ICTP诊断肺癌骨转移的临床观察
作者：成向阳 吴哲凡 杨德康 林道平
单位：广州医学院第一附属医院胸外科，广州 510120
关键词：骨转移；肺癌；诊断；TCTP；ROC分析
广州医学院学报990406 提要 目的：评价I型胶原羧基端吡啶并啉交联肽(Carboxyterminal cross-linked telopeptide of typ l collagen ICTP)诊断肺癌早期骨转移的效能。方法：用放射免疫的方法测定86例肺癌患者和30例健康者血清中ICTP，并随访半年至二年。根据诊断标准评价ICTP和核素全身骨显像诊断肺癌早期骨转移的诊断效能。结果：骨转移者血清中ICTP的浓度(7.24μg/L)明显高于无骨转移(4.19μg/L，P<0.05)和健康者(3.83 μg/L，P<0.05)。ICTP、核素骨显像诊断肺癌骨转移的准确性(ROC曲线下的面积)分别是0.82、0.74(P<0.05)。Logistic回归分析，ICTP与骨转移的相关系数(r=0.38,P<0.05)比核素骨显像与骨转移的相关系数(r=0.25,P>0.05)高。ICTP、核素骨显像诊断骨转移的灵敏度和特异度分别为86%、80%；81%、72%。随访发现ICTP的浓度随骨转移的范围增多而增高；结论：ICTP是诊断肺癌早期骨转移的良好标志物，有助于随访和监测肺癌骨转移，能早于骨显像发现骨转移。若ICTP低于正常值则骨转移的可能性相当低。相反，高于正常值有骨转移的可能。
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中图分类号 R734.2
A Clinical Evaluation of ICTP as an Index for the Diagnosis of Bone Metastasis in Patients with Lung Cancer
Cheng Xiangyang,Wu Zhefan,Yang Dekang,et al
(Department of Thoracic Surgery,the First Affiliated Hospital,Guangzhou Medical College,Guangzhou 510120)
Objective:To evaluate the efficacy of carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collogen (ICTP) in the diagnosis of early bone metastasis from lung cancer.Methods:The serum ICTP in 86 cases with lung cancer and 30 healthy people was measured using the method of radioimmunoassay,and was followed up for half a year to two years. According to the commonly accepted diagnostic standard for early bone metastasis,ICTP and bone stintigrapy were evaluated for their efficacy in diagnosing early bone metastasis in patients with lung cancer. Results:The serum ICTP concentration in patients with bone metastasis (7.24±3.09μg/L) was obviously higher than that in patients without bone metastasis (4.19±2.49μg/L,P<0.005) or that in the healthy control (3.83±1.07μg/L,P<0.005). The accuracy of the diagnosis by ICTP (expressed as the area under ROC curve)was 0.82,higher than that by bone scintigraphy (0.74,P<0.05). By analysis of Logistic regression,the correlation coefficient between ICTP and bone metastasis was 0.38,higher than that between bone scintigraphy and bone metastasis (0.25,P<0.05). The sensitivity and specificity of ICTP and bone scintigraphy in diagnosing bone metastasis were 86%、80%;81%、72%. In follow-up study,it was found that the concentration of TCTP increased with the enlargement of the bone metastasis range. Conclusion: ICTP is a good index for the diagnosis of early bone metastasis from lung cancer,which is helpful for the follow-up and monitoring of the bone metastasis from lung cancer,so that bone metastasis could be found earlier than diagnosed by bone scintigraphy. If ICTP is lower than that of normal value the possibility of bone metastasis will be very little, otherwise, there is possibly bone metastasis.
