大剂量丙种球蛋白联合甲基强的松龙短程冲击治疗免疫性血小板减少性紫癜
作者：蔡云 汪明春 游伟文 陈俊雄 叶选海 张锐发
单位：深圳市红十字会医院血液科、深圳市血液病研究所 邮政编码：深圳市，518029
关键词：紫癜，免疫性/血小板减少；丙种球蛋白；甲基强的松龙；治疗
临床血液学杂志990409 皮质激素、免疫抑制剂或脾切除等方法治疗无效的免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，是ITP治疗过程中的一个难题。由于常规治疗无效，过低的血小板常常是引发出血危象(内脏、颅内出血及明显的粘膜出血)的主要原因，也成为ITP死亡的主要类型。为促使这类病人血小板的增加并快速渡过危险阶段，我们采用大剂量丙种球蛋白(HD-IVIG)联合甲基强的松龙(HDMP)短程冲击，治疗13例此类免疫性血小板减少性紫癜，效果满意，现报道如下。
1 临床资料
, 百拇医药 1.1 一般资料 13例中，男2例，女11例，中位年龄36岁(13～56岁)。ITP诊断均符合1986年首届中华血液学学会全国血栓与止血学术会议制定的诊断标准〔1〕。中位患病时间27个月(8～72个月)。所有病人均接受过正规皮质激素治疗无效，正规用药时间3～10个月。其中5例因不适宜切脾而加用免疫抑制剂(长春新碱或硫唑嘌呤)治疗仍无效，2例为脾切除后复发。另6例强的松治疗无效者中，包括1例Evan′s综合征和1例以血小板减少为主要表现的系统性红斑狼疮(SLE)。13例病人治疗前均有明显的出血症状，其中出现口腔粘膜血泡或龈血者10例，鼻衄3例，月经过多4例，血尿1例，合并有颅内出血者2例。治疗前平均血小板数12.9±4.03×109/L(见附表)。
附表 11例难治性ITP的临床资料及疗效 序号
性别
年龄
, 百拇医药
(岁)
诊断
病程
(月)
治疗前
PBC
治疗后PBC
疗
效
随访PBC
2 d
3 d
4 d
, http://www.100md.com
7 d
峰值
时间(d)
1个月
3个月
1
女
14
ITP
8
12
23
25
67
, http://www.100md.com
96
149
10
显效
73
41
2
女
26
ITP
33
9
14
32
, http://www.100md.com
44
68
88
11
有效
47
32
3
女
27
ITP
19
7
36
, 百拇医药
38
58
75
135
14
显效
110
66
4
女
36
SLE
25
11
, 百拇医药
18
34
38
43
65
15
有效
32
25
5*
女
38
ITP
, http://www.100md.com
39
16
15
30
35
34
41
9
进步
27
32
6
女
39
, http://www.100md.com
ITP
16
10
27
55
51
80
98
9
有效
50
20
7*
, http://www.100md.com
女
44
ITP
27
18
27
45
63
58
67
12
有效
52
21
, 百拇医药
8
女
53
Evan′s
18
14
14
21
16
19
24
11
进步
-
, 百拇医药
-
9
女
56
ITP
72
9
10
24
32
28
28
7
进步
, 百拇医药
21
19
10
男
13
ITP
10
17
61
110
132
175
221
13
, 百拇医药
显效
109
74
11
男
41
ITP
43
10
22
30
41
44
88
, http://www.100md.com
15
有效
32
21
12**
女
26
ITP
38
20
84
132
188
, http://www.100md.com
231
247
8
显效
123
43
13**
女
31
ITP
33
19
53
, 百拇医药
96
90
141
168
12
显效
87
37
注：*切脾后。**合并颅内出血。PBC×109/L1.2 治疗方法 采用短程大剂量丙种球蛋白+大剂量甲基强的松龙冲击治疗。即：丙种球蛋白(莱士公司产品)0.4 g/kg，稀释成2.5%浓度，以2～3 ml/min速度静脉点滴，连用3 d。甲基强的松龙1 g溶于5% 葡萄糖溶液250～500 ml中静脉点滴(<14岁给0.5 g)，连用3 d，若血小板超过50×109/L者，改用强的松1～2 mg/kg体重，口服。若血小板仍<50×109/L，甲基强的松龙减半量，继续静脉滴注3 d，再改用强的松口服治疗。为防止丙种球蛋白过敏或输液反应，先给予输注甲基强的松龙后再输注丙种球蛋白。治疗期间常规口服雷尼替丁，相对隔离及预防感染，每日检查血象(血小板均采用人工计数)，并注意观察临床症状、体征及药物毒副作用。
, 百拇医药
1.3 疗效标准 参照第二届全国血液学会议制定的标准〔1〕。显效：血小板>100×109/L，出血症状停止。有效：血小板>50×109/L，出血症状停止。进步：血小板数上升，出血症状改善。无效：血小板及出血现象无改善。
2 结果
