子的产生,IL-4与IgE的合成,IL-5与嗜酸细胞的浸润,生物介质与气道炎症反应在哮喘的发病机制中起重要作用。
参考文献
1.高培松.哮喘遗传与基因控制.国外医学呼吸系统分册,1995,15(2):73
2.King CT,Stupi RJ,Caraihead N,et al.CD28 an activation promotes TH2 Subset differentiation by human CD+4 cells.Eur J Immunol,1995,25:287
3.Brish L,Rosenwasser L.TH1/TH2 lymphocytes.Boubt some more.J Allergy Clin Immunol,1997,97:161
, http://www.100md.com
4.Ohkawara Y,Lei XF,St
mpfli MR,et al.Cytokine and eosinophil responses in the lung,peripheral blood,and bone marrow compartments in a murine model of allergen-induced airways inflammation.Am J Respir Cell Mol Bol,1997,16:510
5.Maurer D,Ebner C,Reininger B,et al.The high affinity IgE receptor (FcεRI) mediates IgE-elependent allergen pregentation.J Immunol,1995,154:6285
6.Sihra B,Koh O,Grant J,et al.Expression of high-affinity IgE receptor (FcεRI) on peripheral blood basohils,monocytes and eosinophils in atopic and nonatopic subject:Relationship to total serum IgE concentrations.J Allergy Clin Immunol,1997,99:699
, 百拇医药
7.Ryan J,Mcreynolds L,keegan A,et al.Growth and gene expresion are predominately controlled by distinet region of the human IL-4 receptor.Immunity,1996,4:123
8.Ryan J.Interleukin-4 and it's receptor.Eessential mediators of the allergic response.J Allergy Clin Immunol,1997,99:1
9.Sulakvelidze I,Inman MD,Rerecich T,et al.Increases in airway eosinophils and interleukin-5 with minimal bronchoconstriction during repeated low-dose allergen challenge in atopic asthmatics.Eur Respir J,1998,11:821
, http://www.100md.com
10.Keatings V,Connor B,Wright L,et al.Late response to allergen is accociated with increased concentrations of tumor necrosis factor-α and IL-5 in induced sputum.J Allergy Clin Immunol,1997,99:692
11.Koike M,Jajkatsu K.IL-5 and it's receptor.Int Arch Allergy Immunol,1994,104:1
12.Walk C,Bauer W,Braun RX,et al.Activated T cells and cytokines in bronchoalerolar lavages from patients with various lung diseases accociated with eosinophils.Am J Respir Crit Care Med,1994,150:1038
(1998-05-10 收稿), http://www.100md.com
单位：河北医科大学期刊社(石家庄050017)
关键词：支气管哮喘/免疫学；支气管哮喘/病理生理学；白介素/代谢
河北医科大学学报9904zs2 中图号 R562.25 支气管哮喘(简称哮喘)是一种由多因素引起的以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病,并且具有一定的遗传倾向性。其中以气道炎症为最主要的病理变化,并决定气道阻塞和气道高反应性的程度。近几年国内外研究者在细胞水平、分子水平和基因水平对哮喘的发病机制进行了深入研究,发现哮喘的发病和诸多免疫细胞、众多细胞因子、多种生物介质以及遗传因素有关,现将有关研究进展作一综述。
