高血压微血管反应性变化及粉防己碱的影响*
作者：李庆平 陆泽安 饶曼人
单位：210029 江苏省南京市，南京医科大学心血管药理研究室
关键词：高血压；微循环；粉防己碱
中国微循环990403
【摘要】 目的 观察肾血管性高血压大鼠(RHR)微血管反应性变化及粉防己碱的影响。方法 用冷热刺激诱导大鼠耳廓微血管舒缩，用血流量变化与恢复时间评价微血管舒缩反应能力。结果 RHR热刺激引起的微血管舒张反应降低，冷刺激导致的微血管收缩反应增强，去除刺激后血流的完全恢复延迟，伴血清ACE活性升高和NO含量降低。粉防己碱可有效改善上述变化。结论 RHR微血管对缩舒血管刺激的反应性异常，粉防己碱具有良好的改善微血管反应性作用，其机制与维护内皮功能的完整性有关。
Effect of Tetrandrine on Microvascular Reactivety in Renovascular Hypertensive Rats
, 百拇医药
Li Qingping，Lu Ze’an，Rao Manren.
Department of Cardiovascular Pharmacology，Nanjing Medical University，Nanjing 210029
【Abstract】 Objective To observe the changes of microvascular reactivity to vasomotor stimuli and the effect of tetrandrine on renovascular hypertensive rats(RHR).Methods The constriction and dilation of auricle microvessles were induced by cold and hot stimulus resperctively，microvascular reactivity was evaluated by both the amplitude and the period of changes in blood flow.Results RHR exhibited a significant decreased response to hot stimulus and an increased response to cold stimulus in microvessles，and a prolonged period of returning to normal in blood flow after either stimulus withdrawal，with a significant elevation of serum ACE activity and a decline of serum nitric oxide level.Tetrandrine could significantly moderate those changes in RHR.Conclution There may be an abnormal reactivity to vasoconstrictive and vasodilative stimuli in microvessles in RHR.Tetrandrine ameliorated the reactivity of microvessels to stimuli through the mechanism of preserving endotheium functions.
, 百拇医药
【Key words】 Hypertension Microcirculation Tetrandrine
高血压的重要病理生理特点之一是外周阻力升高，其中50%～90%的压力梯度改变发生在微循环系统。有证据表明微循环既是体循环压力增高的起因，又是高血压靶器官损害的目标[1]。微血管稀疏、硬化、狭窄和关闭[2]可加重高血压时血液流变学异常，使微循环结构和功能进一步改变，从而进一步升高血压，损害靶器官，形成恶性循环。因此，微循环结构与功能状态是高血压发生发展与药物疗效的重要评价指标。粉防己碱由中药粉防己中提出的生物碱，具有良好的降压，抗心肌缺血作用[3，4]。本研究拟以大鼠耳廓微循环为对象，观察肾血管性高血压大鼠微血管反应性变化及粉防己碱的影响，以进一步探讨血压升高及粉防己碱降压作用与微循环的关系。
材料和方法
1 药品与试剂
