炎症性肠病中的凝血异常
作者：邓长生 杨艺
单位：430071 武汉,湖北医科大学附属第二医院消化内科
关键词：
临床内科杂志/990407 炎症性肠病(Inflammatory boweL disease,IBD)患者在病程中可并发肠外病变,如杵状指、虹膜睫状体炎、结节性红斑、硬化性胆管炎、血栓性病变等,其中以血栓栓塞性并发症报道最多[1—3],约占5%[4],可发生于腹腔、肺、脑等处,或表现为游走性血栓性静脉炎,女性多见,且与疾病活动性有关。近年来多项研究发现IBD患者存在着凝血因素异常。本文对IBD与凝血异常的关系作一介绍。
因子ⅩⅢ
因子Ⅹ Ⅲ又叫纤维蛋白稳定因子,它是由二对不同的肽链非共价键结合的糖蛋白,其分子量为320 000。它在肝脏中合成,以酶原形式存在于血浆中。血小板也产生因子Ⅹ Ⅲ。它的主要作用是在凝血过程中联结纤维蛋白γ链,使之成为不可溶性纤维蛋白,对纤维母细胞的生长和胶原纤维的合成也有重要作用,故它在凝血和创伤愈合中起重要作用。SeitzR等的研究表明IBD患者活动期血浆因子Ⅹ Ⅲ的水平显著低于静止期和健康对照组[5]。另外,有人检测溃疡性结肠炎(UC)患者血浆因子Ⅹ Ⅲ亚单位a与b的浓度[6],认为与疾病活动状态有关的是亚单位a而不是亚单位b的降低。假定在凝血过程中由于消耗了血浆Ⅹ Ⅲ因子而使之水平下降,其下降可能是血液高凝状态的一种信号。它的低水平又可能导致出血倾向增加,而出血是UC的一个重要特征[6]。Lorenz R等人发现传统治疗失败的IBD患者,其血浆因子Ⅹ Ⅲ水平降低,用因子Ⅹ Ⅲ替代治疗后,患者症状明显改善。因此,如果IBD中确实存在因子Ⅹ Ⅲ低水平,则其替代疗法有望成为IBD患者的辅佐治疗。
, 百拇医药
血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)
TM是一种结合于内皮细胞表面的糖蛋白,分子量74 000。有人认为它是肝脏合成的,随血流到达血管内皮细胞表面而发挥作用。它与凝血酶形成复合物后,激活蛋白C,可防止微血管血栓形成。同时,它可抑制凝血酶对因子V及血小板的激活,间接地对凝血起抑制作用。Mickeal WJ等检测了IBD患者血清TM的水平和炎症性肠组织血管内皮细胞上的TM[7],结果显示UC患者血清TM水平显著高于克隆病(Crohn disease,CD)患者和对照组,而炎症性肠组织血管内皮细胞TM减少甚至缺乏,且与疾病活动性有关。血管内皮细胞损伤,其TM减少可能是血清TM升高的主要原因。内皮细胞受损后可激发外源性凝血系统,促进血液凝固,同时局部TM减少有利于肠道微血栓形成。故UC患者血清TM升高可作为肠道血管内皮细胞受损的一种标志,有助于判断疾病的活动性[7]。CD患者血清TM并不升高。因此,测定血清TM的浓度,可用于鉴别CD与UC,并暗示两者的发病机制和病理过程不同。
, 百拇医药
因子Ⅶ
因子Ⅶ是富含碳水化合物的糖蛋白,为一单链肽,分子量45 000,在肝脏合成,是半衰期最短和血浆含量最低的血浆凝血因子,参与外源性凝血过程,激活后的因子Ⅶa是双链分子。HudsonM等研究发现IBD患者血浆因子Ⅶ浓度显著高于正常对照组[8],它在有组织因子与Ca2+存在时,激活因子X的能力增加16 000倍,因而增加了凝血酶和纤维蛋白的产生。它还能促使局部纤维蛋白在肠血管腔表面沉积,导致肠壁微血管的损伤和炎症。对血浆因子Ⅶ浓度升高的原因有不同解释。有人认为它不是急性反应物,因它与IBD疾病活动性、C反应蛋白无关;又有报道认为血浆Ⅶ浓度受饮食中脂肪含量的影响,但HudsonM的研究提示IBD组与正常对照组血浆甘油三酯浓度无显著性差异[8],肠道炎症组织释放的激肽和激肽酶活化Ⅶ因子,后者激活因子Ⅸ而增加因子Ⅶ产生,因此Ⅶ因子可通过内源性凝血系统的激活而增加;另外,还有人认为血浆因子Ⅶ浓度可能是遗传决定的[9],这有助于认识IBD的遗传危险性。
