实体瘤迭合白血病六例
作者：张红宾 张翼军 张勇
单位：重庆 第三军医大学西南医院血液科 邮政编码：重庆400038
关键词：实体瘤；白血病
临床血液学杂志990408 实体瘤迭合白血病和骨髓增生异常综合征在临床上少见，我院1997～1998年收治6例，报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 6例中，女4例，男2例；年龄30～66岁，平均48.2岁。
1.2 实体瘤的诊断与治疗 6例实体瘤均经病理活检证实：乳腺癌2例，胃癌、脑膜瘤、神经鞘瘤、直肠腺瘤各1例。均行手术治疗，其中1例术后给予顺铂、5-氟尿嘧啶化疗，1例予直线加速器放疗(90 Gy)、并联合环磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶化疗。
, 百拇医药
1.3 实体瘤与白血病迭合情况 5例以实体瘤为首发症状，从实体瘤到白血病和骨髓增生异常综合征确诊时间为660 d～4745 d，中位时间2547 d，另1例实体瘤与白血病同时并存。
1.4 白血病的诊断与治疗 6例中L2 2例，M2、M5、CGL、CLL各1例。6例中乏力4例，发热、咳嗽咯痰、出血各2例，视物模糊1例；胸骨压痛、淋巴结肿大、皮肤瘀点瘀斑各4例，肝脾肿大2例。从出现症状到就诊时间为18～97 d，中位时间27 d，就诊时WBC1.4～220×109/L，平均74.5×109/L，Hb 34～100 g/L，平均65.8 g/L，PLT 22～400×109/L，平均114.5×109/L。6例均行诱导缓解治疗，2例L2分别行VDLP及PVCMP方案化疗，1例CGL行马利兰、干扰素治疗，1例M2分别行DA方案化疗，1例M5行TEA方案化疗，1例CLL行马法兰、强的松治疗。
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2 结果
完全缓解3例(1例确诊后第47天死亡，失访、完全缓解1月后复发各1例)，仍继续化疗；部分缓解2例(失访、巩固治疗5年后失访各1例)；1例无效死于确诊后第42天。2例死亡病人死于确诊后第42～147天，平均94.5 d。
3 讨论
3.1 迭合类型 据报道，实体瘤与白血病迭合时，实体瘤多为恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌及肺癌〔1〕，本组6例实体瘤与此基本一致，但原发肿瘤为脑膜瘤、神经鞘瘤者国内外鲜有报道。迭合白血病类型多为ANLL，其次为CGL、ALL、CLL〔1〕，本组病人亦基本符合。但SheryL研究表明实体瘤迭合骨髓增生异常综合征比急性髓性白血病更多见，且30%左右MDS在1～12月内将发展为AML〔2〕。
3.2 迭合病因 ①放疗(RT)：恶性实体瘤术后放疗是引起继发性白血病的常见原因，且其发病率与放疗呈剂量相关性。一般认为剂量>20 Gy，白血病发生的危险性增加〔1〕。但联合国1994年一项报告认为，人群照射只要达到4 Gy，白血病发病率就会明显增加〔3〕。RT可引起DNA碱基脱落、转换、颠换产生移码突变或点突变，可使DNA链断裂，产生基因突变和染色体畸变，从而损伤骨髓造血干细胞使白血病发生率增加。本组1例乳癌患者术后放疗达90 Gy，6年后发生急性非淋巴细胞白血病M2型，故其白血病发生与放疗相关密切。但多数学者认为，单纯放疗引起白血病发病率低，一般不足4%〔4〕。②化疗(CT)：烷化剂是公认的致诱变剂，可与DNA交联引起基因突变，并使5号和7号染色体长臂缺失。这可能激活癌基因RAS，并使抑癌基因P53变异失去与致瘤蛋白(如SV 40)结合能力，失去抑制肿瘤细胞生长作用〔5〕。另外，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，如足叶乙甙、威猛可与DNA、拓扑异构酶Ⅱ形成三联体阻断该酶连接活性，使DNA链断裂，这种断裂多发生于ALL-1基因的断裂点集中区，引起ALL-1基因(MLL，Htrxl,HRX)重排〔6〕，并可通过脱氢酶诱导的自由基损伤DNA，从而引发白血病〔7〕。Greanes〔8〕认为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂还包括吖啶、蒽环类抗生素、喹诺酮类抗生素、儿茶酸、鬼臼脂、苯代谢物、雌激素及某些食品(如芦丁、大豆等)。另外乙亚胺、乙双吗啉、甲氰咪胍安乃近、消炎痛等，亦有引起急性白血病的报道。两例均有使用多种烷化剂史，故白血病发生与化疗关系密切。③病毒：本组5例实体瘤患者术后未予放化疗治疗，白血病发生与之无明显相关。