血液流变学药物的研究与发展(摘要)
作者：廖福龙 梁日欣
单位：100700 北京市，中国中医研究院中药研究所
关键词：
血液流变学药物的研究与发展 为了界定什么是血液流变学药物，首先需要确定血液流变学的研究领域。生物流变学创始人A.L.Copley认为血液流变学是研究血液与血管流动和变形的一门学科。它从宏观、细胞及分子不同水平研究有关的流变现象[1]。Copley把血管和血液作为一个整体，称为“血管-血液器官”。血液流变学研究的内容应包括血液、血流与血管及其相互作用的诸多方面。因此，血液流变学药物(hemorrheologicals)的范围相当广泛，应包括具有改善血液宏观流变性(血液与血浆粘度)的药物、改善红细胞变形性与聚集性的药物、调解白细胞流变性与粘附性的药物、抗血小板粘附与聚集的药物、降低纤维蛋白原药物、抗凝血药、溶解血栓药、血管扩张剂、血管收缩剂以及影响血管内皮功能的多种药物。
, 百拇医药
具有血液流变学活性的药物出现在血液流变学确立之前，而发展此类药物的重要性则在于它与危及生命的主要疾病有关，例如高血压、冠心病与脑血管病。在任何生理与病理过程中，血液、血流与血管都处于相互作用状态。
血管内皮细胞(EC)覆盖血管内表面，它是各种组织与血流之间的界面。EC的数量很可观，人体血管内皮的总面积达到800～1000m2，总重量达1.5kg。研究表明，EC可分泌多种生理活性物质。血流是生命的基础，而血流的剪切应力则对于EC的功能与血栓形成有不容忽视的影响。
血流剪切力升高时，EC分泌vWF[2]与PGI2[3]增多。这对血小板聚集带来两方面影响，vWF作为配体与血小板膜上的糖蛋白结合，造成高剪切诱导的血小板聚集(SIPA)；PGI2则可减弱化学诱导剂引起的血小板聚集。有报道说，低血流状态(低剪应力)可增加实验动脉损伤时血小板的激活[4]。因此，血小板活性与剪应力的关系是复杂的。剪应力升高还可促使EC分泌一氧化氮(NO)和内皮素(ET)[5，6]，但也有报道剪应力可使ET-1 mRNA下调[7]。NO有舒张血管作用，而ET-1有强烈的血管收缩作用。因此，血管对于剪应力的反应是复杂的。血流的剪应力还可促使EC分泌组织纤溶酶原活化剂(t-PA)，激活血栓溶解过程[8]。此血栓溶解又可受其抑制物PAI的对抗，内皮细胞也分泌PAI-1。该物质有无剪切依赖性尚不明了。研究表明，脑缺血灌注后EC可凋亡[9]，而剪应力可抑制某些因素引起的EC凋亡[10]。所以，剪应力依赖性血管内皮细胞功能与凋亡是国际流变学界近年才开始研究的课题之一，有关流变学药物的研究则是其中一个组成部分。
, 百拇医药
宏观血液流变学研究表明，血液流变学指标似有随龄增长趋势，例如血细胞比积、纤维蛋白原含量和血浆粘度等。有关血液粘度的报告则不太一致。这可能与所采用的仪器和方法不同有关。多数报道说明老年前期和老年期可有血液流变性的改变。
凝血因子是凝血流变学所关心的问题。健康老年人凝血因子研究表明，凝血因子Ⅴ：C、Ⅶ：C、Ⅷ R：Ag和纤维蛋白原均随龄有不同程度的增高。这说明老年期的一定阶段血液凝固因子处于高凝状态。血液的血栓形成能力是凝血流变学所关心的一大方面，其中血小板的活性是重要的始动因素。研究表明，老年人血小板数有所下降，其平均容积有所减少，相应的容积分布也有所移动。血小板的功能与活性则有明显增强。血小板内游离Ca2+随龄增加；膜蛋白P-选择素显著增多。血小板释放的蛋白β-TG有随龄增高的变化，60～87岁老年的血浆β-TG显著高于20～39岁的青年。多篇研究报告说明老年的血小板聚集功能明显升高。体外血栓形成检测表明，老年者血栓干重等指标均升高。
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血管的随龄硬化已是常识。老年的微血管收缩压明显升高，这可能是血管退行性改变的表现。老年查体的CT资料表明，颈内动脉颅内段虹吸部出现钙化。有关老年脑缺血疾病的超声多普勒检查说明，脑缺血患者中存在颈内动脉颅外段重度狭窄，并认为颈内动脉颅外段硬化病变是脑缺血病的危险因子。
脑血管病中多数为脑血栓形成。临床资料表明，脑血栓形成急性期血浆纤维蛋白原升高，脑血流降低。不论急性期或恢复期，脑血栓形成者血浆血小板P-选择素均升高。脑血管病的白细胞与红细胞的膜流动性均有下降。脑血管病时宏观血液流变学指标改变的临床报告也有所见。
