热休克蛋白60KD与动脉粥样硬化
作者：曾祥元 叶峻杰
单位：610083 四川成都市，成都军区总医院临床实验科
关键词：
热休克蛋白60KD与动脉粥样硬化
热休克蛋白(Heat shock protein HSP)是一种应激蛋白。原核细胞和真核细胞在各种应激刺激和许多其它损伤因素包括物理因素、化学因子、缺血、缺氧、氧自由基、中毒及创伤作用下均可产生HSP。科学家们迄今对许多进化程度不同的物种的HSP家族成员进行了基因和序列分析，发现HSP属生物界分布最广泛、结构最保守的蛋白质之列。从大肠杆菌到人的HSP氨基酸序列有50%以上同源性。HSP广泛存在于各种病原微生物中，而且是优势免疫原。这对免疫系统无疑是一种挑战。下面将对与免疫反应有关的热休克蛋白及其动脉粥样硬化(atherosclerosis AS)的关系作一概述。
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1 HSPs分类
HSPs根据分子量分为三组： (1) 80KDHSPs；(2) 70KD左右HSPs；(3) 30KD的HSPs。实际上每组包括多种不同的HSPs，如70KD左右的HSPs包括HSP70和HSP60两大类。Nskai对HSPs进行了系统分类，见表1。
表1 哺乳类动物细胞热休克蛋白及主要生物学功能
名 称
分子量
细菌类似物
部 位
主 要 特 性
Ubiquitin
, 百拇医药
8
-
胞浆/胞核
正常细胞蛋白，与非溶酶体蛋白降解有关
HSP10
10
GroES
线粒体/叶绿体
HSP60KD的辅助因子
低分子量HSPs
20-30
-
, 百拇医药 胞浆/胞核
调节肌动蛋白
HSP47
47
-
内质网
胶原蛋白伴侣
HSP56
56
-
胞浆
类固醇受体复合物成分
HSP60
, 百拇医药
60
GrOEL
线粒体/叶绿体
分子伴侣，正常线粒体蛋白
TCP-1
60
GrOEL
胞浆/胞核
与HSP60KD类似的分子伴侣
HSP72
70
DnaK
, 百拇医药 胞浆/胞核
正常细胞蛋白，高应激状态下诱导
HSP73
70
DnaK
胞浆/胞核
分子伴侣
HRP75
70
DnaK
线粒体/叶绿体
分子伴侣
HRP78(Bip)
, 百拇医药
70
DnaK
内质网
分子伴侣
HSP90
90
HtpG
内质网
类固醇受体复合物成分，反转录病毒编码的酪氨酸蛋白激酶伴侣
HSP104/110
104/110
CIP family
, 百拇医药
胞浆/胞核
正常细胞成分，保证细胞在强应激状态下存活
注： GroEL，HSP60家族的细菌对应成分；GroES，GroEL的辅助因子；TCP-1，类似HSP60的同源组织蛋白；Grp(s)，葡萄糖调节蛋白；Bip，结合蛋白 热休克蛋白大多数为细胞正常结构蛋白。在生理或应激情况下，HSPs与保持蛋白质的正常结构及维持细胞的蛋白自稳有关。细胞的蛋白自稳具体包括以下过程： 对新合成的或进入细胞内的蛋白质将其转运到一定的位置如内质网、线粒体等，然后使其卷曲聚合成有一定构象的活性蛋白质。具有此作用的热休克蛋白如HSP60、HSP70、HSP90又称为分子伴侣(Molecular Chaperone)。此外HSPs还具有结合结构蛋白，参与细胞对应激的耐受以及增强抗氧化作用等功能。
2 热休克蛋白的基因结构及其调控
2.1 热休克蛋白的基因组成
, 百拇医药
正如许多HSP基因一样，人类HSP70基因结构不含有内含子，由2440个核苷酸组成，其中5’端，3’端分别含有非编码的212与242个核苷酸序列，5’端上游30个核苷酸处是热休克元素(HSE)及TATA盒。人类的HSP70蛋白质序列与果绳有73%同源性，与Ecoli Dnak蛋白只有47%的同源性，在核苷酸水平人类与果蝇的HSP基因序列有72%的同源性，与Ecoli大约为52%同源性。说明在进化过程中HSPs基因具有高度的保守性。
2.2 热休克蛋白的基因调控