分子生物学研究证实，脑膜瘤患者常有22号染色体缺失。这是许多癌基因重要聚集区，与多种类型的白血病发生有关。C型RNA病毒诱发白血病、淋巴瘤、脑膜瘤的作用已逐渐为人们患者大多数学者接受。笔者推测此类白血病可能是某些C型RNA病毒同时或先后作用于不同组织引起两种肿瘤的迭合。另外不排除某些不明的药物、化学毒物是发生此类白血病的原因。④预后治疗：实体瘤迭合白血病预后均较差，本组3例死亡病例从确诊白血病到死亡平均不足4个月。PerHahn等〔9〕认为导致继发性白血病生存期缩短的原因是因为原发或继发耐药，这类患者发病前多有化疗史。Jeanne等〔10〕的回顾性研究表明对继发性白血病及早诊断和骨髓移植治疗可以降低非复发死亡率，并可延长无病生存期。且未进行诱导缓解治疗即行骨髓移植病人与对照组相比，无明显统计学差异。所以对实体瘤迭合的白血病患者行早期骨髓移植治疗将是最佳的治疗策略。
, http://www.100md.com
参考文献
1 戴木水，郝思国.白血病与实体瘤的迭合.中华血液学杂志，1993，14：48
2 Shery D,Robert W,Piane C,et al.Therapy-related acute myeloid leakemiaand myelodysplastic Syndrone:A clinical and morphologic sutdy of 65 cases.Blood,1985,65:1364～1372
3 UNSCEAR.Sources and effects of ionizing radiation New York:E.94.Ⅸ.11 United Nations,1994
4 Lois B.Travis,Jane Weeks,Rochelle E,Curtis,et al.Leukemia followinglow-dose total body irradatiom and chemotherapy for non Hodgkin′slymphoma.J Clin Oncol,1996,2:565～571
, 百拇医药
5 Yuji Takemoto,Takeshi Hata,Kouzin Kamino,et al.Leukemia developingafter〔3〕 I treatment for thyroid cancer in a patient with werner′ssydrome:Molecular and cytogenetic studies.Internal Medicine,1995,34:863～867
6 Felix CA,Hosler MR,Winick NJ,et al.All-1 gene rearangements in DNA topoisonerase Ⅱ inhibitor-related leukemia in children.Blood,1995,85(11):3250～3260
7 Mark J,Lynne S,Jacob D,et al.Acute nonlymphocytic leukemia following Etoposid and cisplatin combination chemotherapy for advanced Non-Small-Cell Carinoma of the lung.Blood,1987,70:1412～1417
, 百拇医药
8 Greanes MF.Aetiology of acute leukaemia.Lancet,1997,349:344～349
9 Per Hahn,Norma Nelson,Edward Baral.Leukemia in patients with breastcancer following adjuvant chemotherapy and/or postoperative radiatiomtherapy.Acta oncol,1994,6:599～602
10 Jeanne E,Ted A,Gary Schoch,et al.Stem cell transplntation forsecondary acute myeloid leukemia:evaluation of transplantation asinitial therapy or following induction chemotherapy.Blood,1997,7:2578～2585
(1998-11-28 收稿 1999-02-25 修回), http://www.100md.com