血液流变学上述多方面变化说明，正常老年人血液可能处于高粘、高凝和易于形成血栓的倾向[11]。心脑血管动脉血栓性疾病日益危害人数健康。在这些疾病的病理过程中，血小板活化是重要的始动因素。近年来研究发现，不但凝血酶、肾上腺素等物质可导致血小板活化，而且异常情况下的血流高剪切应力也可以诱导血小板聚集(Shear induced platelet aggregation，SIPA)。此种聚集不被Aspirin所抑制，其机制不同于化学诱导剂诱导的聚集[12]。高剪切力诱导的血小板聚集过程如下： 在血流高剪切应力作用下，血浆vWF与血小板膜GpIb/IX结合，激活了血小板膜上的Ca2+通道，形成了Ca2+跨膜内流。细胞内Ca2+升高作为血小板活化的第二信使，使膜GpIIb/IIIa活化，vWF则作为配体与之结合。化学诱导剂引起的聚集以血浆纤维蛋白原为血小板膜GpIIb/IIIa配体，而剪切诱导的血小板聚集则通过vWF形成牢固的血小板间联系。如上所述，老年血管往往存在着动脉粥样硬化等退行性变化，血管的局部狭窄可形成血液的高剪切应力。这种剪切诱导血小板聚集的血管与血流条件正是老年脑血栓形成的前提。研究剪切诱导的血小板聚集及其对策对于老年脑血管病的防治有突出的意义，药物干预当然是其中内容之一。
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由此可见，血液流变学药物对于预防和治疗老年化时的血液流变学改变具有特别的重要性。老年化时血管与血液向流变学恶化方向发展。这种倾向是否会转入病理状态一方面取决于血液、血流与血管间的相互作用，另一方面也受药物等外加因素的干预。所以，研究与发展可影响剪应力依赖性血管内皮细胞功能的药物以及干预老年化血液流变学变化的药物应予特别的重视。
中医药有悠久的历史，并对中华民族的健康与繁衍做出了巨大的贡献。在当代中医药研究中，血液流变学已经成为不可缺少的手段。血瘀证与活血化瘀药物的研究是血液流变学应用于中医药的主要领域。血瘀证是很重要的中医病理证候，其对证治疗药物为活血化瘀中药。近年来，中西医结合研究会对血瘀证的诊断标准和药物治疗都进行了大量临床与实验研究。对于一些代表性古方，例如血府逐瘀汤和补阳还五汤，研究工作尤为集中。1982年，中西结合研究会活血化瘀专业委员会为血瘀证的诊断制订了标准。1986年，该委员会再次修订标准，使它由三方面组成，即主要临床表现，辅助临床表现及实验室指标。实际上，从1980年以来，中医理论与现代科学的结合大大推动了血瘀证本质的研究。许多疗效突出的临床报告也应运而生。在实验室指标方面，血液流变学指标已成为血瘀证诊断与临床疗效的评定标准。近年来，活血化瘀方剂在治疗主要疾病上多有应用，对于心血管病、心肌梗死、脑血管病、糖尿病、妇科病、肝炎等多种病患时都有明显的疗效，包括血液流变学指标的改善。从这个意义上来看，活血化瘀药可以进入血液流变学药物的行列。
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参考文献
1 Copley AL.The history of clinical hemorrheology.Clinical Hemorrheology.1985，5：765
2 Galbusera M.Fluid shear stress modulates vWF release from human vascular endothelium.Blood.1997，90(4)：1558
3 Wang W.Does elevated nitric oxide production enhance the release of prostacyclin from shear stressed aortic endothelial cells？Biochem Biophys Res Commun.1997，233(3)：748
, http://www.100md.com
4 Bassiouny HS.Low flow enhances platelet activation after acute experimental arterial injury.J Vascular Surgery.1998，27(5)：910
5 Russe R.Control of NO and prostacyclin synthesis in endothelial cells，Arzneimittelforschung.1994，44(3)：392
6 Wahl M.Regulation of cerebral blood flow-a brief review.Acta Neurochir Suppl(Wien).1993，59：3
