发热、肝脾肿大
作者：徐崇民 巫平利
单位：同济医科大学附属协和医院儿科 邮政编码：武汉，430022
关键词：肝脾肿大；发热；病例讨论
临床血液学杂志990422 1 病例介绍
主诉：水肿5个月，发热半月。现病史：患儿男，8岁，1998年7月全身出现皮疹后，开始出现颜面部水肿，后逐渐发展成全身水肿，伴少尿，尿色深黄，同时有恶心、呕吐，呕吐为非喷射性，呕吐物为胃内容物，量不多，同时逐渐出现全身皮肤泛黄，偶有头昏，心慌。1998年10月门诊曾以“肝豆状核变性”收治于协和医院儿科，经有关检查诊断为“肝硬化”，治疗半月症状好转，家长要求出院。出院后1周上述症状复又出现，时重时轻，近半月来出现发热，热型不规则，体温最高可达39.5℃，无寒战及抽搐，伴咳嗽，偶有声嘶，无吼喘及呼吸困难，遂来我院门诊再次求治，以“肝脾肿大，发热待查”收治。起病后，患儿精神差，饮食少，睡眠欠佳，大便正常，小便少。既往史：平素身体状况一般，自半岁后即有反复皮疹史，常有肛周搔痒，服驱虫药曾排出过蛔虫。否认肝炎、结核等传染病史。体格检查：体温40℃，呼吸36次/min，脉博128次/min，血压82/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体重19 kg。急性发热貌，发育一般，营养中等，神清，表情淡漠；全身皮肤粘膜轻-中度黄染，全身有陈旧性皮疹散在，呈湿疹样改变；颜面及四肢明显水肿，呈非凹陷性，浅表淋巴结无肿大，头颅无畸形，五官检查无特殊；颈软，气管居中；胸廓无畸形，双侧呼吸运动对称，双肺呼吸音增粗，可闻及少许干口 罗音，心前区无隆起，无异常震颤，心率128次/min，律齐，心音稍低钝，未闻及病理性杂音；腹部膨隆，软，腹壁静脉显露，无压痛、反跳痛，肝右肋下2 cm，质中等，脾左肋下10 cm，质中等偏硬，移动性浊音(-)，肠鸣音5次/min，腹围51 cm；脊柱四肢无畸形；肛门外生殖器无畸形，发育正常；膝反射、腹壁反射和提睾反射均可引出，双侧对称，脑膜刺激证(-)，未引出病理反射。入院诊断：肝硬化，发热待查。实验室资料：①WBC 12.8×109/L，分类N 12.1%，B 1.47%，E 0.01%，M 1.6%，RBC 3.67 T/L，Hb 107 g/L，PLT 20×109/L；C-反应蛋白11.4 mg/L;ASO 43 IU/ml，ESR 22 mm/h；嗜异凝集反应(-)；ENA全套(-)；骨髓培养：无细菌生长；EBV-IgA 1∶80(+)；②肝功能检查：ALT 328 U/L，AST 610 U/L，总胆红素116.9 μmol/L，直接胆红素71.8；总蛋白70.6，白蛋白32.3，球蛋白38.3，A/G 0.84；乙肝检查(-)；尿常规：UBG 2+(68 μmol/L)，BIL 2+(50 μmol/L)；③K-F环(-)，铜兰蛋白正常；④骨髓检查：反应性增生，其中组织细胞占1.5%，可见成团吞噬细胞；外周血涂片淋巴细胞比例增高，易见异型淋巴细胞(18%)；⑤ECG：窦性心动过速，大致正常心电图；胸片示两肺纹理增粗，余未见异常；B超示肝大，巨脾，腹膜后未见肿大淋巴结；眼底检查无异常；⑥免疫球蛋白：IgA IgG增高，C3稍降低；肾功能和电解质基本正常；⑦血吸虫、肺吸虫、旋毛虫和囊虫免疫印斑检查均为阴性。初步诊断：肝脾肿大、发热原因待查①传染性单核细胞增多症?②恶性组织细胞病?