单位：重庆 第三军医大学西南医院血液科 邮政编码：重庆400038
关键词：实体瘤；白血病
临床血液学杂志990408 实体瘤迭合白血病和骨髓增生异常综合征在临床上少见，我院1997～1998年收治6例，报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 6例中，女4例，男2例；年龄30～66岁，平均48.2岁。
1.2 实体瘤的诊断与治疗 6例实体瘤均经病理活检证实：乳腺癌2例，胃癌、脑膜瘤、神经鞘瘤、直肠腺瘤各1例。均行手术治疗，其中1例术后给予顺铂、5-氟尿嘧啶化疗，1例予直线加速器放疗(90 Gy)、并联合环磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶化疗。
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1.3 实体瘤与白血病迭合情况 5例以实体瘤为首发症状，从实体瘤到白血病和骨髓增生异常综合征确诊时间为660 d～4745 d，中位时间2547 d，另1例实体瘤与白血病同时并存。
1.4 白血病的诊断与治疗 6例中L2 2例，M2、M5、CGL、CLL各1例。6例中乏力4例，发热、咳嗽咯痰、出血各2例，视物模糊1例；胸骨压痛、淋巴结肿大、皮肤瘀点瘀斑各4例，肝脾肿大2例。从出现症状到就诊时间为18～97 d，中位时间27 d，就诊时WBC1.4～220×109/L，平均74.5×109/L，Hb 34～100 g/L，平均65.8 g/L，PLT 22～400×109/L，平均114.5×109/L。6例均行诱导缓解治疗，2例L2分别行VDLP及PVCMP方案化疗，1例CGL行马利兰、干扰素治疗，1例M2分别行DA方案化疗，1例M5行TEA方案化疗，1例CLL行马法兰、强的松治疗。
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2 结果
完全缓解3例(1例确诊后第47天死亡，失访、完全缓解1月后复发各1例)，仍继续化疗；部分缓解2例(失访、巩固治疗5年后失访各1例)；1例无效死于确诊后第42天。2例死亡病人死于确诊后第42～147天，平均94.5 d。
3 讨论
3.1 迭合类型 据报道，实体瘤与白血病迭合时，实体瘤多为恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌及肺癌〔1〕，本组6例实体瘤与此基本一致，但原发肿瘤为脑膜瘤、神经鞘瘤者国内外鲜有报道。迭合白血病类型多为ANLL，其次为CGL、ALL、CLL〔1〕，本组病人亦基本符合。但SheryL研究表明实体瘤迭合骨髓增生异常综合征比急性髓性白血病更多见，且30%左右MDS在1～12月内将发展为AML〔2〕。
3.2 迭合病因 ①放疗(RT)：恶性实体瘤术后放疗是引起继发性白血病的常见原因，且其发病率与放疗呈剂量相关性。一般认为剂量>20 Gy，白血病发生的危险性增加〔1〕。但联合国1994年一项报告认为，人群照射只要达到4 Gy，白血病发病率就会明显增加〔3〕。RT可引起DNA碱基脱落、转换、颠换产生移码突变或点突变，可使DNA链断裂，产生基因突变和染色体畸变，从而损伤骨髓造血干细胞使白血病发生率增加。本组1例乳癌患者术后放疗达90 Gy，6年后发生急性非淋巴细胞白血病M2型，故其白血病发生与放疗相关密切。但多数学者认为，单纯放疗引起白血病发病率低，一般不足4%〔4〕。②化疗(CT)：烷化剂是公认的致诱变剂，可与DNA交联引起基因突变，并使5号和7号染色体长臂缺失。这可能激活癌基因RAS，并使抑癌基因P53变异失去与致瘤蛋白(如SV 40)结合能力，失去抑制肿瘤细胞生长作用〔5〕。另外，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，如足叶乙甙、威猛可与DNA、拓扑异构酶Ⅱ形成三联体阻断该酶连接活性，使DNA链断裂，这种断裂多发生于ALL-1基因的断裂点集中区，引起ALL-1基因(MLL，Htrxl,HRX)重排〔6〕，并可通过脱氢酶诱导的自由基损伤DNA，从而引发白血病〔7〕。Greanes〔8〕认为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂还包括吖啶、蒽环类抗生素、喹诺酮类抗生素、儿茶酸、鬼臼脂、苯代谢物、雌激素及某些食品(如芦丁、大豆等)。另外乙亚胺、乙双吗啉、甲氰咪胍安乃近、消炎痛等，亦有引起急性白血病的报道。两例均有使用多种烷化剂史，故白血病发生与化疗关系密切。