2.1 疗效 13例中显效5例(38.5%)，良效5例(38.5%)，进步3例(23%)，显效与良效率达77.0%。治疗第2天血小板>50×109/L者占23.1%(3/13)，治疗第4天血小板>50×109/L者占53.9%(7/13)。治疗第7天血小板>50×109/L者占61.5(8/13)。血小板所达到的高峰值平均109×109/L±71×109/L(24×109/L～247×109/L)，出现时间7～15 d(中位数11 d)。所有病例在用药第2天后血小板均可达到>20×109/L。临床出血现象有不同程度的改善。例12、13入院时已出现明显的颅内高压症状，CT检查发现有3.5 cm×2.8 cm和4.0 cm×3.1 cm的颅内血肿，因而紧急输注过机采用血小板20～30单位，其它病例均未给予血小板输注。若去除2例有血小板输注因素影响外，其余11例中显效27.3%(3/11)，有效45.5%(5/11)。本文结果也显示，2例合并颅内出血者同时输注血小板后，血小板上升速度和幅度明显提高。
, 百拇医药
2.2 副作用 用药期间无1例出现畏寒、发热、皮疹等反应。2例在输注丙种球蛋白过程中出现头痛、胸闷、恶心症状，经减慢输注速度后症状缓解。
2.3 随访 10例出现显效、有效的病例用口服强的松、氨肽素等维持并逐渐减量。其血小板>50×109/L并持续>3月者2例，持续>1个月者7例。所有病例血小板均在半年以内降至<50×109/L。
3 讨论
对皮质激素、免疫抑制剂或脾切除等方法治疗无效的ITP，是临床治疗过程中较为棘手问题，由于血小板很难维持在安全水平(20×109/L～30×109/L)〔2〕，故常发生内脏出血或因明显的粘膜出血而需要紧急处理。虽然目前有许多探讨这类ITP的治疗方法，但都存在着疗效不肯定、起效慢、持续时间短等缺点〔3〕。有出血危象时紧急输注血小板虽有治疗效果，但疗效极为短暂，且有费用高和不易及时获得等缺点。为此，我们采用HD-IVIG+HDMP短程冲击方法治疗难治性ITP，以便在病人发生内脏出血或明显的粘膜出血而又无条件输注血小板时，能快而有效地控制出血。
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甲基强的松龙具有起效快、强烈抑制网状内皮系统功能的作用和抑制抗体产生的作用，而HD-IVIG也具有封闭单核巨噬细胞的FC受体，阻碍免疫廓清作用和抑制抗体生成的作用。二者协同既可增加疗效，又可减少单一大剂量用药的副作用。由于本组病人病程较长，都存在有常规剂量强的松治疗无效与免疫抑制剂或切脾治疗无效等特点，因此我们采用HDMP+3 dHD-IVIG短程冲击治疗，以减少使用HD-IVIG的治疗成本。用本方法治疗的13例病人，疗效满意，能快而有效地控制出血，显效与有效率达77%。同Bussel〔4〕及国内季林祥等〔5〕报道的HD-IVIG 5～10 d方案治疗ITP的疗效相近(83%，79%)。治疗后病人血小板均可达>20×109/L的较安全范围。在有条件获得血小板时，同时输注血小板对危急病人的抢救更为有利。本文中2例合并颅内出血者，采用本方法加输注血小板后第2天，血小板水平就已>50×109/L，临床症状迅速改善并渡过危险期。而11例未输血小板者仅有1例于用药第2天血小板升到>50×109/L。
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本法优点是适用于不同年龄的病人，治疗及时，起效快，治疗费用相对较低，无明显副作用，尤其适合血小板严重降低伴有内脏出血或明显的粘膜出血等危象的ITP患者。但本法仍有远期疗效较差，对病程长、年龄大的病人效果差等缺点。
参考文献
1 张之南.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991.245：247～247
2 王凤计，曲垣瑞.血液病治疗学.天津：天津科学技术出版社，1997.257～257
3 Peter B,Martin W.Autoantibodies against platelet glycoproteins in autoinmmune thrombocytopenic purpura:their clinical significance and response to treatment.Blood,1993,81:1246～1246
4 Bussei JB,Kimberly RP,Inman RD,et al.Intravenous gammagbobulin in the treatment of chronicidiopathic thrombocuotpenic purpura.Blood,1983;62:480～480
5 季林祥，等.静脉丙种球蛋白治疗重症特发性血小板减少性紫癜.中华血液学杂志，1995，16(3)：145～145
(1998-12-03 收稿 1999-02-25 修回), 百拇医药
单位：深圳市红十字会医院血液科、深圳市血液病研究所 邮政编码：深圳市，518029
关键词：紫癜，免疫性/血小板减少；丙种球蛋白；甲基强的松龙；治疗