, 百拇医药
2 讨论
住院医师甲 患儿的病史特点如下：①8岁的男性患儿；②反复水肿5个月，发热半月余；从半岁起反复皮疹，夏重冬轻；③检查：T 40℃，R 36次/min，P 128次/min，BP 82/60 mmHg，神清，精神差，皮肤粘膜黄疸较明显；全身非凹陷性水肿；表浅淋巴结未及，五官(-)；两肺呼吸音粗，可闻少许干口 罗音，心率128次/min，心音低钝，律齐，未闻及杂音；腹软，肝右锁骨中线肋下2 cm，脾在1个月内由左肋下4.5 cm增至10 cm，质均中等；神经系统检查无特殊。④化验检查：白细胞总数高，分类淋巴细胞增高，异淋和单核细胞易见；肝功能明显异常；反应性增生骨髓象；ESR增快；EB病毒-IgA:80(+);IgG↑，C3↓。⑤患儿入院后病情进展较快，出现消化道出血、恶液质及神经精神症状，以致家长要求放弃治疗，不久即死亡。患儿肝脾肿大伴发热，可能的病因如下：
(1)感染性：①病毒感染：以传染性单核细胞增多症和巨细胞病毒(CMW)全身感染多见。患儿发热、黄疸、肝功能受损、肝脾肿大、皮疹，EBV-IgA↑，血中淋巴细胞比例高，易见异淋等须与这两种疾病鉴别，但传单发热在前，且有明显咽峡炎和淋巴结肿大，嗜异凝集反应(+)，脾大但质地柔软，鲜有巨脾者，均与该患儿不符；而CWV感染有时可表现为嗜异凝集反应(-)的传单，但更多表现为肺炎、消化道炎、脑炎，发热不是突出表现，与该患儿也不符。②细菌感染：伤寒多为先发热而后出现肝脾肿大、白细胞总数多减少可排除；败血症因无高热中毒症状在前且巨脾质偏硬，骨髓培养(-)可排除；结核胸片不支持。③寄生虫感染：几种较主要的寄生虫检查均为阴性，且血中嗜酸性粒细胞不增高可排除。④原虫感染：慢性疟疾可表现为肝脾肿大，脾大为主、发热、黄疸，但不好解释患儿全身水肿、皮疹及先有肝脾肿大、全身水肿而后出现的发热，同时病情恶化太快；黑热病有双峰热型、脾大，骨髓检查可发现发现黑热病小体，也可排除。
, 百拇医药
(2)非感染性：①血液病：患儿肝大巨脾伴发热而后出现恶液质、出血、抽搐病情迅速恶化，慢性白血病不能排除，虽然骨髓检查原始+早幼粒细胞数目只有2.5%，但也不能完全排除之；②结缔组织病：幼年型类风湿病发热为主伴肝脾肿大、一过性皮疹与该儿相似，但患儿在发热前早就有肝脾肿大，且呈巨脾，病情转归太差，同时ENA全套(-)，可予排除；川畸病持续高热、淋巴结肿大、咽峡炎、杨梅舌、眼结膜充血、指趾硬性水肿伴脱皮等明显与该儿不符；系统性红斑狼疮女性多见，蝶型红斑、光敏感、肾功能受损、ENA检查异常等均与患儿病情不符。③肿瘤：恶性淋巴瘤，患儿淋巴结不大，可排除；恶性组织细胞病，是一种全身性异常组织细胞恶性增生性疾病，临床表现多种多样多，且无特异性，发热、肝脾淋巴结肿大、黄疸、出血，病情迅速恶化等与本病相似，而该患儿先全身水肿、肝脾肿大后发热，骨髓象不支持，但不能完全排除。
据此，应考虑为恶性组织细胞病，其次为传染性单核细胞增多症。
住院医师乙 根据患儿病史特点，应考虑患儿有全身慢病毒感染(如CMV)，因患儿自幼即有反复皮疹，后逐渐出现肝脾肿大、黄疸，肝功能受损，甚至全身水肿，较符合CMV全身感染，而此种病毒感染可作为诱因导致反应性嗜血组织细胞增生症，出现发热、出血、神经精神改变，病情急转直下。
, 百拇医药