③病毒：本组5例实体瘤患者术后未予放化疗治疗，白血病发生与之无明显相关。分子生物学研究证实，脑膜瘤患者常有22号染色体缺失。这是许多癌基因重要聚集区，与多种类型的白血病发生有关。C型RNA病毒诱发白血病、淋巴瘤、脑膜瘤的作用已逐渐为人们患者大多数学者接受。笔者推测此类白血病可能是某些C型RNA病毒同时或先后作用于不同组织引起两种肿瘤的迭合。另外不排除某些不明的药物、化学毒物是发生此类白血病的原因。④预后治疗：实体瘤迭合白血病预后均较差，本组3例死亡病例从确诊白血病到死亡平均不足4个月。PerHahn等〔9〕认为导致继发性白血病生存期缩短的原因是因为原发或继发耐药，这类患者发病前多有化疗史。Jeanne等〔10〕的回顾性研究表明对继发性白血病及早诊断和骨髓移植治疗可以降低非复发死亡率，并可延长无病生存期。且未进行诱导缓解治疗即行骨髓移植病人与对照组相比，无明显统计学差异。所以对实体瘤迭合的白血病患者行早期骨髓移植治疗将是最佳的治疗策略。
, http://www.100md.com
参考文献
1 戴木水，郝思国.白血病与实体瘤的迭合.中华血液学杂志，1993，14：48
2 Shery D,Robert W,Piane C,et al.Therapy-related acute myeloid leakemiaand myelodysplastic Syndrone:A clinical and morphologic sutdy of 65 cases.Blood,1985,65:1364～1372
3 UNSCEAR.Sources and effects of ionizing radiation New York:E.94.Ⅸ.11 United Nations,1994
4 Lois B.Travis,Jane Weeks,Rochelle E,Curtis,et al.Leukemia followinglow-dose total body irradatiom and chemotherapy for non Hodgkin′slymphoma.J Clin Oncol,1996,2:565～571
, 百拇医药
5 Yuji Takemoto,Takeshi Hata,Kouzin Kamino,et al.Leukemia developingafter〔3〕 I treatment for thyroid cancer in a patient with werner′ssydrome:Molecular and cytogenetic studies.Internal Medicine,1995,34:863～867
6 Felix CA,Hosler MR,Winick NJ,et al.All-1 gene rearangements in DNA topoisonerase Ⅱ inhibitor-related leukemia in children.Blood,1995,85(11):3250～3260
7 Mark J,Lynne S,Jacob D,et al.Acute nonlymphocytic leukemia following Etoposid and cisplatin combination chemotherapy for advanced Non-Small-Cell Carinoma of the lung.Blood,1987,70:1412～1417
, 百拇医药
8 Greanes MF.Aetiology of acute leukaemia.Lancet,1997,349:344～349
9 Per Hahn,Norma Nelson,Edward Baral.Leukemia in patients with breastcancer following adjuvant chemotherapy and/or postoperative radiatiomtherapy.Acta oncol,1994,6:599～602
10 Jeanne E,Ted A,Gary Schoch,et al.Stem cell transplntation forsecondary acute myeloid leukemia:evaluation of transplantation asinitial therapy or following induction chemotherapy.Blood,1997,7:2578～2585
(1998-11-28 收稿 1999-02-25 修回), http://www.100md.com