, 百拇医药
Key words Bone metastasis; Lung cancer;Diagnosis;ICTP;Analysis of ROC
尸检发现肺癌骨转移发生率为44%[1]，且通常是多发性的，伴有骨转移的肺癌中生存时间仅3个月，5年生存率低于2%[2]。核素骨显像技术虽能发现75%以上无症状的骨转移[3]，但当病变直径小于2～3mm时，即使进行断层显像也不能发现[4],且临床上常在病人出现症状后才进行检查。约30～50%患者直至出现病理性骨折时才发现[5]，未能有效监测恶性肿瘤发生早期的骨转移。目前对骨转移癌尚无特异性的实验室诊断指标。我们应用I型胶原羧基端吡啶并啉交联肽(Carboxyterminal cross-linked telopeptide of typ l collagen ICTP)诊断肺癌骨转移作了初步的研究，取得了令人鼓舞的效果。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 病例资料 本组86例，年龄45～49岁，男48例、女38例，均经手术及病理组织学诊断为原发性肺癌。同期收治的年龄及性别相当的30例良性肿瘤患者作为对照组，所有病人均无引起ICTP改变的疾病或其他因素。
1.2 核素骨显像分别于术前、术后6个月、12个月、18个月、24个月进行检查。同时抽取血清标本、记录相关临床资料，若临床症状与核素骨显像不符，进行X线、CT或MRI扫描进一步明确有否骨转移。血清标本保存在-40℃以下直至检测。
1.3 ICTP的检测 由芬兰Orion Diagnostica Inc. 提供TELOPEPTIDE TCTPA(125I)放射免疫药盒进行检测。正常参考值1.8～5.0μg/L。
1.4 骨转移的诊断标准 (1).骨显像病变部位无规律的放射性浓聚高于健侧或邻侧对照区；(2)出现局部间歇性骨痛或持续而固定的骨痛、邻近压迫症状；(3)X线、CT或MRI扫描发现局部骨组织有溶骨性或成骨性改变、骨质隆起、病理性骨折；(4)随访发现病灶持续存在或范围进一步扩大，有条件行局部针吸活检；(5)未经任何治疗随访发现放射性浓聚区、骨痛消失；随访一年以上放射性浓聚区无改变且无临床症状，经CT或MRI扫描骨组织无任何改变则排除为骨转移。ICTP诊断骨转移的标准为血清浓度高于正常值。核素骨显像诊断骨转移的标准为局部放射性浓聚高于健侧或邻侧对照区。
, 百拇医药
1.5 资料统计方法 将所有资料输入计算机，运用SPSS for windows 7.5进行统计分析：各组ICTP 均值、标准差、非参数的 Mann-whitney U 检验、Logistic 回归分析、ROC 分析。
2 结果
2.1 诊断标准、ICTP、核素骨显像诊断骨转移的例数，见表1。
表1 ICTP与核素骨显像在骨转移与非骨转移病例中出现情况
诊断标准
ICTP
核素骨显像
骨转移例数
46
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56
44
非骨转移例数
40
30
42
2.2 ICTP、核素骨显像诊断骨转移的准确性、特异度、灵敏度，见表2。表2 ICTP与核素骨显像诊断骨转移的比较
ICTP
核素骨显像
准确性
0.82
0.74
, 百拇医药
特异度
0.86
0.81
灵敏度
0.80
0.72
P<0.0052.3 骨转移、非骨转移、对照组血清ICTP浓度分别为：7.24±3.09μg/L、4.19±2.49μg/L、3.83±1.07μg/L，其散点图如下：
图1 骨转移非骨转移与对照组血清ICTP浓度分布
-1.0 健康者；0.0骨转移者；1.0有骨转移者
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2.4 logistic 回归分析，ICTP与骨转移的相关系数为0.38，P<0.05；而骨显像与骨转移的相关系数为0.25，P<0.05。
2.5 17例病人骨显像为阴性，而ICTP的浓度高于正常值，半年后、2年后分别有3例、9例诊断为骨转移，而核素骨显像仍未发现。9例病人骨显像为阳性，而ICTP的浓度低于正常值，经1～2年的随访追踪2例为肺癌肥大性肺性骨关节病，2例为痛风性关节炎，3例排除为骨转移。
3 讨论
