2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯的合成
作者：王千里 程卯生 王庆河 孟艳秋
单位：沈阳药科大学合成二室(王千里 程卯生 王庆河)；沈阳化工学院(孟艳秋)
关键词：6-氨基青霉烷酸(6-APA)；泰唑巴坦；合成；2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯
沈阳药科大学学报990408 摘 要 由6-氨基青霉烷酸(6-APA)经桑德迈尔反应、氧化、酯化、开环、氯化环合五步反应合成泰唑巴坦中间体——2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯.
分类号 R914.5
Synthesis of p-Nitrobenzyl 2β-(Chloromethy1)-2α-Methy1-6α-Bromopenam-3α-Carboxylate
, 百拇医药
Wang Qianli,Cheng Maosheng,Wang Qinghe,Meng Yanqiu
No.2 Lab.of Drug Synthesis of Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract p-Nitrobenzyl 2β-(chloromethyl)-2α-methy1-6α-bromopenam-3α-carboxylate,a key intermediate of tazobactam,was readily prepared from 6-aminopenicillanic acid (6-APA) via five steps—the Sandmeyer reaction,oxidation,esterification ,decyclization and halocyclization.
, 百拇医药
Key words 6-aminopenicillanic acid(6-APA);tazobactam;synthesis;p-nitrobenzy1 2β-(chloromethyl)-2α-methyl-6α-bromopenam-3α-carboxylate
泰唑巴坦(tazobactam,YTR-830)，化学名为3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三唑基甲基)-4-硫杂-1-氮杂二环〔3，2，0〕庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物.属青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂.本品由日本大凤公司开发，它与哌拉西林组成的合剂(8∶1)1992年起已在法、德、英、美、荷兰、瑞士等国上市，在临床上主要用于治疗多种细菌包括需氧菌和厌氧菌引起的感染〔1〕，其结构式见图1.
Fig.1 Tazobactam
, http://www.100md.com
关于泰唑巴坦的合成，文献〔2 ，3〕报道很多，其中间体2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷酸酯的合成如图2所示〔4〕.其中脱溴一步多采用催化氢化和金属还原的方法，尤其以金属还原法更为常用.但当6α-溴或6α，6β-二溴青霉烷酸以对硝基苄酯形式存在时，金属法还原脱溴失败，这可能是因分子中存在的硝基形成相对稳定的阴离子而阻碍内酰胺羰基阴离子的形成〔5〕.
Fig.2 Synthesis of 2β-(chloromethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylate
参考有关文献〔4，6～8〕，作者以2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯(1)作为合成泰唑巴坦的中间体，6位溴可在最后一步反应中通过催化氢化与苄基一同脱去，缩短了反应路线，简化了操作.中间体(1)的合成路线如图3所示.
, 百拇医药
Fig.3 The synthetic route
1 实验部分
1.1 6α-溴青霉烷酸(2)的制备
将6-APA 21.6 g(0.1 mol)、溴化钾60.1 g(0.2 mol)及95%乙醇200 mL依次加入到冰冷的250 mL 2.5 mol/L硫酸中，温度控制在5～8℃，滴加亚硝酸钠水溶液50 mL(含NaNO2 10.6 g)，于此温度搅拌反应3.5 h.生成物用氯仿提取(100 mL×3)，合并的氯仿层以饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粘稠物25.0 g，收率89%.
1.2 6α-溴青霉烷酸1β-氧化物(3)的制备
将6α-溴青霉烷酸(2)5.8 g(0.020 7 mol)溶于200 mL氯仿中，冰浴冷却下滴加含有间-氯过氧苯甲酸3.6 g(0.020 7 mol)的氯仿溶液30 mL，冰浴反应1 h，然后升至室温反应1 h.过滤，冷水洗涤，真空干燥得白色固体4.9 g，收率80%，mp 130℃(分解).