在不同机体或同一个有机体的不同细胞中，HSPs基因的调控可以发生在转录和翻译水平。对大多数HSPs基因的研究表明HSPs的转录调控结构是相同的，在基因启动子TATA盒上游约20个核苷酸处有一转录所必需的特殊序列即PELHAM盒，也称热休克元素(HSE)。HSE结构中至少含有热休克因子(HSF)结合所必需的两个NGAAN单位(N表示较少有的核苷酸)。HSPs基因的转录需要细胞核中有与HSE呈高度亲和力特异结合的蛋白质(HSF)存在，当HSE与HSF结合才能启动HSPs基因的转录。
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HSF家族成员具有不同的功能，特定的诱因活化特定的HSF。热诱导、氧自由基、氨基酸类似物、重金属可刺激活化HSF1。HSF2的活化与基因转录的分化进程有关。HSF1和HSF2在非应激细胞中不仅在胞浆而且在细胞核中都有表达，但在应激的细胞中HSF1重新定位于胞核中，HSF2在细胞内的分布则不受应激的影响。已知的刺激HSF1和HSF2的各种因素均不能活化新近发现的HSF3，后者在应激反应中的作用还不清楚。热休克基因的表达还可以由HSPs自身通过负反馈机制调节，当生成的HSPs伴随着外界刺激的程度积累到特定的水平时，进一步的转录将被抑制。热休克反应的翻译水平的调控在植物和更低级的生物体中有报道： 经过热应激，细胞多数蛋白的mRNA的翻译被终止而HSPs的mRNA却高效地翻译。
3 HSP60与动脉粥样硬化
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3.1 HSP60与自身免疫病(四种自身免疫动物模型)
最初发现细菌热休克蛋白家族与自身免疫病有关是在分枝杆菌诱导佐剂关节炎(AA)的模型中确定的。从实验鼠获得的T细胞克隆A2b，可以使同基因鼠产生关节炎，以后发现最关键决定簇是位于HSP65氨基酸序列180-188的一个九肽。该九肽在体外能刺激A2bT细胞克隆特异增殖，大鼠对该九肽的T细胞反应性与对分枝杆菌诱导的AA易感性是一致的。有趣的是，用HSP65预先免疫接种可完全防止分枝杆菌诱导的AA。链球菌细胞壁(SCW)诱导大鼠关节炎是另一种类似于类风湿关节炎(RA)的模型。Maries等SCW致敏的T细胞可被HSP65刺激增殖，反之亦然。用单克隆抗体发现SCW和HSP65至少有二个共同抗原决定族，用HSP65或HSP65反应性T细胞免疫接种可完全抑制SCW诱导关节炎，这种预防作用同样也可由脾T细胞转移给正常鼠。对HSP60交叉免疫还涉及到非抗原性矿物油Pristanet诱导的关节炎，此模型可以很好地模拟人类RA。该模型大鼠的T细胞可被HSP65和正常关节抗原刺激而产生强烈增殖，血清抗HSP65抗体明显增加，同样用HSP60预先免疫能防止Pristane诱导关节炎。近年来，发现胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)可能主要由自身免疫性T细胞识别由MHC Ⅱ类分子阳性细胞提呈的一个抗原肽进而攻击胰岛细胞所引起的。非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠β细胞损伤的开始是和HSP65反应性T细胞的自发出现相关。在出现明显IDDM症状前血清中出现大量HSP65，随后出现抗HSP65抗体、抗胰岛素抗体、抗独特型抗体，最终出现IDDM。与大鼠AA中情况类似，某些T细胞克隆预先转移给动物可防止HSP65免疫和另一些T细胞克隆诱导的NOD小鼠糖尿病及自发IDDM。
, 百拇医药
3.2 HSP60与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化(AS)是一种多病因的疾病。“损伤学说”是目前较合理的一种假说。许多病理因素如氧自由基、高胆固醇、氧化修饰的脂蛋白、细胞因子以及物理应力的刺激，都能引起血管内皮损伤，发生炎症反应从而导致AS。由于物理或化学因素的刺激使心肌细胞和动脉壁细胞处于一种应激状态，人们自然而然地联想到热休克蛋白。许多调查显示AS的发展进程中免疫系统具有一定的促进作用。在动脉粥样损害的早期阶段，有活化的T淋巴细胞在损害局部浸润和HSP60的表达。动脉结扎(一种急性动脉损伤)，证明在结扎部位出现的可以由外源性HSP60活化的T淋巴细胞亚群为具有γ/δ受体T淋巴细胞。TNF-α，IFN-γ，IL-1，LPS和OX-LDL可以诱导粘附分子ICAM-1，VCAM-1，ELAM-1和HSP60在动脉内皮细胞中联合表达。Xu Qy调查不同年龄阶段的人群抗HSP60抗体，发现动脉粥样损害的高危人群(60至79岁)的血清中含有高滴定的HSP60抗体，此抗体在体外能与分枝杆菌HSP65结合。作者建议HSP60抗体可以作为AS的预测和预后指标。因此HSP60作为一种自身抗原，成为细胞介导的和抗体介导的免疫反应的导火索，可能参与血管内皮细胞损伤及AS形成。