1 哮喘与遗传
遗传因素在哮喘的发生和发展中起着不可忽视的作用,而哮喘遗传并不遵循孟德尔式单一基因遗传疾病的规律。目前对哮喘易感基因的染色体定位研究发现,哮喘致病基因位于第5、6、11和14号染色体上。第5号染色体上含有IgE基因和一系列与哮喘炎症相关的细胞因子基因,而且两种基因相连锁。第6号染色体上有对某种特异性抗原起反应的免疫反应基因,遗传方式为常染色体显性遗传。第11号染色体上有IgE高亲和性受体(FcεRIβ)基因,提示FcεRIβ通过增强肥大细胞的炎症作用而导致气道高反应性,从而参与哮喘的形成。第14号染色体上有T细胞抗原受体(TCR)基因,发现TCR基因与特异性IgE反应有关。总之,哮喘是一种具有明显家族聚集倾向的多基因遗传疾病,并认为遗传因素和环境因素共同构成哮喘的致病因素〔1〕。
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2 哮喘与免疫
哮喘属变态反应性疾病,是由变应原作用于T淋巴细胞,并产生多种细胞因子,刺激B淋巴细胞分化、增殖,产生免疫球蛋白IgE,IgE吸附在肺肥大细胞(或嗜碱细胞)表面的FcεRIβ受体上。当再次接触相同的变应原时,与致敏的肥大细胞表面的IgE结合,使其细胞内酶发生变化,释放生物活性物质,如组胺、血小板激活因子(PAF)、前列腺素(PG)、白三烯(LT)。这些炎症介质作用于支气管出现哮喘症状。过去认为气道平滑肌收缩是哮喘发作的根本原因,因而在治疗上强调扩张支气管,近年来研究发现哮喘的病理变化是一种气道的非特异性炎症反应,这种反应贯穿于哮喘发病的全过程。根据免疫病理将哮喘分为3个阶段:①致敏阶段,变应原进入机体刺激B淋巴细胞产生IgE抗体,并结合于肥大细胞上。②激活阶段,再次进入的变应原与肥大细胞上的IgE抗体结合并交联,使肥大细胞激活,释放炎症介质,引起呼吸道平滑肌收缩,血管通透性增强。③慢性炎症阶段,炎性介质和细胞因子共同作用于各炎症细胞,构成免疫细胞、细胞因子、生物介质相互作用的网络,扩大、加重支气管的炎症反应。
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2.1 免疫细胞:在哮喘发病过程中参与的免疫细胞主要有T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞。
2.1.1 T淋巴细胞:根据T淋巴细胞表面的标志物不同将成熟T淋巴细胞分为CD+4和CD+8 T细胞。CD+4 T细胞由可溶性外源性抗原激活,而CD+8 T细胞通常由内源性抗原激活。CD+4 T细胞分为TH0和TH3,在正常情况下,TH0细胞按一定比例分别向TH1(诱导细胞免疫)和TH2(诱导体液免疫)分化〔2〕,两者处于动态平衡,维持着机体正常的细胞免疫和体液免疫功能。当这种平衡失控时,则引起异常的免疫反应。哮喘患者TH2细胞数目增多,功能亢进,而TH1细胞数目减少,功能降低〔3〕。TH2细胞的过度极化,诱导B细胞成熟分化,产生大量IgE,TH2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSP)等〔4〕。
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2.1.2 B淋巴细胞:B淋巴细胞在多种细胞因子特别是IL-4、IL-13的作用下,分化增殖,产生IgE型抗体,介导哮喘反应。
2.1.3 肥大细胞:肺中的肥大细胞主要分布于小支气管粘膜下层、粘膜层的微血管周围,其中粘膜中的肥大细胞对速发相哮喘的发生有着重要意义,肥大细胞表面有FcεRI受体〔5,6〕,与IgE牢固结合,可维持数月,与相应的变应原结合后被激活,并释放组胺、LT、PAF、GM-CSF等因子,这些因子和生物介质可引起毛细血管通透性增加,支气管平滑肌收缩,腺体分泌亢进,从而引起速发相哮喘反应,并可募集嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞,同时诱导嗜酸粒细胞增殖,促进其脱颗粒。表明肥大细胞可促进迟发相哮喘反应的发生和发展。
2.1.4 嗜碱粒细胞:正常成人外周血中嗜碱粒细胞仅占1%左右,用一般方法难以提取和纯化,故对此研究较少。近几年用免疫磁珠技术分离纯化,分离出纯度达90%的嗜碱粒细胞。研究发现嗜碱粒细胞在多种刺激因子的作用下被激活,并释放生物介质如组胺,GM和PGE2。在特异性抗原和IgE作用下,嗜碱粒细胞分泌多种因子如IL-4、IL-13、PAF和巨噬细胞炎性蛋白(MIP),促进嗜碱粒细胞释放生物介质,在哮喘的速发相反应中起重要作用。
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2.1.5 嗜酸粒细胞:慢性气道炎症是哮喘的重要病理生理特征,其病理组织学表现为嗜酸粒细胞浸润。随着免疫组织化学技术和分子生物学技术的应用,证明这些浸润的嗜酸粒细胞被激活,并可释放多种毒性蛋白和炎性介质。嗜酸粒细胞在IL-5作用下释放主要碱性蛋白(MEP)和嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)。这些蛋白具有细胞毒作用,直接引起呼吸道上皮的损伤,并刺激肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒,释放组胺,LT、PAF,引起血管通透性增强,支气管收缩,气道高反应性。许多研究证实,哮喘患者血清、痰液、鼻腔分泌物、支气管肺泡灌洗液(BALF)和支气管粘膜活检组织中嗜酸粒细胞水平显著增高,并与病情的严重程度呈正相关,随着有效的抗炎治疗而下降。同时也证实血清ECP水平与肺功能之间存在着相关性,与气道阻塞程度呈正相关。大量研究表明哮喘发作时,嗜酸粒细胞增多,其活性程度及其ECP水平与病情严重程度有密切的关系。