主治医师甲 患儿不规则发热，肝脾肿大以脾大为主，黄疸、贫血、抽搐，慢性疟疾-脑型疟疾需要考虑。但患儿病初无明显发热史，全身水肿，病情恶化太快，全身出血等均不能以疟疾来解释；慢性白血病可有巨脾、肝脏浸润而致肝功能损害、发热，急变时病情迅速恶化，虽然骨髓象不支持，但不能轻易排除。
教授甲 诊断应以网状内皮系统疾病为主，其主要内容为组织细胞病，目前对该病的新分类及研究进展如下：
(1)分类：①反应性巨噬细胞型细胞增生，包括：储存池疾病：Gaucher disease, Niermann-Pick disease和髓磷脂缺陷病。良性增殖性巨噬细胞疾病：播散性黄瘤，多中心网状组织细胞增多症，幼年黄色肉芽肿。非恶性嗜血细胞性巨噬细胞疾病：暴发性嗜血细胞综合征，组织细胞增生伴块状型淋巴结病(Rosai Dorfmen disease)。巨噬细胞恶性疾病：急性单核细胞白血病，慢性粒单细胞白血病，恶性5 q35细胞细胞增多症。②反应性郎格罕细胞(树枝状细胞)型组织细胞增生：良性郎格罕细胞型组织细胞增生症：嗜酸性肉芽肿(Hand-Schuller-Christian病)，复发性郎格罕细胞型组织细胞增生症，自愈性组织细胞增生症；恶性郎格罕细胞型组织细胞增生症(假定)：进展性郎格罕细胞型组织细胞增生症(Letter-Siwe病)，郎格罕细胞淋巴瘤，树枝状细胞淋巴瘤。
, http://www.100md.com
(2)反应性组织细胞增生症：目前称反应性巨噬细胞型组织细胞增生症。严重感染(病毒、细菌、真菌、原虫等)；药物过敏；肿瘤均可诱发。持续高热为特点(至少持续1周以上)，部分伴黄疸、肝功能损害、全身衰竭，全血细胞或至少二系减少(但不是由骨髓抑制所致)。骨髓、肝脾中有数量不等的组织细胞(>3%)，形态正常，但有吞噬血细胞现象，故又名反应性嗜血性组织细胞增生症；其中，不少病例凶险，短期死亡称为暴发性反应嗜血性组织细胞增生症；多数随原发病的好转症状消失终至痊愈。
(3)恶性组织细胞病：早年称恶网，近来改称为恶组，但又发现本病异常的组织细胞具有T淋巴细胞受体(Tcr)基因重排而无单核巨噬细胞应有的CD68抗原表达，故建议命名为周围T细胞淋巴瘤伴噬血细胞综合征。
(4)组织细胞增生症X：现提出郎罕细胞型组织细胞增生症。该患儿的临床经过较符合反应性嗜血性组织细胞增生症，起病时脾大且有皮疹，黄疸及肝功能受损，后期出现高热和神经系统症状(该病神经系统表现多见于儿童)，死于DIC。遗憾的是该患儿未作高脂血症和低纤维蛋白血症等方面的检查来进一步证实之，同时骨髓象中虽然发现吞噬细胞，但未见有吞噬血细胞现象，需要进一步核查骨髓片。
教授乙 复习病史，该患儿是在肝硬化的基础上合并有EB病毒感染，从而导致暴发性嗜血性组织细胞增生症，整个临床表现和演变较符合此病特点。虽然骨髓未发现吞噬血细胞的组织细胞，但未作肝脾穿刺，不能排除这些部位存在着吞噬血细胞的组织细胞，至于血脂升高在感染性因素所致的嗜血性组织细胞增生症中少见。该病是反应性的而非肿瘤性的，在暴发性病例中约有40%的死亡率。治疗主要采用大剂量丙种球蛋白静脉滴注、化疗+环孢霉素A及对症治疗。
附记 进一步核查骨髓片，发现有巨噬细胞吞噬红细胞现象，故“反应性嗜血性组织细胞增生症”诊断成立。
(1999-03-08 收稿), 百拇医药
单位：同济医科大学附属协和医院儿科 邮政编码：武汉，430022