, 百拇医药
1.3 6α-溴青霉烷酸1β-氧化物对硝基苄酯(4)的制备
将6α-溴青霉烷酸1β-氧化物(3)12.0 g(0.04 mol)溶于100 mL丙酮中，加入2-乙基己酸钾7.5 g(0.041 mol)，室温搅拌0.5 h，过滤，冷丙酮洗涤得化合物3的对应钾盐11.5 g.将此盐和对硝基苄基溴7.8 g(0.04 mol)溶于50 mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌24 h.加入500 mL水稀释，乙酸乙酯提取(250 mL×2)，合并的酯层经水洗(100 mL×4)、无水硫酸钠干燥后减压浓缩析出白色固体12.9 g,收率74%，mp 122～124℃(分解).
1.4 二巯物(5)的制备
将6α-溴青霉烷酸1β-氧化物对硝基苄酯(4)12.9 g(0.03 mol)和2-巯基苯并噻唑5.02 g(0.03 mol)溶于100 mL 1，4-二氧六环中，氮气保护下回流4 h.减压蒸除溶剂，所得淡黄色油状物分散于乙醚中得淡黄色固体15.8 g，收率91%，mp 117～119℃.
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1.5 2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯(1)的制备
将二巯物(5)15.8 g(0.027 mol)和氯化铜7.3 g(0.054 mol)加入到250 mL二氯甲烷中，混合物室温搅拌过夜.用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩得到淡黄色固体，无水乙醚重结晶得白色固体11.0 g，收率90%，mp 130～132℃.IR(KBr)
max cm-1：1 800 (s)，1 740(s)，1 610(w)，1 520(s)，1 450(m).1H-NMR (CDCl3)δ：1.49(s，3H，—CH3)，3.48～3.66(ABq，J=12 Hz，2H，—CH2Cl)，4.83(d,J=1.4 Hz，1H，6-H)，5.15(s,1H,3-H)，5.25～5.37(ABq,J=9 Hz,2H,—OCH2),5.47(d,J=1.4 Hz，1H，5-H),7.57(d,J=9 Hz，2H，aromatic H),8.27(d,J=9 Hz,2H,aromatic H).
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2 讨论
化合物(3)的合成，文献〔6〕采用40%过氧乙酸作为氧化剂，收率较低，仅为57%，且实验室制备40%过氧乙酸危险性较大，作者以间-氯过氧苯甲酸作为氧化剂获得较好效果，收率可达80%以上.化合物(1)的合成，文献〔6〕报道可由化合物(4)一步完成，但需无水操作，反应条件苛刻，后处理困难，收率为60%.参照文献〔4，7〕，作者由化合物(4)两步合成化合物(1)，操作方便，两步收率可达70%以上，虽有少量六环副产物生成，但可通过重结晶很方便的除去.
参考文献
1 李璞，大凤公司的新的β-内酰胺酶抑制剂tazobactam.国外药讯，1989，9：31
2 Micetich RG,Maiti SN,Spevak P.Synthesis and β-lactamase inhibitory properties of 2β-〔1，2，3-triazol-1-yl)methyl 〕-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid 1,1-dioxide and related triazolyl derivatives.J Med Chem,1987,30:1469～1474
, http://www.100md.com
3 Hall TW,Maiti SN,Spevak P.YTR-830 and related active β-lactamase inhibitors.Recent advances in the chemistry of β-lactam antibiotics,1985,242～254
4 Micetich RG,Maiti SN,Spevak P.Synthesis of 2β-azidomethylpenicillin-1,1-dioxides and 3β-azido-3α-methylcepham-1,1-dioxides.Synthesis,1986,(4):292～296
5 Micetich RG,Maiti SN,Tanaka M.Studies on 6-halo-and 6,6-dihalopenicillins：The rearrangement of methy1 6,6-dibromopenicillanate to 1,4-thiazepine.J Org Chem,1986,51:853～858
, 百拇医药
6 Gottstein WJ.Synthesis and β-lactamase inhibitory properties of 2β-(chloromethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid 1,1-dioxide.J Med Chem,1981,24(12):1531～1534
7 Kamiya T,Teraji T,Saito Y.Studies on β-lactam antibiotics.I.A novel conversion of penicillins into cephalosporins.Tetrahedron Letters,1973(32):3001～3004
8 Gottstein WJ.2β-(chloromethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone,its salt's and esters.US 4380512,1980-03-19(CA 1983,99:38295g)
收稿日期:1999-03-01, 百拇医药
单位：沈阳药科大学合成二室(王千里 程卯生 王庆河)；沈阳化工学院(孟艳秋)
关键词：6-氨基青霉烷酸(6-APA)；泰唑巴坦；合成；2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯
沈阳药科大学学报990408 摘 要 由6-氨基青霉烷酸(6-APA)经桑德迈尔反应、氧化、酯化、开环、氯化环合五步反应合成泰唑巴坦中间体——2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯.