, 百拇医药
粉防己碱购自成都高新植物药厂，纯度98.4%，NO测定试剂盒为南京建成生物工程研究所产品，马尿酰甘氨酰甘氨酸(HGG)为Sigma公司产品，其他试剂均为市售分析纯。
2 动物及分组
雄性Sprague-Dawley大鼠，体重200±20g，购自江苏省实验动物中心，普食饲养。清醒状态下以尾套法测血压作为基础值后，制备Goldblatt二肾一夹(2K1C)肾血管性高血压大鼠(RHR)模型。术后每2周测1次血压，术后4周将血压大于20kPa者随机分为给药组和高血压同期对照组。由于2K1C大鼠术后4周血压升高趋于稳定，术后9周形成明显的心血管重构，本研究分别观测粉防己碱在心血管重构形成前(预防组)、形成后(逆转组)开始给药对微血管反应性的影响，预防组于术后第5周始，逆转组于术后第10周始给予粉防己碱，均以50mg.kg-1.d-1加入饮水中，连续6周。实验另设伪手术组。
, 百拇医药
3 耳廓微循环及微血管反应性观测
分别于术后10周，16周及给药后6周用水合氯醛0.3g.kg-1,ip麻醉大鼠，用眼科剪修去耳廓背侧绒毛后置解剖显微镜下观察微循环血管密度，直径及血管渗出情况。
将大鼠俯卧于自制工作台，固定一侧耳廓，用激光多普勒血流仪(LDF—3型，南开大学电子仪器厂)测定基础血流。分别将自制热水囊(55～60℃)和冰水囊(0～4℃)垫于耳下，连续观察微循环血流变化及去除水囊后血流恢复情况，用平衡记录仪同步记录血流量变化，用秒表记录时相变化。为防误差，实验均测3次取平均值，并保证激光探头位置的固定。
4 血清硝酸盐/亚硝酸盐(NOx)含量测定。
微循环观测后，由眶静脉采血分离血清，按试剂盒说明用硝酸还原酶法测血清硝酸盐/亚硝酸盐含量。
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5 血清血管紧张素转化酶(ACE)活性测定
用马尿酰甘氨酰甘氨酸(HGG)分解法[5]。
6 统计处理
所有数据均以
±s表示，微血管冷热刺激前后血流变化比较用配对t检验，组间比较用成组t检验，以P<0.05为有显著性差异。
结 果
1 血压变化
2K1C术后4周，血压升高均在5kPa以上，并相对稳定在21kPa左右(P<0.001，与伪手术组相比)。粉防己碱术后第5周给药(预防组)或术后第10周给药(逆转组)，连续6周，均可有效降压(P<0.05，与给药前及同期高血压组相比)见图1。
, 百拇医药
图1 RHR术后血压变化及粉防己碱的影响±s，n=7,***P<0.001，与伪手术组相比；
##P<0.01，与同期高血压组相比。
2 血管形态变化
2K1C术后10周可见部分微血管边界不清，7只动物中有3只出现微血管渗出或出血点，占42.8%；术后16周为5/7，占71.4%；粉防己碱预防及逆转组分别为2/7(占26.8%)和3/7(占42.8%)。表明粉防己碱对微血管形态有良好的保护作用。
3 微血管血流量变化
本研究用激光多普勒血流仪输出的电压信号反映单位体积内血液灌流量的大小，后者与测量局部单位体积内血管数及血流速度成正比。高血压大鼠及治疗组基础血流与伪手术组相比无显著差异，提示耳廓局部微血管的数量尚无明显变化。
, 百拇医药
本研究用冷热水囊分别诱导微血管收缩与舒张反应。由表1可见，2K1C术后10周和16周，大鼠耳廓微血管对冷刺激所引起的血流下降和热刺激引起的血流增加与伪手术组相比均有显著性差异。预防组用药6周有效改善冷热刺激时的微血管血流变化，逆转组可有效改善舒血管反应，对缩血管反应的影响不明显(见表1)。
表1 微循环血流变化(mV)及粉防己碱的影响(±s)
组 别
基 础 血 流
热 刺 激
冷 刺 激
峰 值 血 流
变 化 率 (%)
, 百拇医药
谷 值 血 流
变 化 率 (%)
术后10周：
伪手术组
高血压组
粉防己碱预防组
145±10
141±32
149±15
282±19
202±46
272±22
, http://www.100md.com
96±28
45±22**
86±22＃＃
113±14
96±20
120±24
-22±7
-34±11*
-26±7＃
术后16周:
伪手术组
, 百拇医药 高血压组
粉防己碱逆转组
148±15
134±31
142±27
279±23
194±41
284±49
90±25
51±16**
100±45＃
117±21
, 百拇医药
76±23
92±23
-21±10
-38±12*
-31±9
