药物热浅析
作者：段明辉 王子时
单位：北京市北京协和医院[100730]
关键词：药物热/诊断；药物热/化学诱导；尼莫地平/副作用；舒林酸/副作用；抗生素类，复合/副作用；误诊
临床误诊误治990465 Key words Drug fever/diagnosis Drug fever/chemically induced Nimodipine/avdverse effects Sulindac/avdverse effects Antibiotics,combined/avdverse effects Diagnostic errors
药物热占药物副反应的3%～5%[1]，常因误诊而增加病人痛苦、延长住院时间。兹就本院近年所遇的一组病例浅析如下。
, 百拇医药
1 临床资料
本组23例，男7例，女16例；年龄14～71岁，其中18～37岁17例。住院时间为7～100天，平均29天。既往有药物过敏史6例，1例对虾、蟹等过敏。热型以弛张热为主，鉴于多数病人曾予物理降温或解热镇痛药，故影响热型观察。除服尼莫地平的1例体温为37.7℃外，余为38.5℃～41.0℃。18例停药后体温1～3天降至正常，4例5天、1例(71岁)7天体温降至正常。本组2例经短期小剂量皮质激素治疗，4例伴寒战，5例相对缓脉(发热时心率<100/min)，9例皮疹，5例血白细胞计数增高(>10.0×109/L)，最高18.5×109/L，嗜酸细胞增多2例。16例行红细胞沉降率检查，15例增快。由于病人同时应用多种药物，故引起发热的药物不只一种。停药后再行激发试验筛查相关药物，本组除1例由尼莫地平、1例由舒林酸、1例服他巴唑和丙基硫氧嘧啶引起发热外，余系抗微生物药物所致，以青霉素类、头孢菌素类和抗结核类多见(附表)。
, 百拇医药
表1 引起药物热的药物种类 青霉素类
氨基糖苷类
头孢菌素类
大环内酯类
抗结核药
喹诺酮类
抗风湿药
心血管药
抗甲状腺药
青霉素
链霉素
头孢噻肟钠
阿齐霉素
, 百拇医药
异烟肼
诺氟沙星
舒林酸
尼莫地平
他巴唑
氨苄西林
庆大霉素
头孢哌酮钠
白霉素
利福平
丙基硫氧嘧啶
阿莫西林
阿米卡星
, 百拇医药
头孢唑啉
罗红霉素
吡嗪酰胺
哌拉西林钠
头孢克洛
乙胺丁醇
2 讨论
2.1 药物热类型 药物热系与用药有关的体温升高，停药后体温降至正常，且能除外其它原因者。本组病例均以此为诊断标准。药物热当前一般分为以下五个类型：①过敏反应(Hypersensitivity reactions)：最为常见，可伴皮疹、血清病、嗜酸细胞增多、药物性狼疮、荨麻疹，由体液免疫介导。发热系机体对药物或其代谢产物产生循环抗体，抗原抗体结合物导致白细胞内生致热原的释放。因此，发热与用药时间长短有关，一般在首次用药7～10天后出现。嗣后无论何时，再次用药后可在数小时内发热。若缓慢给药，病人可能耐受，体温逐渐降低[1]。②特异质反应(Idiosyncratic reactions)：由基因缺陷引起，典型病例如恶性高热[2]。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏的病人用药后发生溶血时，亦使内生致热原释放而发热。③用药相关反应(Administration-related reactions)，任何病人均可发生。此反应取决于药物的化学特性，包括杂质污染、头孢菌素和万古霉素所致化学性静脉炎、两性霉素B和平阳霉素具有的内生致热原作用、喷他佐辛和副醛引起的无菌性脓肿。一般在用药过程或其后数小时发生。④药理作用(Pharmacologic reactions)：发热系药物作用于微生物或细胞的结果。如治疗钩体病时的Jarish-Herxheimer反应，考虑系由于大量病原体破坏后内毒素释放；抗肿瘤药物杀死大量细胞时释放的内生致热原亦可引起发热[3]。⑤体温调节障碍[2](Altered thermoregulation):发热源于药物产热增加或散热减少。左甲状腺素可增加产热；阿托品、三环类抗抑郁药、抗组织胺药限制出汗而减少散热；可卡因和安非他明尚可作用于下丘脑而引起发热。药物热多指过敏反应引起者，而非后几类，如肿瘤药物、干扰素引起的发热等。静脉炎或杂质污染引起者，有时亦诊断为药物热。本组病例药物热绝大多数为抗生素引起，属第一类反应。