分类号 R914.5
Synthesis of p-Nitrobenzyl 2β-(Chloromethy1)-2α-Methy1-6α-Bromopenam-3α-Carboxylate
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Wang Qianli,Cheng Maosheng,Wang Qinghe,Meng Yanqiu
No.2 Lab.of Drug Synthesis of Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract p-Nitrobenzyl 2β-(chloromethyl)-2α-methy1-6α-bromopenam-3α-carboxylate,a key intermediate of tazobactam,was readily prepared from 6-aminopenicillanic acid (6-APA) via five steps—the Sandmeyer reaction,oxidation,esterification ,decyclization and halocyclization.
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Key words 6-aminopenicillanic acid(6-APA);tazobactam;synthesis;p-nitrobenzy1 2β-(chloromethyl)-2α-methyl-6α-bromopenam-3α-carboxylate
泰唑巴坦(tazobactam,YTR-830)，化学名为3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三唑基甲基)-4-硫杂-1-氮杂二环〔3，2，0〕庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物.属青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂.本品由日本大凤公司开发，它与哌拉西林组成的合剂(8∶1)1992年起已在法、德、英、美、荷兰、瑞士等国上市，在临床上主要用于治疗多种细菌包括需氧菌和厌氧菌引起的感染〔1〕，其结构式见图1.
Fig.1 Tazobactam
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关于泰唑巴坦的合成，文献〔2 ，3〕报道很多，其中间体2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷酸酯的合成如图2所示〔4〕.其中脱溴一步多采用催化氢化和金属还原的方法，尤其以金属还原法更为常用.但当6α-溴或6α，6β-二溴青霉烷酸以对硝基苄酯形式存在时，金属法还原脱溴失败，这可能是因分子中存在的硝基形成相对稳定的阴离子而阻碍内酰胺羰基阴离子的形成〔5〕.
Fig.2 Synthesis of 2β-(chloromethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylate
参考有关文献〔4，6～8〕，作者以2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯(1)作为合成泰唑巴坦的中间体，6位溴可在最后一步反应中通过催化氢化与苄基一同脱去，缩短了反应路线，简化了操作.中间体(1)的合成路线如图3所示.
, 百拇医药
Fig.3 The synthetic route
1 实验部分
1.1 6α-溴青霉烷酸(2)的制备
将6-APA 21.6 g(0.1 mol)、溴化钾60.1 g(0.2 mol)及95%乙醇200 mL依次加入到冰冷的250 mL 2.5 mol/L硫酸中，温度控制在5～8℃，滴加亚硝酸钠水溶液50 mL(含NaNO2 10.6 g)，于此温度搅拌反应3.5 h.生成物用氯仿提取(100 mL×3)，合并的氯仿层以饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粘稠物25.0 g，收率89%.
1.2 6α-溴青霉烷酸1β-氧化物(3)的制备
将6α-溴青霉烷酸(2)5.8 g(0.020 7 mol)溶于200 mL氯仿中，冰浴冷却下滴加含有间-氯过氧苯甲酸3.6 g(0.020 7 mol)的氯仿溶液30 mL，冰浴反应1 h，然后升至室温反应1 h.过滤，冷水洗涤，真空干燥得白色固体4.9 g，收率80%，mp 130℃(分解).