2.2 细胞因子
2.2.1 IL-3:IL-3是由活化T细胞产生的多集落刺激因子,可促进多种细胞增殖和活化:①IL-3是一种强力的肥大细胞增殖因子,促进组胺的释放;②增强嗜酸粒细胞活性,IL-3不仅增加嗜酸粒细胞数目,而且促使嗜酸粒细胞释放碱性蛋白,促进嗜酸粒细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。
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2.2.2 IL-4:IL-4是由TH0细胞产生,诱导TH0细胞向TH2细胞转化,并刺激TH2细胞产生IL-4〔7〕。TH2细胞通过自分泌和旁分泌IL-4作用,进一步成熟,释放多种IL。IL-4为B细胞生长因子,作用于B淋巴细胞,使其产生IgE,IL-4还可改变B细胞产生抗体的类型即由IgM转为IgE。诱导哮喘反应的发生〔8〕。
2.2.3 IL-5:IL-5由TH2细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞产生〔9〕。是一种弱碱性糖蛋白。IL-5能辅助IL-4促进B细胞产生IgE,介导速发相哮喘反应〔10〕。并能刺激B细胞分化,并在IL-6的参与下,促进分泌型IgA(sIgA)的分泌,sIgA介导嗜酸粒细胞脱颗粒,引起迟发相哮喘反应。IL-5能特异性地作用于嗜酸粒细胞,引起嗜酸粒细胞趋化、增殖、粘附及活化,释放细胞毒性蛋白(如MEP、ECP)和LT、PAF,引起气道上皮损伤和气道高反应性〔11〕。
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2.2.4 IL-13:是一种1993年命名的由T细胞(TH0、TH1、TH2细胞)分泌的细胞因子,促进B细胞分化,提高B细胞活性,并可直接诱导B细胞合成IgE抗体。所以,研究者认为IL-13是促进IgE合成的细胞因子,但作用比IL-4弱。研究发现T细胞活化后1 h,即可测到IL-13 mRNA的表达,活化后2 h达高峰,并也检测到IL-13,至72 h仍可检测到高水平的IL-13 mRNA的表达。提示IL-13在支气管迟发型哮喘反应和气道变应性炎症的发生和发展中起重要作用。
2.2.5 GM-CSP:产生GM-CSP的细胞主要有TH0、TH2细胞〔7〕,能诱导嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞和中性粒细胞分化、成熟和活化,促进嗜酸粒细胞释放细胞毒性蛋白、LT、PAF〔12〕,并能增强PAF受体在嗜酸粒细胞表面的表达。
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2.3 生物介质
2.3.1 组胺:组胺是由肥大细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞等产生。正常人血中组胺水平为0.2～0.4mg/ml,哮喘患者BALF和血中的组胺水平增高,组胺作用于H1受体,引起气道收缩,作用于H2受体,使人气道上皮分泌粘液糖蛋白增多。引起呼吸道粘膜水肿。
2.3.2 PAF:PAF是嗜酸粒细胞和中性粒细胞的膜磷脂,在磷脂酶A2的作用下产生的一种活性很强的炎性介质,与哮喘发病的一系列病理变化有关。是一种较强的支气管收缩剂,PAF引起支气管收缩的原因是其激活其他炎性细胞释放介质的结果。由于PAF能被多种炎性细胞所释放,而反过来又作用于这些细胞,使其激活释放多种炎性介质,因此哮喘患者气道反应性增高、炎性细胞侵润、微血管渗漏、粘膜水肿等多种病理生理变化。如PAF对嗜酸粒细胞有明显的趋化作用,并促进其释放LT、PAF和细胞毒性蛋白,引起气道损伤,通透性增强。
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2.3.3 LT:在多种刺激物的作用下,磷脂酶A2被激活,使细胞膜上的磷脂释放花生四烯酸。花生四烯酸有2条代谢途径:一条途径在环氧化物酶、异物酶催化下,生成PG类物质。另一条途径通过15-脂氧酶生成LT。LT作用广泛,对哮喘发病的多个环节均有影响,LTC4、LTD4的炎性作用是组胺的1 000～5 000倍,且维持时间长。LTC4、LTD4和LTE4是慢反应物质(SRS-A)的主要成份,有较强的支气管收缩作用,作用于肺内毛细血管内皮细胞,使其通透性增强,粘膜分泌增多。使中性粒细胞、嗜酸粒细胞表面的补体受体表达增强。在速发相哮喘患者的BALF中LTC4可达1 000pg/ml,而在迟发相哮喘患者中低于500pg/ml。白三烯拮抗剂和白三烯合成抑制剂对轻、中度哮喘有良好的治疗作用。