7 Malek A.Physiological fluid shear stress causes downregulation of endothelin-1 mRNA in bovine aortic endothelium.Am J Physiol.1992，263(2)：Pt1，C389
, http://www.100md.com
8 Jern S.Endothelium-dependent vasodilation and tissue-type plasminogen activator release in borderline hypertension.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997，17(12)：3376
9 陈兴洲.大鼠大脑中动脉暂时性闭塞后脑毛细血管内皮细胞凋亡.中风与神经疾病杂志.1998，15(4)：195
10 Hermann C.Shear stress inhibits H2O2-induced apoptosis of human endothelial cells by modulation of thd glutathione redox cycle and nitric oxide synthase.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997，17(12)：3588
11 Liao F.Hemorrheological changes in senile cerebrovasular conditions and its intervention by Chinese herbal medicine.The American Journal of Comprehensive Medicine.1999，1(1)：6
12 OBrien JR.Shear induced platelet aggregation.Lancet.1990，335：711, http://www.100md.com
单位：100700 北京市，中国中医研究院中药研究所
关键词：
血液流变学药物的研究与发展 为了界定什么是血液流变学药物，首先需要确定血液流变学的研究领域。生物流变学创始人A.L.Copley认为血液流变学是研究血液与血管流动和变形的一门学科。它从宏观、细胞及分子不同水平研究有关的流变现象[1]。Copley把血管和血液作为一个整体，称为“血管-血液器官”。血液流变学研究的内容应包括血液、血流与血管及其相互作用的诸多方面。因此，血液流变学药物(hemorrheologicals)的范围相当广泛，应包括具有改善血液宏观流变性(血液与血浆粘度)的药物、改善红细胞变形性与聚集性的药物、调解白细胞流变性与粘附性的药物、抗血小板粘附与聚集的药物、降低纤维蛋白原药物、抗凝血药、溶解血栓药、血管扩张剂、血管收缩剂以及影响血管内皮功能的多种药物。
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具有血液流变学活性的药物出现在血液流变学确立之前，而发展此类药物的重要性则在于它与危及生命的主要疾病有关，例如高血压、冠心病与脑血管病。在任何生理与病理过程中，血液、血流与血管都处于相互作用状态。
血管内皮细胞(EC)覆盖血管内表面，它是各种组织与血流之间的界面。EC的数量很可观，人体血管内皮的总面积达到800～1000m2，总重量达1.5kg。研究表明，EC可分泌多种生理活性物质。血流是生命的基础，而血流的剪切应力则对于EC的功能与血栓形成有不容忽视的影响。
血流剪切力升高时，EC分泌vWF[2]与PGI2[3]增多。这对血小板聚集带来两方面影响，vWF作为配体与血小板膜上的糖蛋白结合，造成高剪切诱导的血小板聚集(SIPA)；PGI2则可减弱化学诱导剂引起的血小板聚集。有报道说，低血流状态(低剪应力)可增加实验动脉损伤时血小板的激活[4]。因此，血小板活性与剪应力的关系是复杂的。剪应力升高还可促使EC分泌一氧化氮(NO)和内皮素(ET)[5，6]，但也有报道剪应力可使ET-1 mRNA下调[7]。NO有舒张血管作用，而ET-1有强烈的血管收缩作用。因此，血管对于剪应力的反应是复杂的。血流的剪应力还可促使EC分泌组织纤溶酶原活化剂(t-PA)，激活血栓溶解过程[8]。此血栓溶解又可受其抑制物PAI的对抗，内皮细胞也分泌PAI-1。该物质有无剪切依赖性尚不明了。研究表明，脑缺血灌注后EC可凋亡[9]，而剪应力可抑制某些因素引起的EC凋亡[10]。所以，剪应力依赖性血管内皮细胞功能与凋亡是国际流变学界近年才开始研究的课题之一，有关流变学药物的研究则是其中一个组成部分。