, 百拇医药
纤维蛋白原
纤维蛋白原是一种球蛋白,由三对肽链组成二聚体,血液凝固的最后阶段就是其在凝血酶的作用下转变成纤维蛋白,再经因子X Ⅲ作用形成非溶性纤维蛋白。CD患者纤维蛋白原浓度升高[8],这增加了血浆粘滞性,激活了血小板,两者均可累及炎症肠道的微循环。
血小板
血小板能够粘附于血管损伤部位,粘连变性的血小板可以相互聚集形成初期止血栓子;接触内皮下组织或在各种诱导剂作用下,血小板可通过膜磷脂代谢,产生各种磷脂代谢产物,如血栓素A2(TXA2)、血小板激活因子(PAF)等,而这些代谢产物又可导致血小板的释放反应,加强血小板聚集、血管收缩和血栓形成;血小板还能促进血块收缩,维持血管内皮细胞的完整性。因此,血小板在凝血过程中不可缺少。
近年来,多项研究表明IBD中存在着血小板的异常[9,10]。IBD患者的血小板在体内外聚集性均增加。IBD患者血小板对花生四烯酸、胶原蛋白和凝血酶等致凝集剂呈高敏反应[3]。对IBD患者直肠粘膜活检标本的组织检查发现毛细血管间有血小板聚集。血小板活化时,在其表面表达P-选择蛋白和糖蛋白53,在IBD患者外周静脉血中可见这两种标志物增加,与疾病活动性无关。
, http://www.100md.com
倘若血小板异常在IBD发病中确实起重要作用,则抑制血小板活化及聚集的药物应当奏效。有报道选择性抗血栓烷素剂(体内可抑制血小板聚集)可抑制动物结肠炎模型的炎症、内毒素诱发的肠损害及NSAID诱致的大鼠小肠溃疡[11]。现已有特异的血栓素合成抑制剂和受体拮抗剂可被人类利用。处于初步研究中的Ridogrel用于治疗UC的效果已初见端倪[12]。在欧洲,用Picotamide治疗动脉血管疾病已经数年,目前正进行治疗IBD的临床试验。
迄今,IBD的特异性致病因素尚不明,认为本病是由多因素相互作用所致,主要包括感染、免疫、遗传及精神心理因素等[4]。
有证据表明部分IBD患者有血浆因子X Ⅲ水平下降,血栓调节素、因子Ⅶ、纤维蛋白原水平升高,血小板活性、聚集性增加,血液处于高凝状态,它可导致肠道微血管血栓形成,肠粘膜缺血、坏死,甚至溃疡形成,加重IBD的病变。反之,肠粘膜的炎性细胞浸润、炎症介质释放、毛细血管扩张淤血等病理改变又可激活内、外源性凝血系统,促进血液高凝状态发生。
, 百拇医药
若血液高凝状态是IBD的发病原因,则抗凝剂应用可为IBD的病因治疗提供新思路;若高凝状态是IBD病变活动的结果,则抗凝剂可作为IBD的辅佐治疗,从而减轻患者的症状。
参考文献
1.Levine,Arie,Judith L,et al.Activated protein C resistant in pediatric inflammatory bowel disease.JPGN,1998,26(2)∶172.
2.Evans,Shimwong RCV,Moris AI.Treatment of corticosteroid-resistant ulcerative colitis with heparin:A report of 16 cases.Alimentary pharmacology & Therapentics,1997,11(16)∶1037.