2.3.4 PG:PG是花生四烯酸的代谢产物,有PGD2、PGF2α、TXA2、PGE2和PGI2 5种类型。人肥大细胞主要产生PGD2,巨噬细胞产生PGF2α、PGE2和TXA2,肺血管内皮细胞产生PGI2。PG通过激活气道平滑肌上的特异受体而发挥作用。PGF2α、PGD2和TXA2是强有力的支气管收缩剂。PGE和PGI2扩张支气管,保护气道。PG还刺激呼吸道粘液分泌,对炎性细胞有趋化作用。
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综上所述,哮喘患者的气道所发生的一系列病理改变,是多种因素共同参与综合作用的结果。其中TH2细胞的活化和细胞因子的产生,IL-4与IgE的合成,IL-5与嗜酸细胞的浸润,生物介质与气道炎症反应在哮喘的发病机制中起重要作用。
参考文献
1.高培松.哮喘遗传与基因控制.国外医学呼吸系统分册,1995,15(2):73
2.King CT,Stupi RJ,Caraihead N,et al.CD28 an activation promotes TH2 Subset differentiation by human CD+4 cells.Eur J Immunol,1995,25:287
3.Brish L,Rosenwasser L.TH1/TH2 lymphocytes.Boubt some more.J Allergy Clin Immunol,1997,97:161
, http://www.100md.com
4.Ohkawara Y,Lei XF,St
mpfli MR,et al.Cytokine and eosinophil responses in the lung,peripheral blood,and bone marrow compartments in a murine model of allergen-induced airways inflammation.Am J Respir Cell Mol Bol,1997,16:5105.Maurer D,Ebner C,Reininger B,et al.The high affinity IgE receptor (FcεRI) mediates IgE-elependent allergen pregentation.J Immunol,1995,154:6285
6.Sihra B,Koh O,Grant J,et al.Expression of high-affinity IgE receptor (FcεRI) on peripheral blood basohils,monocytes and eosinophils in atopic and nonatopic subject:Relationship to total serum IgE concentrations.J Allergy Clin Immunol,1997,99:699
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7.Ryan J,Mcreynolds L,keegan A,et al.Growth and gene expresion are predominately controlled by distinet region of the human IL-4 receptor.Immunity,1996,4:123
8.Ryan J.Interleukin-4 and it's receptor.Eessential mediators of the allergic response.J Allergy Clin Immunol,1997,99:1
9.Sulakvelidze I,Inman MD,Rerecich T,et al.Increases in airway eosinophils and interleukin-5 with minimal bronchoconstriction during repeated low-dose allergen challenge in atopic asthmatics.Eur Respir J,1998,11:821
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10.Keatings V,Connor B,Wright L,et al.Late response to allergen is accociated with increased concentrations of tumor necrosis factor-α and IL-5 in induced sputum.J Allergy Clin Immunol,1997,99:692
11.Koike M,Jajkatsu K.IL-5 and it's receptor.Int Arch Allergy Immunol,1994,104:1
12.Walk C,Bauer W,Braun RX,et al.Activated T cells and cytokines in bronchoalerolar lavages from patients with various lung diseases accociated with eosinophils.Am J Respir Crit Care Med,1994,150:1038
(1998-05-10 收稿), http://www.100md.com