n=7,*P<0.05，**P<0.01，与同期伪手术组相比；#P<0.05，##P<0.01，与同期高血压组相比。
4 舒缩反应的时相变化
本研究用微循环血流时相变化评价微血管顺应性。将各组大鼠受到冷热刺激后血流变化达到最大值所需的时间分别称为达谷时与达峰时，各组间达谷时无差异；高血压大鼠达峰时有滞后趋势，但与伪手术组无显著差异；粉防己碱预防组较同期高血压组达峰时缩短。去除热刺激后血流恢复至正常分快慢两个时相，各组快相恢复时间差异不大，但高血压大鼠热刺激后慢相恢复明显延长，粉防己碱预防组及逆转组均可有效加快慢相恢复；高血压大鼠冷刺激后血流恢复至正常的时间明显延长，粉防己碱预防和逆转组冷刺激后恢复时间均缩短(见表2)。
, 百拇医药
表2 微循环血流时相变化(秒)及粉防己碱的影响(±s)
组 别
热 刺 激
冷 刺 激
达 峰 时
快 相 恢 复
慢 相 恢 复
达 谷 时
恢 复 时
术后10周：
伪手术组
, 百拇医药
高血压组
粉防己碱预防组
53±13
59±9
42±16＃
26±8
34±13
21±5＃
143±37
301±47***
131±54＃＃＃
16±6
, 百拇医药
19±5
16±9
23±10
47±22
31±10＃
术后16周：
伪手术组
高血压组
粉防己碱逆转组
61±20
72±28
56±22
, http://www.100md.com 29±11
26±5
29±12
111±41
297±37***
98±45＃＃＃
19±9
17±5
21±10
27±12
49±13**
33±13＃
, http://www.100md.com
n=7，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与同期伪手术组相比；#P<0.05，###P<0.001，与同期高血压组相比。
5 血清NOx含量与ACE活性
2K1C术后10周和16周，血清ACE活性逐渐增高，NOx含量降低。粉防己碱预防及逆转组血清NOx水平均明显提高；血清ACE活性略降低，但与高血压组相比差异不显著(见图2)。
图2 血清NOx含量与ACE活性变化及粉防己碱的影响±s，n=7,***P<0.001，与伪手术组相比；
, http://www.100md.com
#P<0.05，##P<0.01，与同期高血压组相比。
讨 论
微血管对冷刺激的反应性反映血管的收缩能力，因此冷加压反应被作为高血压的一项重要指标[6]。本文结果表明，肾血管性高血压发生发展过程中，冷刺激引起的血管收缩和血流量下降程度加强，收缩维持时间延长，提示毛细血管前小动脉的收缩性增强，微循环对缩血管刺激的反应性提高。有报道称，冷刺激使局部血浆内皮素水平迅速增高[7]。本研究示，2K1C术后大鼠血清ACE活性增高，这将导致循环与血管局部自分泌旁分泌产生的血管紧张素Ⅱ增多。因此，循环血中收缩因子的含量增加是RHR微血管收缩性增强的重要原因之一。
局部血流量增加可能有血管舒张和血流加速双重因素，而血管舒张又与神经反应性，肌原性及局部舒血管物质的释放量有关。热刺激后血流量增加程度可反映血管平滑肌舒张性能及微循环的储备能力[8]。本研究结果示2K1C术后10周与16周热刺激峰值血流均明显降低，达峰时也呈逐渐延长趋势，表明RHR对热刺激的反应性和微循环储备能力均呈进行性下降。本研究发现去除热刺激后血流恢复至正常的过程分快慢两个时相，其形成机制不明，推测由于血管舒张后血流量增多流速加快，可迅速带走由神经原性及局部自分泌旁分泌的血管活性物质[8]，这可能是去除热刺激后快相恢复的机制，而慢相恢复则可能部分反映平滑肌细胞自身的顺应性。值得注意的是，高血压大鼠去除热刺激后的快相恢复与伪手术之间没有差异，而慢相恢复时间明显延长。根据RHR微血管对冷，热刺激去除后的恢复均减慢，且峰值血流变化较谷值血流变化更明显(分别为P<0.01和P<0.05，与伪手术组相比)，提示RHR微血管顺应性下降，且舒血管功能下降较缩血管功能增强更为明显。
, 百拇医药