, 百拇医药
3.Bridger,Stephan,Nigel E.Multiple cerebral venous thromboses in a child with inflammatory bowel disease.JPGN,1997,25(5)∶533.
4.邓长生,夏冰,主编.炎症性肠病.北京:人民卫生出版社,1998∶262,131.
5.Seitz R,Leugner F,Katschinski M,et al.Ulcerative colitis and Crohns disease:Factor ⅩⅢ,inflammation and haemostasis.Digestion,1994,55∶361.
6.Stadnicki A,Kloczko J,Nowak A,et al.Factor ⅩⅢ subunits in relation to some other hemostatic parameters in ulcerative colitis.Am J Gastroenterol,1991,86(6)∶690.
, 百拇医药
7.Michael WJ,Autschbach F,Zuna I,et al.Elevated serum levels and reduced immunohistochemical expression of thrombomodulin in active ulcerative colitis.Gastroenterology,1997,113(1)∶107.
8.Hudson M,chilolie A,Hutton RA,et al.Thrombotic vascular risk factors in inflammatory bowel disease.Gut,1996,38(5)∶733.
9.Guimbaud R,Izzo A,Martinolle JP,et al.Intraluminal excretion of PAF,Lyso PAF,and acetylhydrolase in patients with ulcerative colitis.Dig Dis Sci,1995,40(12)∶2635.
, 百拇医药
10.Collins CE,Ramptan DS.Platelet dysfunction:a new dimension in inflammatory bowel disease.Gut,1995,36(1)∶5.
11.Vilaseca J,Salas A,Guarner F,et al.Participation of thromboxane and other eicosanoid synthesis in the coures of experimental inflammatory colitis.Gastroenterology,1990,98(2)∶269.
12.Casellas F,Papo M,Guarner F,et al.A selective thromboxane synthetase inhibitor improves chronic ulcerative colitis.Gastroenterology,1993,104(4)∶A677.
收稿:1998-09-14 修回:1999-02-08, 百拇医药
单位：430071 武汉,湖北医科大学附属第二医院消化内科
关键词：
临床内科杂志/990407 炎症性肠病(Inflammatory boweL disease,IBD)患者在病程中可并发肠外病变,如杵状指、虹膜睫状体炎、结节性红斑、硬化性胆管炎、血栓性病变等,其中以血栓栓塞性并发症报道最多[1—3],约占5%[4],可发生于腹腔、肺、脑等处,或表现为游走性血栓性静脉炎,女性多见,且与疾病活动性有关。近年来多项研究发现IBD患者存在着凝血因素异常。本文对IBD与凝血异常的关系作一介绍。
因子ⅩⅢ
因子Ⅹ Ⅲ又叫纤维蛋白稳定因子,它是由二对不同的肽链非共价键结合的糖蛋白,其分子量为320 000。它在肝脏中合成,以酶原形式存在于血浆中。血小板也产生因子Ⅹ Ⅲ。它的主要作用是在凝血过程中联结纤维蛋白γ链,使之成为不可溶性纤维蛋白,对纤维母细胞的生长和胶原纤维的合成也有重要作用,故它在凝血和创伤愈合中起重要作用。SeitzR等的研究表明IBD患者活动期血浆因子Ⅹ Ⅲ的水平显著低于静止期和健康对照组[5]。另外,有人检测溃疡性结肠炎(UC)患者血浆因子Ⅹ Ⅲ亚单位a与b的浓度[6],认为与疾病活动状态有关的是亚单位a而不是亚单位b的降低。假定在凝血过程中由于消耗了血浆Ⅹ Ⅲ因子而使之水平下降,其下降可能是血液高凝状态的一种信号。它的低水平又可能导致出血倾向增加,而出血是UC的一个重要特征[6]。Lorenz R等人发现传统治疗失败的IBD患者,其血浆因子Ⅹ Ⅲ水平降低,用因子Ⅹ Ⅲ替代治疗后,患者症状明显改善。因此,如果IBD中确实存在因子Ⅹ Ⅲ低水平,则其替代疗法有望成为IBD患者的辅佐治疗。