, 百拇医药
Wick等建议用“二阶段模式”来阐述动脉粥样损害的形成。第一阶段，免疫反应积极参与损伤，包括单核细胞、淋巴细胞和平滑肌细胞浸润，此阶段损伤是可逆的。第二阶段以泡沫细胞的出现和持续发展为特征，仅仅在高胆固醇持续存在的状态下发生，例如高脂饮食。各种潜在的有利于产生应激反应(或HSP60)的刺激将与第一阶段的形成有关，而血管壁中过剩的或氧化修饰的脂蛋白将导致第二阶段的发展。
3.3 HSP60参与自身免疫反应的机制
HSP60免疫可能诱导免疫调节。HSPs具有“分子伴侣”这种活细胞内最基本的生物学功能。这种功能使其氨基酸序列在微生态与哺乳类动物之间保持很大程度的同一性(同源性)。除此之外，微生物的HSP60已证实是优势抗原。因此，免疫分枝杆菌HSP60可诱导机体把自身(宿主)HSP60作为自身靶抗原进行攻击的免疫反应。HSPs的另一个特性是在应激状态下合成量增加。感染过程对于微生物及宿主细胞均是一种应激状态。所以在上述的各种实验模型中都能够清楚地观察到炎症局部内生大量的HSP60和针对HSP60的自身反应性T细胞及抗体。近来认为潜在性自身反应性T细胞可能是免疫系统的重要部分。在正常生理状况下，HSP表达量较少和体内存在的免疫网络的调节作用，使自身反应性T细胞处于受抑制的状态，故未能表现自身免疫性。
, 百拇医药
γ/δT细胞大多为不能识别MHC-Ⅱ类和Ⅰ类分子的CD-4和CD-8T细胞，只有少数为CD+8T细胞。γ/δT细胞对抗原的免疫应答不受MHC限制，HSP可直接刺激γ/δT细胞使其活化及增殖。然而，单由结核杆菌活化的T细胞并不能攻击人体细胞上单纯的HSP65。众所周知，HSP65包含有多种多样的T细胞表位，可以激活不同的T细胞克隆，产生TH1效应的炎症反应或TH2效应的抑制反应。机体自身免疫病的易感染性在很大程度上取决于T细胞不同克隆间的平衡，这种平衡受免疫网络的调节。Thompson等近年来从HSP65中分离出免疫优势的T细胞表位，只此肽段免疫大鼠能够产生抑Pristane诱导的炎症反应的作用，这种保护作用与TH2类型的细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10分泌有关。
另有人认为，HPS60如结合病原体抗原或连接MHC-I类或II类分子后，可以成为免疫优势自身抗原。这种抗原能逃避免疫耐受性而产生自身抗体或对自身抗原反应的致敏T细胞，攻击人体靶细胞引起自身免疫病。反之，如抗原呈递细胞只将病原体的异种抗原提交给抗原特异性T细胞，则引起抗感染免疫。
用分枝杆菌免疫未用高脂饮食喂饲的实验兔可以造成AS损害的模型，那么对于高脂喂饲性动脉粥样硬化兔或鼠模型，如果预先免疫分枝杆菌HSP65是加重或抑制AS损害？这个问题需要进一步研究。
4 展望
现在已有重组产品治疗RA，我们同样可以通过免疫途径来探讨动脉粥样硬化的发生。如果能够进一步找出刺激TH2类型细胞因子分泌的微生物抗原或动脉内膜的自身组织成分，用来制备疫苗，这将为AS预防和治疗提供新的思路。, http://www.100md.com
单位：610083 四川成都市，成都军区总医院临床实验科
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热休克蛋白60KD与动脉粥样硬化