NO是体内重要的舒血管活性因子，与AⅡ等缩血管因子相抗衡，维持正常血压和总外周阻力。本研究示肾血管性高血压大鼠术后10周，16周NO持续降低，可能与高血压血管内皮损伤和NO合酶的抑制有关。NO产量降低使之对AⅡ与内皮素等缩血管因子的抗衡作用大大降低，是高血压血管舒张功能下降微循环重构的重要原因[9，10]，也是微循环对缩血管刺激高反应性的机制之一。粉防己碱是一中药来源的钙拮抗剂，其降压作用也有报导[3]。一般认为其降压机制与阻滞血管平滑肌钙通道，减轻细胞内钙超载，降低血管对收缩刺激的反应性有关。本研究示粉防己碱在降压的同时，可使心血管重构形成前及形成后微循环反应性及微血管顺应性得到良好的改善。推测粉防己碱可能是通过抑制内皮细胞钙超载而维护内皮的完整性，这样既可减少内皮ACE的释放，使血清ACE活性降低，又可保护内皮产生和释放NO的功能，从而间接地对抗缩血管体系。因此，粉防己碱的降压，保护正常微循环的作用除了与其抑制电压依赖性钙通道，降低血管平滑肌对缩血管刺激的反应性有关以外，还与其有效保护血管内皮，维护较为健全的舒血管机制有关。
, http://www.100md.com
*本课题受江苏省自然科学基金资助(BK97049)
参考文献
1 Vicant E.Hypertension and microcirculation： a brief overview of experimental studies.J Hypertension.1992，10(suppl 5)：s59
2 Boudier H，Noble J，Mersing M，et al.The microcirculation and hypertension.J Hypertension.1992，10(suppl 7)：s147
3 Fang DC，Jiang MX.Studies on tetrandrine calcium antagonistic action.Chin Med J.1986，99(8)：638
, 百拇医药
4 李庆平，杨解人，饶曼人.预先给予粉防己碱对大鼠工作心脏缺血再灌注损伤的保护作用.中国药理学与毒理学杂志.1994，8(2)：114
5 田牛主编.微循环方法学.修订版.北京： 原子能出版社.1993，87～89
6 Wood DL，Sheps SG，Elveback LR，et al.The cold pressor test as a predictor of hypertension.Hypertension.1984，6(3)：301
7 Fyhyquist F，Saijonmaa O，Metsarinne K，Tikkanen I，et al.Raised plasma endothelin I concentration following cold pressor test.Biochem Biophys Res Communi.1990，169(1)：217
, 百拇医药
8 黄益民，刘舒，刘燕霞，等.硒对自由基损伤的红细胞引起微循环紊乱的保护作用动物实验及临床研究.生理学报.1998，50(3)：315
9 Sigmon DH，Beierwaltes WH.Influence of nitric oxide in the chronic phase of two-kidney，one clip renovascular hypertension.Hypertension.1998，31(2)：649
10 Numaguchi K，Egashira K，Takemoto M，et al.Chronic inhibition of nitric oxide synthesis causes coronary microvascular remodeling in rats.Hypertension.1995，26(part 1)：957
收稿： 1999-04-01 修回： 1999-06-08, 百拇医药
单位：210029 江苏省南京市，南京医科大学心血管药理研究室
关键词：高血压；微循环；粉防己碱
中国微循环990403
【摘要】 目的 观察肾血管性高血压大鼠(RHR)微血管反应性变化及粉防己碱的影响。方法 用冷热刺激诱导大鼠耳廓微血管舒缩，用血流量变化与恢复时间评价微血管舒缩反应能力。结果 RHR热刺激引起的微血管舒张反应降低，冷刺激导致的微血管收缩反应增强，去除刺激后血流的完全恢复延迟，伴血清ACE活性升高和NO含量降低。粉防己碱可有效改善上述变化。结论 RHR微血管对缩舒血管刺激的反应性异常，粉防己碱具有良好的改善微血管反应性作用，其机制与维护内皮功能的完整性有关。
Effect of Tetrandrine on Microvascular Reactivety in Renovascular Hypertensive Rats
, 百拇医药
Li Qingping，Lu Ze’an，Rao Manren.