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宏观血液流变学研究表明，血液流变学指标似有随龄增长趋势，例如血细胞比积、纤维蛋白原含量和血浆粘度等。有关血液粘度的报告则不太一致。这可能与所采用的仪器和方法不同有关。多数报道说明老年前期和老年期可有血液流变性的改变。
凝血因子是凝血流变学所关心的问题。健康老年人凝血因子研究表明，凝血因子Ⅴ：C、Ⅶ：C、Ⅷ R：Ag和纤维蛋白原均随龄有不同程度的增高。这说明老年期的一定阶段血液凝固因子处于高凝状态。血液的血栓形成能力是凝血流变学所关心的一大方面，其中血小板的活性是重要的始动因素。研究表明，老年人血小板数有所下降，其平均容积有所减少，相应的容积分布也有所移动。血小板的功能与活性则有明显增强。血小板内游离Ca2+随龄增加；膜蛋白P-选择素显著增多。血小板释放的蛋白β-TG有随龄增高的变化，60～87岁老年的血浆β-TG显著高于20～39岁的青年。多篇研究报告说明老年的血小板聚集功能明显升高。体外血栓形成检测表明，老年者血栓干重等指标均升高。
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血管的随龄硬化已是常识。老年的微血管收缩压明显升高，这可能是血管退行性改变的表现。老年查体的CT资料表明，颈内动脉颅内段虹吸部出现钙化。有关老年脑缺血疾病的超声多普勒检查说明，脑缺血患者中存在颈内动脉颅外段重度狭窄，并认为颈内动脉颅外段硬化病变是脑缺血病的危险因子。
脑血管病中多数为脑血栓形成。临床资料表明，脑血栓形成急性期血浆纤维蛋白原升高，脑血流降低。不论急性期或恢复期，脑血栓形成者血浆血小板P-选择素均升高。脑血管病的白细胞与红细胞的膜流动性均有下降。脑血管病时宏观血液流变学指标改变的临床报告也有所见。
血液流变学上述多方面变化说明，正常老年人血液可能处于高粘、高凝和易于形成血栓的倾向[11]。心脑血管动脉血栓性疾病日益危害人数健康。在这些疾病的病理过程中，血小板活化是重要的始动因素。近年来研究发现，不但凝血酶、肾上腺素等物质可导致血小板活化，而且异常情况下的血流高剪切应力也可以诱导血小板聚集(Shear induced platelet aggregation，SIPA)。此种聚集不被Aspirin所抑制，其机制不同于化学诱导剂诱导的聚集[12]。高剪切力诱导的血小板聚集过程如下： 在血流高剪切应力作用下，血浆vWF与血小板膜GpIb/IX结合，激活了血小板膜上的Ca2+通道，形成了Ca2+跨膜内流。细胞内Ca2+升高作为血小板活化的第二信使，使膜GpIIb/IIIa活化，vWF则作为配体与之结合。化学诱导剂引起的聚集以血浆纤维蛋白原为血小板膜GpIIb/IIIa配体，而剪切诱导的血小板聚集则通过vWF形成牢固的血小板间联系。如上所述，老年血管往往存在着动脉粥样硬化等退行性变化，血管的局部狭窄可形成血液的高剪切应力。这种剪切诱导血小板聚集的血管与血流条件正是老年脑血栓形成的前提。研究剪切诱导的血小板聚集及其对策对于老年脑血管病的防治有突出的意义，药物干预当然是其中内容之一。
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由此可见，血液流变学药物对于预防和治疗老年化时的血液流变学改变具有特别的重要性。老年化时血管与血液向流变学恶化方向发展。这种倾向是否会转入病理状态一方面取决于血液、血流与血管间的相互作用，另一方面也受药物等外加因素的干预。所以，研究与发展可影响剪应力依赖性血管内皮细胞功能的药物以及干预老年化血液流变学变化的药物应予特别的重视。
中医药有悠久的历史，并对中华民族的健康与繁衍做出了巨大的贡献。在当代中医药研究中，血液流变学已经成为不可缺少的手段。血瘀证与活血化瘀药物的研究是血液流变学应用于中医药的主要领域。血瘀证是很重要的中医病理证候，其对证治疗药物为活血化瘀中药。近年来，中西医结合研究会对血瘀证的诊断标准和药物治疗都进行了大量临床与实验研究。对于一些代表性古方，例如血府逐瘀汤和补阳还五汤，研究工作尤为集中。1982年，中西结合研究会活血化瘀专业委员会为血瘀证的诊断制订了标准。1986年，该委员会再次修订标准，使它由三方面组成，即主要临床表现，辅助临床表现及实验室指标。实际上，从1980年以来，中医理论与现代科学的结合大大推动了血瘀证本质的研究。许多疗效突出的临床报告也应运而生。在实验室指标方面，血液流变学指标已成为血瘀证诊断与临床疗效的评定标准。近年来，活血化瘀方剂在治疗主要疾病上多有应用，对于心血管病、心肌梗死、脑血管病、糖尿病、妇科病、肝炎等多种病患时都有明显的疗效，包括血液流变学指标的改善。从这个意义上来看，活血化瘀药可以进入血液流变学药物的行列。