热休克蛋白(Heat shock protein HSP)是一种应激蛋白。原核细胞和真核细胞在各种应激刺激和许多其它损伤因素包括物理因素、化学因子、缺血、缺氧、氧自由基、中毒及创伤作用下均可产生HSP。科学家们迄今对许多进化程度不同的物种的HSP家族成员进行了基因和序列分析，发现HSP属生物界分布最广泛、结构最保守的蛋白质之列。从大肠杆菌到人的HSP氨基酸序列有50%以上同源性。HSP广泛存在于各种病原微生物中，而且是优势免疫原。这对免疫系统无疑是一种挑战。下面将对与免疫反应有关的热休克蛋白及其动脉粥样硬化(atherosclerosis AS)的关系作一概述。
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1 HSPs分类
HSPs根据分子量分为三组： (1) 80KDHSPs；(2) 70KD左右HSPs；(3) 30KD的HSPs。实际上每组包括多种不同的HSPs，如70KD左右的HSPs包括HSP70和HSP60两大类。Nskai对HSPs进行了系统分类，见表1。
表1 哺乳类动物细胞热休克蛋白及主要生物学功能
名 称
分子量
细菌类似物
部 位
主 要 特 性
Ubiquitin
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8
-
胞浆/胞核
正常细胞蛋白，与非溶酶体蛋白降解有关
HSP10
10
GroES
线粒体/叶绿体
HSP60KD的辅助因子
低分子量HSPs
20-30
-
, 百拇医药 胞浆/胞核
调节肌动蛋白
HSP47
47
-
内质网
胶原蛋白伴侣
HSP56
56
-
胞浆
类固醇受体复合物成分
HSP60
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60
GrOEL
线粒体/叶绿体
分子伴侣，正常线粒体蛋白
TCP-1
60
GrOEL
胞浆/胞核
与HSP60KD类似的分子伴侣
HSP72
70
DnaK
, 百拇医药 胞浆/胞核
正常细胞蛋白，高应激状态下诱导
HSP73
70
DnaK
胞浆/胞核
分子伴侣
HRP75
70
DnaK
线粒体/叶绿体
分子伴侣
HRP78(Bip)
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70
DnaK
内质网
分子伴侣
HSP90
90
HtpG
内质网
类固醇受体复合物成分，反转录病毒编码的酪氨酸蛋白激酶伴侣
HSP104/110
104/110
CIP family
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胞浆/胞核
正常细胞成分，保证细胞在强应激状态下存活
注： GroEL，HSP60家族的细菌对应成分；GroES，GroEL的辅助因子；TCP-1，类似HSP60的同源组织蛋白；Grp(s)，葡萄糖调节蛋白；Bip，结合蛋白 热休克蛋白大多数为细胞正常结构蛋白。在生理或应激情况下，HSPs与保持蛋白质的正常结构及维持细胞的蛋白自稳有关。细胞的蛋白自稳具体包括以下过程： 对新合成的或进入细胞内的蛋白质将其转运到一定的位置如内质网、线粒体等，然后使其卷曲聚合成有一定构象的活性蛋白质。具有此作用的热休克蛋白如HSP60、HSP70、HSP90又称为分子伴侣(Molecular Chaperone)。此外HSPs还具有结合结构蛋白，参与细胞对应激的耐受以及增强抗氧化作用等功能。
2 热休克蛋白的基因结构及其调控
2.1 热休克蛋白的基因组成
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正如许多HSP基因一样，人类HSP70基因结构不含有内含子，由2440个核苷酸组成，其中5’端，3’端分别含有非编码的212与242个核苷酸序列，5’端上游30个核苷酸处是热休克元素(HSE)及TATA盒。人类的HSP70蛋白质序列与果绳有73%同源性，与Ecoli Dnak蛋白只有47%的同源性，在核苷酸水平人类与果蝇的HSP基因序列有72%的同源性，与Ecoli大约为52%同源性。说明在进化过程中HSPs基因具有高度的保守性。
2.2 热休克蛋白的基因调控