Department of Cardiovascular Pharmacology，Nanjing Medical University，Nanjing 210029
【Abstract】 Objective To observe the changes of microvascular reactivity to vasomotor stimuli and the effect of tetrandrine on renovascular hypertensive rats(RHR).Methods The constriction and dilation of auricle microvessles were induced by cold and hot stimulus resperctively，microvascular reactivity was evaluated by both the amplitude and the period of changes in blood flow.Results RHR exhibited a significant decreased response to hot stimulus and an increased response to cold stimulus in microvessles，and a prolonged period of returning to normal in blood flow after either stimulus withdrawal，with a significant elevation of serum ACE activity and a decline of serum nitric oxide level.Tetrandrine could significantly moderate those changes in RHR.Conclution There may be an abnormal reactivity to vasoconstrictive and vasodilative stimuli in microvessles in RHR.Tetrandrine ameliorated the reactivity of microvessels to stimuli through the mechanism of preserving endotheium functions.
, 百拇医药
【Key words】 Hypertension Microcirculation Tetrandrine
高血压的重要病理生理特点之一是外周阻力升高，其中50%～90%的压力梯度改变发生在微循环系统。有证据表明微循环既是体循环压力增高的起因，又是高血压靶器官损害的目标[1]。微血管稀疏、硬化、狭窄和关闭[2]可加重高血压时血液流变学异常，使微循环结构和功能进一步改变，从而进一步升高血压，损害靶器官，形成恶性循环。因此，微循环结构与功能状态是高血压发生发展与药物疗效的重要评价指标。粉防己碱由中药粉防己中提出的生物碱，具有良好的降压，抗心肌缺血作用[3，4]。本研究拟以大鼠耳廓微循环为对象，观察肾血管性高血压大鼠微血管反应性变化及粉防己碱的影响，以进一步探讨血压升高及粉防己碱降压作用与微循环的关系。
材料和方法
1 药品与试剂
, 百拇医药
粉防己碱购自成都高新植物药厂，纯度98.4%，NO测定试剂盒为南京建成生物工程研究所产品，马尿酰甘氨酰甘氨酸(HGG)为Sigma公司产品，其他试剂均为市售分析纯。
2 动物及分组
雄性Sprague-Dawley大鼠，体重200±20g，购自江苏省实验动物中心，普食饲养。清醒状态下以尾套法测血压作为基础值后，制备Goldblatt二肾一夹(2K1C)肾血管性高血压大鼠(RHR)模型。术后每2周测1次血压，术后4周将血压大于20kPa者随机分为给药组和高血压同期对照组。由于2K1C大鼠术后4周血压升高趋于稳定，术后9周形成明显的心血管重构，本研究分别观测粉防己碱在心血管重构形成前(预防组)、形成后(逆转组)开始给药对微血管反应性的影响，预防组于术后第5周始，逆转组于术后第10周始给予粉防己碱，均以50mg.kg-1.d-1加入饮水中，连续6周。实验另设伪手术组。
, 百拇医药
3 耳廓微循环及微血管反应性观测
分别于术后10周，16周及给药后6周用水合氯醛0.3g.kg-1,ip麻醉大鼠，用眼科剪修去耳廓背侧绒毛后置解剖显微镜下观察微循环血管密度，直径及血管渗出情况。