关键词：肝脾肿大；发热；病例讨论
临床血液学杂志990422 1 病例介绍
主诉：水肿5个月，发热半月。现病史：患儿男，8岁，1998年7月全身出现皮疹后，开始出现颜面部水肿，后逐渐发展成全身水肿，伴少尿，尿色深黄，同时有恶心、呕吐，呕吐为非喷射性，呕吐物为胃内容物，量不多，同时逐渐出现全身皮肤泛黄，偶有头昏，心慌。1998年10月门诊曾以“肝豆状核变性”收治于协和医院儿科，经有关检查诊断为“肝硬化”，治疗半月症状好转，家长要求出院。出院后1周上述症状复又出现，时重时轻，近半月来出现发热，热型不规则，体温最高可达39.5℃，无寒战及抽搐，伴咳嗽，偶有声嘶，无吼喘及呼吸困难，遂来我院门诊再次求治，以“肝脾肿大，发热待查”收治。起病后，患儿精神差，饮食少，睡眠欠佳，大便正常，小便少。既往史：平素身体状况一般，自半岁后即有反复皮疹史，常有肛周搔痒，服驱虫药曾排出过蛔虫。否认肝炎、结核等传染病史。体格检查：体温40℃，呼吸36次/min，脉博128次/min，血压82/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体重19 kg。急性发热貌，发育一般，营养中等，神清，表情淡漠；全身皮肤粘膜轻-中度黄染，全身有陈旧性皮疹散在，呈湿疹样改变；颜面及四肢明显水肿，呈非凹陷性，浅表淋巴结无肿大，头颅无畸形，五官检查无特殊；颈软，气管居中；胸廓无畸形，双侧呼吸运动对称，双肺呼吸音增粗，可闻及少许干口 罗音，心前区无隆起，无异常震颤，心率128次/min，律齐，心音稍低钝，未闻及病理性杂音；腹部膨隆，软，腹壁静脉显露，无压痛、反跳痛，肝右肋下2 cm，质中等，脾左肋下10 cm，质中等偏硬，移动性浊音(-)，肠鸣音5次/min，腹围51 cm；脊柱四肢无畸形；肛门外生殖器无畸形，发育正常；膝反射、腹壁反射和提睾反射均可引出，双侧对称，脑膜刺激证(-)，未引出病理反射。入院诊断：肝硬化，发热待查。实验室资料：①WBC 12.8×109/L，分类N 12.1%，B 1.47%，E 0.01%，M 1.6%，RBC 3.67 T/L，Hb 107 g/L，PLT 20×109/L；C-反应蛋白11.4 mg/L;ASO 43 IU/ml，ESR 22 mm/h；嗜异凝集反应(-)；ENA全套(-)；骨髓培养：无细菌生长；EBV-IgA 1∶80(+)；②肝功能检查：ALT 328 U/L，AST 610 U/L，总胆红素116.9 μmol/L，直接胆红素71.8；总蛋白70.6，白蛋白32.3，球蛋白38.3，A/G 0.84；乙肝检查(-)；尿常规：UBG 2+(68 μmol/L)，BIL 2+(50 μmol/L)；③K-F环(-)，铜兰蛋白正常；④骨髓检查：反应性增生，其中组织细胞占1.5%，可见成团吞噬细胞；外周血涂片淋巴细胞比例增高，易见异型淋巴细胞(18%)；⑤ECG：窦性心动过速，大致正常心电图；胸片示两肺纹理增粗，余未见异常；B超示肝大，巨脾，腹膜后未见肿大淋巴结；眼底检查无异常；⑥免疫球蛋白：IgA IgG增高，C3稍降低；肾功能和电解质基本正常；⑦血吸虫、肺吸虫、旋毛虫和囊虫免疫印斑检查均为阴性。初步诊断：肝脾肿大、发热原因待查①传染性单核细胞增多症?②恶性组织细胞病?