临床血液学杂志990409 皮质激素、免疫抑制剂或脾切除等方法治疗无效的免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，是ITP治疗过程中的一个难题。由于常规治疗无效，过低的血小板常常是引发出血危象(内脏、颅内出血及明显的粘膜出血)的主要原因，也成为ITP死亡的主要类型。为促使这类病人血小板的增加并快速渡过危险阶段，我们采用大剂量丙种球蛋白(HD-IVIG)联合甲基强的松龙(HDMP)短程冲击，治疗13例此类免疫性血小板减少性紫癜，效果满意，现报道如下。
1 临床资料
, 百拇医药 1.1 一般资料 13例中，男2例，女11例，中位年龄36岁(13～56岁)。ITP诊断均符合1986年首届中华血液学学会全国血栓与止血学术会议制定的诊断标准〔1〕。中位患病时间27个月(8～72个月)。所有病人均接受过正规皮质激素治疗无效，正规用药时间3～10个月。其中5例因不适宜切脾而加用免疫抑制剂(长春新碱或硫唑嘌呤)治疗仍无效，2例为脾切除后复发。另6例强的松治疗无效者中，包括1例Evan′s综合征和1例以血小板减少为主要表现的系统性红斑狼疮(SLE)。13例病人治疗前均有明显的出血症状，其中出现口腔粘膜血泡或龈血者10例，鼻衄3例，月经过多4例，血尿1例，合并有颅内出血者2例。治疗前平均血小板数12.9±4.03×109/L(见附表)。
附表 11例难治性ITP的临床资料及疗效 序号
性别
年龄
, 百拇医药
(岁)
诊断
病程
(月)
治疗前
PBC
治疗后PBC
疗
效
随访PBC
2 d
3 d
4 d
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7 d
峰值
时间(d)
1个月
3个月
1
女
14
ITP
8
12
23
25
67
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96
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10
显效
73
41
2
女
26
ITP
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14
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有效
47
32
3
女
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ITP
19
7
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, 百拇医药
38
58
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14
显效
110
66
4
女
36
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25
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有效
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8
女
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18
14
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显效
109
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231
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显效
123
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31
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53
, 百拇医药
96
90
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168
12
显效
87
37
注：*切脾后。**合并颅内出血。PBC×109/L1.2 治疗方法 采用短程大剂量丙种球蛋白+大剂量甲基强的松龙冲击治疗。即：丙种球蛋白(莱士公司产品)0.4 g/kg，稀释成2.5%浓度，以2～3 ml/min速度静脉点滴，连用3 d。甲基强的松龙1 g溶于5% 葡萄糖溶液250～500 ml中静脉点滴(<14岁给0.5 g)，连用3 d，若血小板超过50×109/L者，改用强的松1～2 mg/kg体重，口服。若血小板仍<50×109/L，甲基强的松龙减半量，继续静脉滴注3 d，再改用强的松口服治疗。为防止丙种球蛋白过敏或输液反应，先给予输注甲基强的松龙后再输注丙种球蛋白。治疗期间常规口服雷尼替丁，相对隔离及预防感染，每日检查血象(血小板均采用人工计数)，并注意观察临床症状、体征及药物毒副作用。
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1.3 疗效标准 参照第二届全国血液学会议制定的标准〔1〕。显效：血小板>100×109/L，出血症状停止。有效：血小板>50×109/L，出血症状停止。进步：血小板数上升，出血症状改善。无效：血小板及出血现象无改善。