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参考文献
1 Copley AL.The history of clinical hemorrheology.Clinical Hemorrheology.1985，5：765
2 Galbusera M.Fluid shear stress modulates vWF release from human vascular endothelium.Blood.1997，90(4)：1558
3 Wang W.Does elevated nitric oxide production enhance the release of prostacyclin from shear stressed aortic endothelial cells？Biochem Biophys Res Commun.1997，233(3)：748
, http://www.100md.com
4 Bassiouny HS.Low flow enhances platelet activation after acute experimental arterial injury.J Vascular Surgery.1998，27(5)：910
5 Russe R.Control of NO and prostacyclin synthesis in endothelial cells，Arzneimittelforschung.1994，44(3)：392
6 Wahl M.Regulation of cerebral blood flow-a brief review.Acta Neurochir Suppl(Wien).1993，59：3
7 Malek A.Physiological fluid shear stress causes downregulation of endothelin-1 mRNA in bovine aortic endothelium.Am J Physiol.1992，263(2)：Pt1，C389
, http://www.100md.com
8 Jern S.Endothelium-dependent vasodilation and tissue-type plasminogen activator release in borderline hypertension.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997，17(12)：3376
9 陈兴洲.大鼠大脑中动脉暂时性闭塞后脑毛细血管内皮细胞凋亡.中风与神经疾病杂志.1998，15(4)：195
10 Hermann C.Shear stress inhibits H2O2-induced apoptosis of human endothelial cells by modulation of thd glutathione redox cycle and nitric oxide synthase.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997，17(12)：3588
11 Liao F.Hemorrheological changes in senile cerebrovasular conditions and its intervention by Chinese herbal medicine.The American Journal of Comprehensive Medicine.1999，1(1)：6
12 OBrien JR.Shear induced platelet aggregation.Lancet.1990，335：711, http://www.100md.com