在不同机体或同一个有机体的不同细胞中，HSPs基因的调控可以发生在转录和翻译水平。对大多数HSPs基因的研究表明HSPs的转录调控结构是相同的，在基因启动子TATA盒上游约20个核苷酸处有一转录所必需的特殊序列即PELHAM盒，也称热休克元素(HSE)。HSE结构中至少含有热休克因子(HSF)结合所必需的两个NGAAN单位(N表示较少有的核苷酸)。HSPs基因的转录需要细胞核中有与HSE呈高度亲和力特异结合的蛋白质(HSF)存在，当HSE与HSF结合才能启动HSPs基因的转录。
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HSF家族成员具有不同的功能，特定的诱因活化特定的HSF。热诱导、氧自由基、氨基酸类似物、重金属可刺激活化HSF1。HSF2的活化与基因转录的分化进程有关。HSF1和HSF2在非应激细胞中不仅在胞浆而且在细胞核中都有表达，但在应激的细胞中HSF1重新定位于胞核中，HSF2在细胞内的分布则不受应激的影响。已知的刺激HSF1和HSF2的各种因素均不能活化新近发现的HSF3，后者在应激反应中的作用还不清楚。热休克基因的表达还可以由HSPs自身通过负反馈机制调节，当生成的HSPs伴随着外界刺激的程度积累到特定的水平时，进一步的转录将被抑制。热休克反应的翻译水平的调控在植物和更低级的生物体中有报道： 经过热应激，细胞多数蛋白的mRNA的翻译被终止而HSPs的mRNA却高效地翻译。
3 HSP60与动脉粥样硬化
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3.1 HSP60与自身免疫病(四种自身免疫动物模型)
最初发现细菌热休克蛋白家族与自身免疫病有关是在分枝杆菌诱导佐剂关节炎(AA)的模型中确定的。从实验鼠获得的T细胞克隆A2b，可以使同基因鼠产生关节炎，以后发现最关键决定簇是位于HSP65氨基酸序列180-188的一个九肽。该九肽在体外能刺激A2bT细胞克隆特异增殖，大鼠对该九肽的T细胞反应性与对分枝杆菌诱导的AA易感性是一致的。有趣的是，用HSP65预先免疫接种可完全防止分枝杆菌诱导的AA。链球菌细胞壁(SCW)诱导大鼠关节炎是另一种类似于类风湿关节炎(RA)的模型。Maries等SCW致敏的T细胞可被HSP65刺激增殖，反之亦然。用单克隆抗体发现SCW和HSP65至少有二个共同抗原决定族，用HSP65或HSP65反应性T细胞免疫接种可完全抑制SCW诱导关节炎，这种预防作用同样也可由脾T细胞转移给正常鼠。对HSP60交叉免疫还涉及到非抗原性矿物油Pristanet诱导的关节炎，此模型可以很好地模拟人类RA。该模型大鼠的T细胞可被HSP65和正常关节抗原刺激而产生强烈增殖，血清抗HSP65抗体明显增加，同样用HSP60预先免疫能防止Pristane诱导关节炎。近年来，发现胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)可能主要由自身免疫性T细胞识别由MHC Ⅱ类分子阳性细胞提呈的一个抗原肽进而攻击胰岛细胞所引起的。非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠β细胞损伤的开始是和HSP65反应性T细胞的自发出现相关。在出现明显IDDM症状前血清中出现大量HSP65，随后出现抗HSP65抗体、抗胰岛素抗体、抗独特型抗体，最终出现IDDM。与大鼠AA中情况类似，某些T细胞克隆预先转移给动物可防止HSP65免疫和另一些T细胞克隆诱导的NOD小鼠糖尿病及自发IDDM。