2 结果
2.1 疗效 13例中显效5例(38.5%)，良效5例(38.5%)，进步3例(23%)，显效与良效率达77.0%。治疗第2天血小板>50×109/L者占23.1%(3/13)，治疗第4天血小板>50×109/L者占53.9%(7/13)。治疗第7天血小板>50×109/L者占61.5(8/13)。血小板所达到的高峰值平均109×109/L±71×109/L(24×109/L～247×109/L)，出现时间7～15 d(中位数11 d)。所有病例在用药第2天后血小板均可达到>20×109/L。临床出血现象有不同程度的改善。例12、13入院时已出现明显的颅内高压症状，CT检查发现有3.5 cm×2.8 cm和4.0 cm×3.1 cm的颅内血肿，因而紧急输注过机采用血小板20～30单位，其它病例均未给予血小板输注。若去除2例有血小板输注因素影响外，其余11例中显效27.3%(3/11)，有效45.5%(5/11)。本文结果也显示，2例合并颅内出血者同时输注血小板后，血小板上升速度和幅度明显提高。
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2.2 副作用 用药期间无1例出现畏寒、发热、皮疹等反应。2例在输注丙种球蛋白过程中出现头痛、胸闷、恶心症状，经减慢输注速度后症状缓解。
2.3 随访 10例出现显效、有效的病例用口服强的松、氨肽素等维持并逐渐减量。其血小板>50×109/L并持续>3月者2例，持续>1个月者7例。所有病例血小板均在半年以内降至<50×109/L。
3 讨论
对皮质激素、免疫抑制剂或脾切除等方法治疗无效的ITP，是临床治疗过程中较为棘手问题，由于血小板很难维持在安全水平(20×109/L～30×109/L)〔2〕，故常发生内脏出血或因明显的粘膜出血而需要紧急处理。虽然目前有许多探讨这类ITP的治疗方法，但都存在着疗效不肯定、起效慢、持续时间短等缺点〔3〕。有出血危象时紧急输注血小板虽有治疗效果，但疗效极为短暂，且有费用高和不易及时获得等缺点。为此，我们采用HD-IVIG+HDMP短程冲击方法治疗难治性ITP，以便在病人发生内脏出血或明显的粘膜出血而又无条件输注血小板时，能快而有效地控制出血。
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甲基强的松龙具有起效快、强烈抑制网状内皮系统功能的作用和抑制抗体产生的作用，而HD-IVIG也具有封闭单核巨噬细胞的FC受体，阻碍免疫廓清作用和抑制抗体生成的作用。二者协同既可增加疗效，又可减少单一大剂量用药的副作用。由于本组病人病程较长，都存在有常规剂量强的松治疗无效与免疫抑制剂或切脾治疗无效等特点，因此我们采用HDMP+3 dHD-IVIG短程冲击治疗，以减少使用HD-IVIG的治疗成本。用本方法治疗的13例病人，疗效满意，能快而有效地控制出血，显效与有效率达77%。同Bussel〔4〕及国内季林祥等〔5〕报道的HD-IVIG 5～10 d方案治疗ITP的疗效相近(83%，79%)。治疗后病人血小板均可达>20×109/L的较安全范围。在有条件获得血小板时，同时输注血小板对危急病人的抢救更为有利。本文中2例合并颅内出血者，采用本方法加输注血小板后第2天，血小板水平就已>50×109/L，临床症状迅速改善并渡过危险期。而11例未输血小板者仅有1例于用药第2天血小板升到>50×109/L。
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本法优点是适用于不同年龄的病人，治疗及时，起效快，治疗费用相对较低，无明显副作用，尤其适合血小板严重降低伴有内脏出血或明显的粘膜出血等危象的ITP患者。但本法仍有远期疗效较差，对病程长、年龄大的病人效果差等缺点。
参考文献
1 张之南.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991.245：247～247
2 王凤计，曲垣瑞.血液病治疗学.天津：天津科学技术出版社，1997.257～257
3 Peter B,Martin W.Autoantibodies against platelet glycoproteins in autoinmmune thrombocytopenic purpura:their clinical significance and response to treatment.Blood,1993,81:1246～1246
4 Bussei JB,Kimberly RP,Inman RD,et al.Intravenous gammagbobulin in the treatment of chronicidiopathic thrombocuotpenic purpura.Blood,1983;62:480～480
5 季林祥，等.静脉丙种球蛋白治疗重症特发性血小板减少性紫癜.中华血液学杂志，1995，16(3)：145～145
(1998-12-03 收稿 1999-02-25 修回), 百拇医药