, 百拇医药
2.2 药物热诊断 诊断主要依靠临床观察，例如，本组1感染性心内膜炎病人，经氨苄西林治疗后体温一度降至正常，23天后再次升高，但症状、体征及相关检验均提示感染已控制，乃停药观察，一天后热退。另1例35岁女性病人，既往有二尖瓣脱垂史。因右拇趾外伤口服羟氨苄西林，7天后发热，体温38℃左右，改服希刻劳后体温高达39℃以上，伴寒战、头痛，咳嗽。再予头孢噻肟钠静脉滴注2次/日及阿齐霉素口服后体温高达39.7℃，呈弛张热型。血白细胞8.7×109/L、中性粒细胞0.81，红细胞沉降率41 mm/1 h，粒细胞集落刺激因子(GCSF)(-)，血培养2次(-)，超声心动图(UCG)示轻度二尖瓣脱垂、轻度二尖瓣反流，未见赘生物。遂停用抗生素，其它治疗不变，5天后热退，证实为药物热。不同药物从始用至发热的时间不一(附表)，此有助诊断，但并非绝对。表2 不同药物引起药物热的时间 类 别
用药后药物热显现时间
抗微生物药
, 百拇医药
1～2周
抗肿瘤药
平均6.0天
心血管药
44.7天
中枢神经药
18.5天
其它
美多巴
3～4周
异烟肼
3～4周
本组病例中由抗生素引起发热的间期差别较大，多数缺乏明确的致敏时间，因常难确定病人曾否用过同一药物。值得注意的是，药物热热型多不规律，本组以弛张热为主，但退热治疗可影响热型观察。有人认为女性与老年病人发生药物热的可能性较高，特异质、红斑狼疮、有药物过敏史者好发。发热可为持续性，多有相对缓脉、皮疹、荨麻疹、嗜酸细胞增高[1、4]。但亦不尽然，Mackowiak等报道的148例药物热中，11%有药物过敏史，18%伴皮疹，22%嗜酸细胞增高；女性及老年人、红斑狼疮、特异质者药物热发生率未见明显升高。另有53%的病人伴有寒战，使之与细菌感染鉴别困难。血白细胞增高者仅22%，一般情况良好，远期后遗症少见，可为诊断提供线索。本组病例中女性、青中年居多，既往有过敏史、皮疹、嗜酸细胞增高、相对缓脉的比例不高，寒战发生率17.4%，低于Mackowiak等的报道。血白细胞增高者为21.7%，与上述报道相符。激发试验可以明确诊断，但往往有顾虑。Mackowiak等的报道中，1例行奎尼丁激发试验时，因发热而致原心肌梗死面积扩大[5]。故行激发试验之前，应对病情作全面评估。
, http://www.100md.com
药物热一般无需特殊治疗，多在停药后48～72小时消退。肝、肾功能不全或体内药物明显蓄积者，可能长达1周。本组1例71岁病人停药兼小剂量激素治疗7天体温降至正常。1例服用半衰期较长的阿齐霉素，停药5天后体温正常，考虑可能与药物在体内蓄积时间长有关。若治疗不能中断，可行替代药物治疗。若必须继续用药，如严重真菌感染必须应用两性霉素B时，可考虑从小量开始逐步脱敏治疗，酌情加用解热镇痛药、抗组织胺药或激素[1]。
参考文献
1 Lipsky BA.Hirschmann JV.Drug fever.JAMA,1981,245(8):851
2 Tierney L.Drug fever.West J Mde 1978,129(4):321
3 Kumar KL,Reuler JB.Drug fever.West J Mde 1986,144:753
4 Cunha BA.Drug fever…the importance of recognition.Postgrad Med,1986,80(5):123
5 Mackowiak PA.Southwestern Internal Medicine Conference:Drug fever:mechanisms,maxims and misconceptions.Am J Med Sci.1987,294(4):275
(收稿时间1999-01-16 修回时间1999-04-22), http://www.100md.com