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1.3 6α-溴青霉烷酸1β-氧化物对硝基苄酯(4)的制备
将6α-溴青霉烷酸1β-氧化物(3)12.0 g(0.04 mol)溶于100 mL丙酮中，加入2-乙基己酸钾7.5 g(0.041 mol)，室温搅拌0.5 h，过滤，冷丙酮洗涤得化合物3的对应钾盐11.5 g.将此盐和对硝基苄基溴7.8 g(0.04 mol)溶于50 mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌24 h.加入500 mL水稀释，乙酸乙酯提取(250 mL×2)，合并的酯层经水洗(100 mL×4)、无水硫酸钠干燥后减压浓缩析出白色固体12.9 g,收率74%，mp 122～124℃(分解).
1.4 二巯物(5)的制备
将6α-溴青霉烷酸1β-氧化物对硝基苄酯(4)12.9 g(0.03 mol)和2-巯基苯并噻唑5.02 g(0.03 mol)溶于100 mL 1，4-二氧六环中，氮气保护下回流4 h.减压蒸除溶剂，所得淡黄色油状物分散于乙醚中得淡黄色固体15.8 g，收率91%，mp 117～119℃.
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1.5 2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯(1)的制备
将二巯物(5)15.8 g(0.027 mol)和氯化铜7.3 g(0.054 mol)加入到250 mL二氯甲烷中，混合物室温搅拌过夜.用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩得到淡黄色固体，无水乙醚重结晶得白色固体11.0 g，收率90%，mp 130～132℃.IR(KBr)
max cm-1：1 800 (s)，1 740(s)，1 610(w)，1 520(s)，1 450(m).1H-NMR (CDCl3)δ：1.49(s，3H，—CH3)，3.48～3.66(ABq，J=12 Hz，2H，—CH2Cl)，4.83(d,J=1.4 Hz，1H，6-H)，5.15(s,1H,3-H)，5.25～5.37(ABq,J=9 Hz,2H,—OCH2),5.47(d,J=1.4 Hz，1H，5-H),7.57(d,J=9 Hz，2H，aromatic H),8.27(d,J=9 Hz,2H,aromatic H)., http://www.100md.com
2 讨论
化合物(3)的合成，文献〔6〕采用40%过氧乙酸作为氧化剂，收率较低，仅为57%，且实验室制备40%过氧乙酸危险性较大，作者以间-氯过氧苯甲酸作为氧化剂获得较好效果，收率可达80%以上.化合物(1)的合成，文献〔6〕报道可由化合物(4)一步完成，但需无水操作，反应条件苛刻，后处理困难，收率为60%.参照文献〔4，7〕，作者由化合物(4)两步合成化合物(1)，操作方便，两步收率可达70%以上，虽有少量六环副产物生成，但可通过重结晶很方便的除去.
参考文献
1 李璞，大凤公司的新的β-内酰胺酶抑制剂tazobactam.国外药讯，1989，9：31
2 Micetich RG,Maiti SN,Spevak P.Synthesis and β-lactamase inhibitory properties of 2β-〔1，2，3-triazol-1-yl)methyl 〕-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid 1,1-dioxide and related triazolyl derivatives.J Med Chem,1987,30:1469～1474
, http://www.100md.com
3 Hall TW,Maiti SN,Spevak P.YTR-830 and related active β-lactamase inhibitors.Recent advances in the chemistry of β-lactam antibiotics,1985,242～254
4 Micetich RG,Maiti SN,Spevak P.Synthesis of 2β-azidomethylpenicillin-1,1-dioxides and 3β-azido-3α-methylcepham-1,1-dioxides.Synthesis,1986,(4):292～296
5 Micetich RG,Maiti SN,Tanaka M.Studies on 6-halo-and 6,6-dihalopenicillins：The rearrangement of methy1 6,6-dibromopenicillanate to 1,4-thiazepine.J Org Chem,1986,51:853～858
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6 Gottstein WJ.Synthesis and β-lactamase inhibitory properties of 2β-(chloromethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid 1,1-dioxide.J Med Chem,1981,24(12):1531～1534
7 Kamiya T,Teraji T,Saito Y.Studies on β-lactam antibiotics.I.A novel conversion of penicillins into cephalosporins.Tetrahedron Letters,1973(32):3001～3004
8 Gottstein WJ.2β-(chloromethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone,its salt's and esters.US 4380512,1980-03-19(CA 1983,99:38295g)
收稿日期:1999-03-01, 百拇医药