, 百拇医药
2 讨论
住院医师甲 患儿的病史特点如下：①8岁的男性患儿；②反复水肿5个月，发热半月余；从半岁起反复皮疹，夏重冬轻；③检查：T 40℃，R 36次/min，P 128次/min，BP 82/60 mmHg，神清，精神差，皮肤粘膜黄疸较明显；全身非凹陷性水肿；表浅淋巴结未及，五官(-)；两肺呼吸音粗，可闻少许干口 罗音，心率128次/min，心音低钝，律齐，未闻及杂音；腹软，肝右锁骨中线肋下2 cm，脾在1个月内由左肋下4.5 cm增至10 cm，质均中等；神经系统检查无特殊。④化验检查：白细胞总数高，分类淋巴细胞增高，异淋和单核细胞易见；肝功能明显异常；反应性增生骨髓象；ESR增快；EB病毒-IgA:80(+);IgG↑，C3↓。⑤患儿入院后病情进展较快，出现消化道出血、恶液质及神经精神症状，以致家长要求放弃治疗，不久即死亡。患儿肝脾肿大伴发热，可能的病因如下：
(1)感染性：①病毒感染：以传染性单核细胞增多症和巨细胞病毒(CMW)全身感染多见。患儿发热、黄疸、肝功能受损、肝脾肿大、皮疹，EBV-IgA↑，血中淋巴细胞比例高，易见异淋等须与这两种疾病鉴别，但传单发热在前，且有明显咽峡炎和淋巴结肿大，嗜异凝集反应(+)，脾大但质地柔软，鲜有巨脾者，均与该患儿不符；而CWV感染有时可表现为嗜异凝集反应(-)的传单，但更多表现为肺炎、消化道炎、脑炎，发热不是突出表现，与该患儿也不符。②细菌感染：伤寒多为先发热而后出现肝脾肿大、白细胞总数多减少可排除；败血症因无高热中毒症状在前且巨脾质偏硬，骨髓培养(-)可排除；结核胸片不支持。③寄生虫感染：几种较主要的寄生虫检查均为阴性，且血中嗜酸性粒细胞不增高可排除。④原虫感染：慢性疟疾可表现为肝脾肿大，脾大为主、发热、黄疸，但不好解释患儿全身水肿、皮疹及先有肝脾肿大、全身水肿而后出现的发热，同时病情恶化太快；黑热病有双峰热型、脾大，骨髓检查可发现发现黑热病小体，也可排除。
, 百拇医药
(2)非感染性：①血液病：患儿肝大巨脾伴发热而后出现恶液质、出血、抽搐病情迅速恶化，慢性白血病不能排除，虽然骨髓检查原始+早幼粒细胞数目只有2.5%，但也不能完全排除之；②结缔组织病：幼年型类风湿病发热为主伴肝脾肿大、一过性皮疹与该儿相似，但患儿在发热前早就有肝脾肿大，且呈巨脾，病情转归太差，同时ENA全套(-)，可予排除；川畸病持续高热、淋巴结肿大、咽峡炎、杨梅舌、眼结膜充血、指趾硬性水肿伴脱皮等明显与该儿不符；系统性红斑狼疮女性多见，蝶型红斑、光敏感、肾功能受损、ENA检查异常等均与患儿病情不符。③肿瘤：恶性淋巴瘤，患儿淋巴结不大，可排除；恶性组织细胞病，是一种全身性异常组织细胞恶性增生性疾病，临床表现多种多样多，且无特异性，发热、肝脾淋巴结肿大、黄疸、出血，病情迅速恶化等与本病相似，而该患儿先全身水肿、肝脾肿大后发热，骨髓象不支持，但不能完全排除。
据此，应考虑为恶性组织细胞病，其次为传染性单核细胞增多症。
住院医师乙 根据患儿病史特点，应考虑患儿有全身慢病毒感染(如CMV)，因患儿自幼即有反复皮疹，后逐渐出现肝脾肿大、黄疸，肝功能受损，甚至全身水肿，较符合CMV全身感染，而此种病毒感染可作为诱因导致反应性嗜血组织细胞增生症，出现发热、出血、神经精神改变，病情急转直下。
, 百拇医药