单位：北京市北京协和医院[100730]
关键词：药物热/诊断；药物热/化学诱导；尼莫地平/副作用；舒林酸/副作用；抗生素类，复合/副作用；误诊
临床误诊误治990465 Key words Drug fever/diagnosis Drug fever/chemically induced Nimodipine/avdverse effects Sulindac/avdverse effects Antibiotics,combined/avdverse effects Diagnostic errors
药物热占药物副反应的3%～5%[1]，常因误诊而增加病人痛苦、延长住院时间。兹就本院近年所遇的一组病例浅析如下。
, 百拇医药
1 临床资料
本组23例，男7例，女16例；年龄14～71岁，其中18～37岁17例。住院时间为7～100天，平均29天。既往有药物过敏史6例，1例对虾、蟹等过敏。热型以弛张热为主，鉴于多数病人曾予物理降温或解热镇痛药，故影响热型观察。除服尼莫地平的1例体温为37.7℃外，余为38.5℃～41.0℃。18例停药后体温1～3天降至正常，4例5天、1例(71岁)7天体温降至正常。本组2例经短期小剂量皮质激素治疗，4例伴寒战，5例相对缓脉(发热时心率<100/min)，9例皮疹，5例血白细胞计数增高(>10.0×109/L)，最高18.5×109/L，嗜酸细胞增多2例。16例行红细胞沉降率检查，15例增快。由于病人同时应用多种药物，故引起发热的药物不只一种。停药后再行激发试验筛查相关药物，本组除1例由尼莫地平、1例由舒林酸、1例服他巴唑和丙基硫氧嘧啶引起发热外，余系抗微生物药物所致，以青霉素类、头孢菌素类和抗结核类多见(附表)。
, 百拇医药
表1 引起药物热的药物种类 青霉素类
氨基糖苷类
头孢菌素类
大环内酯类
抗结核药
喹诺酮类
抗风湿药
心血管药
抗甲状腺药
青霉素
链霉素
头孢噻肟钠
阿齐霉素
, 百拇医药
异烟肼
诺氟沙星
舒林酸
尼莫地平
他巴唑
氨苄西林
庆大霉素
头孢哌酮钠
白霉素
利福平
丙基硫氧嘧啶
阿莫西林
阿米卡星
, 百拇医药
头孢唑啉
罗红霉素
吡嗪酰胺
哌拉西林钠
头孢克洛
乙胺丁醇
2 讨论
2.1 药物热类型 药物热系与用药有关的体温升高，停药后体温降至正常，且能除外其它原因者。本组病例均以此为诊断标准。药物热当前一般分为以下五个类型：①过敏反应(Hypersensitivity reactions)：最为常见，可伴皮疹、血清病、嗜酸细胞增多、药物性狼疮、荨麻疹，由体液免疫介导。发热系机体对药物或其代谢产物产生循环抗体，抗原抗体结合物导致白细胞内生致热原的释放。因此，发热与用药时间长短有关，一般在首次用药7～10天后出现。嗣后无论何时，再次用药后可在数小时内发热。若缓慢给药，病人可能耐受，体温逐渐降低[1]。②特异质反应(Idiosyncratic reactions)：由基因缺陷引起，典型病例如恶性高热[2]。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏的病人用药后发生溶血时，亦使内生致热原释放而发热。③用药相关反应(Administration-related reactions)，任何病人均可发生。此反应取决于药物的化学特性，包括杂质污染、头孢菌素和万古霉素所致化学性静脉炎、两性霉素B和平阳霉素具有的内生致热原作用、喷他佐辛和副醛引起的无菌性脓肿。一般在用药过程或其后数小时发生。④药理作用(Pharmacologic reactions)：发热系药物作用于微生物或细胞的结果。如治疗钩体病时的Jarish-Herxheimer反应，考虑系由于大量病原体破坏后内毒素释放；抗肿瘤药物杀死大量细胞时释放的内生致热原亦可引起发热[3]。⑤体温调节障碍[2](Altered thermoregulation):发热源于药物产热增加或散热减少。左甲状腺素可增加产热；阿托品、三环类抗抑郁药、抗组织胺药限制出汗而减少散热；可卡因和安非他明尚可作用于下丘脑而引起发热。药物热多指过敏反应引起者，而非后几类，如肿瘤药物、干扰素引起的发热等。静脉炎或杂质污染引起者，有时亦诊断为药物热。本组病例药物热绝大多数为抗生素引起，属第一类反应。