将大鼠俯卧于自制工作台，固定一侧耳廓，用激光多普勒血流仪(LDF—3型，南开大学电子仪器厂)测定基础血流。分别将自制热水囊(55～60℃)和冰水囊(0～4℃)垫于耳下，连续观察微循环血流变化及去除水囊后血流恢复情况，用平衡记录仪同步记录血流量变化，用秒表记录时相变化。为防误差，实验均测3次取平均值，并保证激光探头位置的固定。
4 血清硝酸盐/亚硝酸盐(NOx)含量测定。
微循环观测后，由眶静脉采血分离血清，按试剂盒说明用硝酸还原酶法测血清硝酸盐/亚硝酸盐含量。
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5 血清血管紧张素转化酶(ACE)活性测定
用马尿酰甘氨酰甘氨酸(HGG)分解法[5]。
6 统计处理
所有数据均以
±s表示，微血管冷热刺激前后血流变化比较用配对t检验，组间比较用成组t检验，以P<0.05为有显著性差异。结 果
1 血压变化
2K1C术后4周，血压升高均在5kPa以上，并相对稳定在21kPa左右(P<0.001，与伪手术组相比)。粉防己碱术后第5周给药(预防组)或术后第10周给药(逆转组)，连续6周，均可有效降压(P<0.05，与给药前及同期高血压组相比)见图1。
, 百拇医药
图1 RHR术后血压变化及粉防己碱的影响
±s，n=7,***P<0.001，与伪手术组相比；##P<0.01，与同期高血压组相比。
2 血管形态变化
2K1C术后10周可见部分微血管边界不清，7只动物中有3只出现微血管渗出或出血点，占42.8%；术后16周为5/7，占71.4%；粉防己碱预防及逆转组分别为2/7(占26.8%)和3/7(占42.8%)。表明粉防己碱对微血管形态有良好的保护作用。
3 微血管血流量变化
本研究用激光多普勒血流仪输出的电压信号反映单位体积内血液灌流量的大小，后者与测量局部单位体积内血管数及血流速度成正比。高血压大鼠及治疗组基础血流与伪手术组相比无显著差异，提示耳廓局部微血管的数量尚无明显变化。
, 百拇医药
本研究用冷热水囊分别诱导微血管收缩与舒张反应。由表1可见，2K1C术后10周和16周，大鼠耳廓微血管对冷刺激所引起的血流下降和热刺激引起的血流增加与伪手术组相比均有显著性差异。预防组用药6周有效改善冷热刺激时的微血管血流变化，逆转组可有效改善舒血管反应，对缩血管反应的影响不明显(见表1)。
表1 微循环血流变化(mV)及粉防己碱的影响(
±s)组 别
基 础 血 流
热 刺 激
冷 刺 激
峰 值 血 流
变 化 率 (%)
, 百拇医药
谷 值 血 流
变 化 率 (%)
术后10周：
伪手术组
高血压组
粉防己碱预防组
145±10
141±32
149±15
282±19
202±46
272±22
, http://www.100md.com
96±28
45±22**
86±22＃＃
113±14
96±20
120±24
-22±7
-34±11*
-26±7＃
术后16周:
伪手术组
, 百拇医药 高血压组
粉防己碱逆转组
148±15
134±31
142±27
279±23
194±41
284±49
90±25
51±16**
100±45＃
117±21
, 百拇医药
76±23
92±23
-21±10
-38±12*
-31±9
n=7,*P<0.05，**P<0.01，与同期伪手术组相比；#P<0.05，##P<0.01，与同期高血压组相比。
4 舒缩反应的时相变化
本研究用微循环血流时相变化评价微血管顺应性。将各组大鼠受到冷热刺激后血流变化达到最大值所需的时间分别称为达谷时与达峰时，各组间达谷时无差异；高血压大鼠达峰时有滞后趋势，但与伪手术组无显著差异；粉防己碱预防组较同期高血压组达峰时缩短。去除热刺激后血流恢复至正常分快慢两个时相，各组快相恢复时间差异不大，但高血压大鼠热刺激后慢相恢复明显延长，粉防己碱预防组及逆转组均可有效加快慢相恢复；高血压大鼠冷刺激后血流恢复至正常的时间明显延长，粉防己碱预防和逆转组冷刺激后恢复时间均缩短(见表2)。
, 百拇医药
表2 微循环血流时相变化(秒)及粉防己碱的影响(
±s)组 别
热 刺 激
冷 刺 激
达 峰 时
快 相 恢 复
慢 相 恢 复
达 谷 时
恢 复 时
术后10周：
伪手术组
, 百拇医药
高血压组
粉防己碱预防组
53±13
59±9
42±16＃
26±8
34±13
21±5＃
143±37