主治医师甲 患儿不规则发热，肝脾肿大以脾大为主，黄疸、贫血、抽搐，慢性疟疾-脑型疟疾需要考虑。但患儿病初无明显发热史，全身水肿，病情恶化太快，全身出血等均不能以疟疾来解释；慢性白血病可有巨脾、肝脏浸润而致肝功能损害、发热，急变时病情迅速恶化，虽然骨髓象不支持，但不能轻易排除。
教授甲 诊断应以网状内皮系统疾病为主，其主要内容为组织细胞病，目前对该病的新分类及研究进展如下：
(1)分类：①反应性巨噬细胞型细胞增生，包括：储存池疾病：Gaucher disease, Niermann-Pick disease和髓磷脂缺陷病。良性增殖性巨噬细胞疾病：播散性黄瘤，多中心网状组织细胞增多症，幼年黄色肉芽肿。非恶性嗜血细胞性巨噬细胞疾病：暴发性嗜血细胞综合征，组织细胞增生伴块状型淋巴结病(Rosai Dorfmen disease)。巨噬细胞恶性疾病：急性单核细胞白血病，慢性粒单细胞白血病，恶性5 q35细胞细胞增多症。②反应性郎格罕细胞(树枝状细胞)型组织细胞增生：良性郎格罕细胞型组织细胞增生症：嗜酸性肉芽肿(Hand-Schuller-Christian病)，复发性郎格罕细胞型组织细胞增生症，自愈性组织细胞增生症；恶性郎格罕细胞型组织细胞增生症(假定)：进展性郎格罕细胞型组织细胞增生症(Letter-Siwe病)，郎格罕细胞淋巴瘤，树枝状细胞淋巴瘤。
, http://www.100md.com
(2)反应性组织细胞增生症：目前称反应性巨噬细胞型组织细胞增生症。严重感染(病毒、细菌、真菌、原虫等)；药物过敏；肿瘤均可诱发。持续高热为特点(至少持续1周以上)，部分伴黄疸、肝功能损害、全身衰竭，全血细胞或至少二系减少(但不是由骨髓抑制所致)。骨髓、肝脾中有数量不等的组织细胞(>3%)，形态正常，但有吞噬血细胞现象，故又名反应性嗜血性组织细胞增生症；其中，不少病例凶险，短期死亡称为暴发性反应嗜血性组织细胞增生症；多数随原发病的好转症状消失终至痊愈。
(3)恶性组织细胞病：早年称恶网，近来改称为恶组，但又发现本病异常的组织细胞具有T淋巴细胞受体(Tcr)基因重排而无单核巨噬细胞应有的CD68抗原表达，故建议命名为周围T细胞淋巴瘤伴噬血细胞综合征。
(4)组织细胞增生症X：现提出郎罕细胞型组织细胞增生症。该患儿的临床经过较符合反应性嗜血性组织细胞增生症，起病时脾大且有皮疹，黄疸及肝功能受损，后期出现高热和神经系统症状(该病神经系统表现多见于儿童)，死于DIC。遗憾的是该患儿未作高脂血症和低纤维蛋白血症等方面的检查来进一步证实之，同时骨髓象中虽然发现吞噬细胞，但未见有吞噬血细胞现象，需要进一步核查骨髓片。
教授乙 复习病史，该患儿是在肝硬化的基础上合并有EB病毒感染，从而导致暴发性嗜血性组织细胞增生症，整个临床表现和演变较符合此病特点。虽然骨髓未发现吞噬血细胞的组织细胞，但未作肝脾穿刺，不能排除这些部位存在着吞噬血细胞的组织细胞，至于血脂升高在感染性因素所致的嗜血性组织细胞增生症中少见。该病是反应性的而非肿瘤性的，在暴发性病例中约有40%的死亡率。治疗主要采用大剂量丙种球蛋白静脉滴注、化疗+环孢霉素A及对症治疗。
附记 进一步核查骨髓片，发现有巨噬细胞吞噬红细胞现象，故“反应性嗜血性组织细胞增生症”诊断成立。
(1999-03-08 收稿), 百拇医药