, 百拇医药
2.2 药物热诊断 诊断主要依靠临床观察，例如，本组1感染性心内膜炎病人，经氨苄西林治疗后体温一度降至正常，23天后再次升高，但症状、体征及相关检验均提示感染已控制，乃停药观察，一天后热退。另1例35岁女性病人，既往有二尖瓣脱垂史。因右拇趾外伤口服羟氨苄西林，7天后发热，体温38℃左右，改服希刻劳后体温高达39℃以上，伴寒战、头痛，咳嗽。再予头孢噻肟钠静脉滴注2次/日及阿齐霉素口服后体温高达39.7℃，呈弛张热型。血白细胞8.7×109/L、中性粒细胞0.81，红细胞沉降率41 mm/1 h，粒细胞集落刺激因子(GCSF)(-)，血培养2次(-)，超声心动图(UCG)示轻度二尖瓣脱垂、轻度二尖瓣反流，未见赘生物。遂停用抗生素，其它治疗不变，5天后热退，证实为药物热。不同药物从始用至发热的时间不一(附表)，此有助诊断，但并非绝对。表2 不同药物引起药物热的时间 类 别
用药后药物热显现时间
抗微生物药
, 百拇医药
1～2周
抗肿瘤药
平均6.0天
心血管药
44.7天
中枢神经药
18.5天
其它
美多巴
3～4周
异烟肼
3～4周
本组病例中由抗生素引起发热的间期差别较大，多数缺乏明确的致敏时间，因常难确定病人曾否用过同一药物。值得注意的是，药物热热型多不规律，本组以弛张热为主，但退热治疗可影响热型观察。有人认为女性与老年病人发生药物热的可能性较高，特异质、红斑狼疮、有药物过敏史者好发。发热可为持续性，多有相对缓脉、皮疹、荨麻疹、嗜酸细胞增高[1、4]。但亦不尽然，Mackowiak等报道的148例药物热中，11%有药物过敏史，18%伴皮疹，22%嗜酸细胞增高；女性及老年人、红斑狼疮、特异质者药物热发生率未见明显升高。另有53%的病人伴有寒战，使之与细菌感染鉴别困难。血白细胞增高者仅22%，一般情况良好，远期后遗症少见，可为诊断提供线索。本组病例中女性、青中年居多，既往有过敏史、皮疹、嗜酸细胞增高、相对缓脉的比例不高，寒战发生率17.4%，低于Mackowiak等的报道。血白细胞增高者为21.7%，与上述报道相符。激发试验可以明确诊断，但往往有顾虑。Mackowiak等的报道中，1例行奎尼丁激发试验时，因发热而致原心肌梗死面积扩大[5]。故行激发试验之前，应对病情作全面评估。
, http://www.100md.com
药物热一般无需特殊治疗，多在停药后48～72小时消退。肝、肾功能不全或体内药物明显蓄积者，可能长达1周。本组1例71岁病人停药兼小剂量激素治疗7天体温降至正常。1例服用半衰期较长的阿齐霉素，停药5天后体温正常，考虑可能与药物在体内蓄积时间长有关。若治疗不能中断，可行替代药物治疗。若必须继续用药，如严重真菌感染必须应用两性霉素B时，可考虑从小量开始逐步脱敏治疗，酌情加用解热镇痛药、抗组织胺药或激素[1]。
参考文献
1 Lipsky BA.Hirschmann JV.Drug fever.JAMA,1981,245(8):851
2 Tierney L.Drug fever.West J Mde 1978,129(4):321
3 Kumar KL,Reuler JB.Drug fever.West J Mde 1986,144:753
4 Cunha BA.Drug fever…the importance of recognition.Postgrad Med,1986,80(5):123
5 Mackowiak PA.Southwestern Internal Medicine Conference:Drug fever:mechanisms,maxims and misconceptions.Am J Med Sci.1987,294(4):275
(收稿时间1999-01-16 修回时间1999-04-22), http://www.100md.com