, 百拇医药
血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)
TM是一种结合于内皮细胞表面的糖蛋白,分子量74 000。有人认为它是肝脏合成的,随血流到达血管内皮细胞表面而发挥作用。它与凝血酶形成复合物后,激活蛋白C,可防止微血管血栓形成。同时,它可抑制凝血酶对因子V及血小板的激活,间接地对凝血起抑制作用。Mickeal WJ等检测了IBD患者血清TM的水平和炎症性肠组织血管内皮细胞上的TM[7],结果显示UC患者血清TM水平显著高于克隆病(Crohn disease,CD)患者和对照组,而炎症性肠组织血管内皮细胞TM减少甚至缺乏,且与疾病活动性有关。血管内皮细胞损伤,其TM减少可能是血清TM升高的主要原因。内皮细胞受损后可激发外源性凝血系统,促进血液凝固,同时局部TM减少有利于肠道微血栓形成。故UC患者血清TM升高可作为肠道血管内皮细胞受损的一种标志,有助于判断疾病的活动性[7]。CD患者血清TM并不升高。因此,测定血清TM的浓度,可用于鉴别CD与UC,并暗示两者的发病机制和病理过程不同。
, 百拇医药
因子Ⅶ
因子Ⅶ是富含碳水化合物的糖蛋白,为一单链肽,分子量45 000,在肝脏合成,是半衰期最短和血浆含量最低的血浆凝血因子,参与外源性凝血过程,激活后的因子Ⅶa是双链分子。HudsonM等研究发现IBD患者血浆因子Ⅶ浓度显著高于正常对照组[8],它在有组织因子与Ca2+存在时,激活因子X的能力增加16 000倍,因而增加了凝血酶和纤维蛋白的产生。它还能促使局部纤维蛋白在肠血管腔表面沉积,导致肠壁微血管的损伤和炎症。对血浆因子Ⅶ浓度升高的原因有不同解释。有人认为它不是急性反应物,因它与IBD疾病活动性、C反应蛋白无关;又有报道认为血浆Ⅶ浓度受饮食中脂肪含量的影响,但HudsonM的研究提示IBD组与正常对照组血浆甘油三酯浓度无显著性差异[8],肠道炎症组织释放的激肽和激肽酶活化Ⅶ因子,后者激活因子Ⅸ而增加因子Ⅶ产生,因此Ⅶ因子可通过内源性凝血系统的激活而增加;另外,还有人认为血浆因子Ⅶ浓度可能是遗传决定的[9],这有助于认识IBD的遗传危险性。
, 百拇医药
纤维蛋白原
纤维蛋白原是一种球蛋白,由三对肽链组成二聚体,血液凝固的最后阶段就是其在凝血酶的作用下转变成纤维蛋白,再经因子X Ⅲ作用形成非溶性纤维蛋白。CD患者纤维蛋白原浓度升高[8],这增加了血浆粘滞性,激活了血小板,两者均可累及炎症肠道的微循环。
血小板
血小板能够粘附于血管损伤部位,粘连变性的血小板可以相互聚集形成初期止血栓子;接触内皮下组织或在各种诱导剂作用下,血小板可通过膜磷脂代谢,产生各种磷脂代谢产物,如血栓素A2(TXA2)、血小板激活因子(PAF)等,而这些代谢产物又可导致血小板的释放反应,加强血小板聚集、血管收缩和血栓形成;血小板还能促进血块收缩,维持血管内皮细胞的完整性。因此,血小板在凝血过程中不可缺少。
近年来,多项研究表明IBD中存在着血小板的异常[9,10]。IBD患者的血小板在体内外聚集性均增加。IBD患者血小板对花生四烯酸、胶原蛋白和凝血酶等致凝集剂呈高敏反应[3]。对IBD患者直肠粘膜活检标本的组织检查发现毛细血管间有血小板聚集。血小板活化时,在其表面表达P-选择蛋白和糖蛋白53,在IBD患者外周静脉血中可见这两种标志物增加,与疾病活动性无关。
, http://www.100md.com
倘若血小板异常在IBD发病中确实起重要作用,则抑制血小板活化及聚集的药物应当奏效。有报道选择性抗血栓烷素剂(体内可抑制血小板聚集)可抑制动物结肠炎模型的炎症、内毒素诱发的肠损害及NSAID诱致的大鼠小肠溃疡[11]。现已有特异的血栓素合成抑制剂和受体拮抗剂可被人类利用。处于初步研究中的Ridogrel用于治疗UC的效果已初见端倪[12]。在欧洲,用Picotamide治疗动脉血管疾病已经数年,目前正进行治疗IBD的临床试验。
迄今,IBD的特异性致病因素尚不明,认为本病是由多因素相互作用所致,主要包括感染、免疫、遗传及精神心理因素等[4]。