301±47***
131±54＃＃＃
16±6
, 百拇医药
19±5
16±9
23±10
47±22
31±10＃
术后16周：
伪手术组
高血压组
粉防己碱逆转组
61±20
72±28
56±22
, http://www.100md.com 29±11
26±5
29±12
111±41
297±37***
98±45＃＃＃
19±9
17±5
21±10
27±12
49±13**
33±13＃
, http://www.100md.com
n=7，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与同期伪手术组相比；#P<0.05，###P<0.001，与同期高血压组相比。
5 血清NOx含量与ACE活性
2K1C术后10周和16周，血清ACE活性逐渐增高，NOx含量降低。粉防己碱预防及逆转组血清NOx水平均明显提高；血清ACE活性略降低，但与高血压组相比差异不显著(见图2)。
图2 血清NOx含量与ACE活性变化及粉防己碱的影响
±s，n=7,***P<0.001，与伪手术组相比；, http://www.100md.com
#P<0.05，##P<0.01，与同期高血压组相比。
讨 论
微血管对冷刺激的反应性反映血管的收缩能力，因此冷加压反应被作为高血压的一项重要指标[6]。本文结果表明，肾血管性高血压发生发展过程中，冷刺激引起的血管收缩和血流量下降程度加强，收缩维持时间延长，提示毛细血管前小动脉的收缩性增强，微循环对缩血管刺激的反应性提高。有报道称，冷刺激使局部血浆内皮素水平迅速增高[7]。本研究示，2K1C术后大鼠血清ACE活性增高，这将导致循环与血管局部自分泌旁分泌产生的血管紧张素Ⅱ增多。因此，循环血中收缩因子的含量增加是RHR微血管收缩性增强的重要原因之一。
局部血流量增加可能有血管舒张和血流加速双重因素，而血管舒张又与神经反应性，肌原性及局部舒血管物质的释放量有关。热刺激后血流量增加程度可反映血管平滑肌舒张性能及微循环的储备能力[8]。本研究结果示2K1C术后10周与16周热刺激峰值血流均明显降低，达峰时也呈逐渐延长趋势，表明RHR对热刺激的反应性和微循环储备能力均呈进行性下降。本研究发现去除热刺激后血流恢复至正常的过程分快慢两个时相，其形成机制不明，推测由于血管舒张后血流量增多流速加快，可迅速带走由神经原性及局部自分泌旁分泌的血管活性物质[8]，这可能是去除热刺激后快相恢复的机制，而慢相恢复则可能部分反映平滑肌细胞自身的顺应性。值得注意的是，高血压大鼠去除热刺激后的快相恢复与伪手术之间没有差异，而慢相恢复时间明显延长。根据RHR微血管对冷，热刺激去除后的恢复均减慢，且峰值血流变化较谷值血流变化更明显(分别为P<0.01和P<0.05，与伪手术组相比)，提示RHR微血管顺应性下降，且舒血管功能下降较缩血管功能增强更为明显。
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NO是体内重要的舒血管活性因子，与AⅡ等缩血管因子相抗衡，维持正常血压和总外周阻力。本研究示肾血管性高血压大鼠术后10周，16周NO持续降低，可能与高血压血管内皮损伤和NO合酶的抑制有关。NO产量降低使之对AⅡ与内皮素等缩血管因子的抗衡作用大大降低，是高血压血管舒张功能下降微循环重构的重要原因[9，10]，也是微循环对缩血管刺激高反应性的机制之一。粉防己碱是一中药来源的钙拮抗剂，其降压作用也有报导[3]。一般认为其降压机制与阻滞血管平滑肌钙通道，减轻细胞内钙超载，降低血管对收缩刺激的反应性有关。本研究示粉防己碱在降压的同时，可使心血管重构形成前及形成后微循环反应性及微血管顺应性得到良好的改善。推测粉防己碱可能是通过抑制内皮细胞钙超载而维护内皮的完整性，这样既可减少内皮ACE的释放，使血清ACE活性降低，又可保护内皮产生和释放NO的功能，从而间接地对抗缩血管体系。因此，粉防己碱的降压，保护正常微循环的作用除了与其抑制电压依赖性钙通道，降低血管平滑肌对缩血管刺激的反应性有关以外，还与其有效保护血管内皮，维护较为健全的舒血管机制有关。
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*本课题受江苏省自然科学基金资助(BK97049)
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收稿： 1999-04-01 修回： 1999-06-08, 百拇医药