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3.2 HSP60与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化(AS)是一种多病因的疾病。“损伤学说”是目前较合理的一种假说。许多病理因素如氧自由基、高胆固醇、氧化修饰的脂蛋白、细胞因子以及物理应力的刺激，都能引起血管内皮损伤，发生炎症反应从而导致AS。由于物理或化学因素的刺激使心肌细胞和动脉壁细胞处于一种应激状态，人们自然而然地联想到热休克蛋白。许多调查显示AS的发展进程中免疫系统具有一定的促进作用。在动脉粥样损害的早期阶段，有活化的T淋巴细胞在损害局部浸润和HSP60的表达。动脉结扎(一种急性动脉损伤)，证明在结扎部位出现的可以由外源性HSP60活化的T淋巴细胞亚群为具有γ/δ受体T淋巴细胞。TNF-α，IFN-γ，IL-1，LPS和OX-LDL可以诱导粘附分子ICAM-1，VCAM-1，ELAM-1和HSP60在动脉内皮细胞中联合表达。Xu Qy调查不同年龄阶段的人群抗HSP60抗体，发现动脉粥样损害的高危人群(60至79岁)的血清中含有高滴定的HSP60抗体，此抗体在体外能与分枝杆菌HSP65结合。作者建议HSP60抗体可以作为AS的预测和预后指标。因此HSP60作为一种自身抗原，成为细胞介导的和抗体介导的免疫反应的导火索，可能参与血管内皮细胞损伤及AS形成。
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Wick等建议用“二阶段模式”来阐述动脉粥样损害的形成。第一阶段，免疫反应积极参与损伤，包括单核细胞、淋巴细胞和平滑肌细胞浸润，此阶段损伤是可逆的。第二阶段以泡沫细胞的出现和持续发展为特征，仅仅在高胆固醇持续存在的状态下发生，例如高脂饮食。各种潜在的有利于产生应激反应(或HSP60)的刺激将与第一阶段的形成有关，而血管壁中过剩的或氧化修饰的脂蛋白将导致第二阶段的发展。
3.3 HSP60参与自身免疫反应的机制
HSP60免疫可能诱导免疫调节。HSPs具有“分子伴侣”这种活细胞内最基本的生物学功能。这种功能使其氨基酸序列在微生态与哺乳类动物之间保持很大程度的同一性(同源性)。除此之外，微生物的HSP60已证实是优势抗原。因此，免疫分枝杆菌HSP60可诱导机体把自身(宿主)HSP60作为自身靶抗原进行攻击的免疫反应。HSPs的另一个特性是在应激状态下合成量增加。感染过程对于微生物及宿主细胞均是一种应激状态。所以在上述的各种实验模型中都能够清楚地观察到炎症局部内生大量的HSP60和针对HSP60的自身反应性T细胞及抗体。近来认为潜在性自身反应性T细胞可能是免疫系统的重要部分。在正常生理状况下，HSP表达量较少和体内存在的免疫网络的调节作用，使自身反应性T细胞处于受抑制的状态，故未能表现自身免疫性。
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γ/δT细胞大多为不能识别MHC-Ⅱ类和Ⅰ类分子的CD-4和CD-8T细胞，只有少数为CD+8T细胞。γ/δT细胞对抗原的免疫应答不受MHC限制，HSP可直接刺激γ/δT细胞使其活化及增殖。然而，单由结核杆菌活化的T细胞并不能攻击人体细胞上单纯的HSP65。众所周知，HSP65包含有多种多样的T细胞表位，可以激活不同的T细胞克隆，产生TH1效应的炎症反应或TH2效应的抑制反应。机体自身免疫病的易感染性在很大程度上取决于T细胞不同克隆间的平衡，这种平衡受免疫网络的调节。Thompson等近年来从HSP65中分离出免疫优势的T细胞表位，只此肽段免疫大鼠能够产生抑Pristane诱导的炎症反应的作用，这种保护作用与TH2类型的细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10分泌有关。
另有人认为，HPS60如结合病原体抗原或连接MHC-I类或II类分子后，可以成为免疫优势自身抗原。这种抗原能逃避免疫耐受性而产生自身抗体或对自身抗原反应的致敏T细胞，攻击人体靶细胞引起自身免疫病。反之，如抗原呈递细胞只将病原体的异种抗原提交给抗原特异性T细胞，则引起抗感染免疫。
用分枝杆菌免疫未用高脂饮食喂饲的实验兔可以造成AS损害的模型，那么对于高脂喂饲性动脉粥样硬化兔或鼠模型，如果预先免疫分枝杆菌HSP65是加重或抑制AS损害？这个问题需要进一步研究。
4 展望
现在已有重组产品治疗RA，我们同样可以通过免疫途径来探讨动脉粥样硬化的发生。如果能够进一步找出刺激TH2类型细胞因子分泌的微生物抗原或动脉内膜的自身组织成分，用来制备疫苗，这将为AS预防和治疗提供新的思路。, http://www.100md.com