有证据表明部分IBD患者有血浆因子X Ⅲ水平下降,血栓调节素、因子Ⅶ、纤维蛋白原水平升高,血小板活性、聚集性增加,血液处于高凝状态,它可导致肠道微血管血栓形成,肠粘膜缺血、坏死,甚至溃疡形成,加重IBD的病变。反之,肠粘膜的炎性细胞浸润、炎症介质释放、毛细血管扩张淤血等病理改变又可激活内、外源性凝血系统,促进血液高凝状态发生。
, 百拇医药
若血液高凝状态是IBD的发病原因,则抗凝剂应用可为IBD的病因治疗提供新思路;若高凝状态是IBD病变活动的结果,则抗凝剂可作为IBD的辅佐治疗,从而减轻患者的症状。
参考文献
1.Levine,Arie,Judith L,et al.Activated protein C resistant in pediatric inflammatory bowel disease.JPGN,1998,26(2)∶172.
2.Evans,Shimwong RCV,Moris AI.Treatment of corticosteroid-resistant ulcerative colitis with heparin:A report of 16 cases.Alimentary pharmacology & Therapentics,1997,11(16)∶1037.
, 百拇医药
3.Bridger,Stephan,Nigel E.Multiple cerebral venous thromboses in a child with inflammatory bowel disease.JPGN,1997,25(5)∶533.
4.邓长生,夏冰,主编.炎症性肠病.北京:人民卫生出版社,1998∶262,131.
5.Seitz R,Leugner F,Katschinski M,et al.Ulcerative colitis and Crohns disease:Factor ⅩⅢ,inflammation and haemostasis.Digestion,1994,55∶361.
6.Stadnicki A,Kloczko J,Nowak A,et al.Factor ⅩⅢ subunits in relation to some other hemostatic parameters in ulcerative colitis.Am J Gastroenterol,1991,86(6)∶690.
, 百拇医药
7.Michael WJ,Autschbach F,Zuna I,et al.Elevated serum levels and reduced immunohistochemical expression of thrombomodulin in active ulcerative colitis.Gastroenterology,1997,113(1)∶107.
8.Hudson M,chilolie A,Hutton RA,et al.Thrombotic vascular risk factors in inflammatory bowel disease.Gut,1996,38(5)∶733.
9.Guimbaud R,Izzo A,Martinolle JP,et al.Intraluminal excretion of PAF,Lyso PAF,and acetylhydrolase in patients with ulcerative colitis.Dig Dis Sci,1995,40(12)∶2635.
, 百拇医药
10.Collins CE,Ramptan DS.Platelet dysfunction:a new dimension in inflammatory bowel disease.Gut,1995,36(1)∶5.
11.Vilaseca J,Salas A,Guarner F,et al.Participation of thromboxane and other eicosanoid synthesis in the coures of experimental inflammatory colitis.Gastroenterology,1990,98(2)∶269.
12.Casellas F,Papo M,Guarner F,et al.A selective thromboxane synthetase inhibitor improves chronic ulcerative colitis.Gastroenterology,1993,104(4)∶A677.
收稿:1998-09-14 修回:1999-02-08, 百拇医药