临床诊断骨转移癌主要依靠核素骨显像检查，骨显像剂进入骨组织通过骨组织中的无机成份进行离子交换、化学吸附，或与骨组织中的有机成份相结合，所示热点是基于无机盐活性上升、成骨过程异常活跃和血流量增加等变化[6]。而骨摄取核素的多少主要受局部骨骼的供血量、代谢、成骨过程的活跃程度的影响。I型胶原是人体最丰富的胶原蛋白形式，是骨组织中唯一的胶原，占骨质的90%。ICTP是I型胶原的特异性成份，也是目前唯一知道从构成胶原纤维分子中释出的交联[7]。只来源于破坏的成熟的骨基质，不会在新骨形成过程中从新形成的骨质中产生，以完整的免疫源性肽形式进入血中，不再进一步分解，是新发现的溶骨指标，能直接反映溶骨的范围，且不受摄入食物的影响。LiptonA[8]等研究发现有骨转移的肿瘤病人尿中I型胶原蛋白代谢产物(PYD)含量增加，42%无证据有骨转移者PYD超过正常值，提示大部分肿瘤病人有亚临床的骨转移而骨显像仍未发现。认为骨代谢标志物比骨显像早发现肿瘤播散。本研究显示肺癌骨转移患者血清ICTP明显高于非骨转移及对照组，非参数检验结果具有显著性差异(P<0.05)，而非骨转移与对照组无显著性差异(P>0.05)。Logistic回归分析，ICTP与骨转移的相关系数为0.38，P<0.05；而骨显像与骨转移的相关系数为0.25，P<0.05。ICTP诊断骨转移的准确性、特异度、灵敏度分别为0.82、0.86、0.80。均较核素骨显像0.74、0.81、0.72为佳，与国外学者大致相同，但他们没有随访排除一些骨显像假阳性的病人[9]。随访17例病人骨显像为阴性，而ICTP的浓度高于正常值，半年后、2年后分别有3例、9例诊断为骨转移，而ICTP持续递增，核素骨显像仍未发现。这可能与肺癌骨转移常为溶骨性破坏，在骨转移早期主要是骨质溶解，而无成骨性反应或成骨性较少，或骨质溶解破坏与修复的病理过程已进入第三阶段，病灶陈旧、代谢过程缓慢甚至中止，显像剂沉积减少或仅有轻微增加[10]；同时骨转移癌的生长、旁分泌影响骨的代谢，或多或少减少核素的结合，出现阴性的骨显像。这是核素骨显像不能发现早期的骨转移癌的原因。而只要有成熟的骨质溶解破坏，就有ICTP释放进入血中，血清中的浓度升高，溶骨性破坏越多，ICTP浓度越高。ICTP升高说明可能有早期的亚临床骨转移，随访研究表明ICTP至少比骨显像早半年以上发现骨转移。9例病人骨显像为阳性，而ICTP的浓度低于正常值，经1～2年的随访追踪7例排除为骨转移。ICTP可用于随访及监测肺癌患者有否骨转移，若ICTP低于正常值则骨转移的可能性相当低，相反，高于正常值有骨转移的可能。本研究仅用一种骨代谢标志物，若能联合应用多种标志物则诊断效能有进一步提高的可能。ICTP诊断骨转移不能定位、需排除多种代谢骨病是其最大的缺点。ICTP是诊断肺癌早期骨转移的良好标志物，有助于随访和监测肺癌骨转移，能早于骨显像发现骨转移。若ICTP低于正常值则骨转移的可能性相当低，相反，高于正常值有骨转移的可能。是一种简单、方便、廉价、有效监测肺癌骨转移的实验室诊断指标，有广阔的发展前景。
, 百拇医药
参考文献：
[1]张远鹰等.骨转移癌的分布和发生机制.吉林医学，1987；8(5)：12～15
[2]Lote K.Skeletal metastases.Acta Rsadiol Oncol，1986;25:227
[3]Greenfield LD,Uszler JM.Nuclear medicine in clinical Practice. 1 st edition. Floroda:Verlag Chemic lnternational,1982:49～52
[4]Galasko,CSB.Skeletal metastases. 1 st edition.London:Butterworths,1986：14～16
[5]郑妙榕，鲁士伟，董萍等.50例骨转移癌的骨显像分析.中华核医学杂志，1990；10(4)：224～27
, http://www.100md.com
[6]Pearlsotone AC. The predictive value of a single early human chorionic gonadotropin measurement and the influence of maternal age on pregnancy outcone in an infertile population. Fertil and Steril,1992;57:302～05
[7]Risteli J,Elimaa L ,Niemi S,et al. Radioimmunoassay for the pyridinoline cross-link carboxy-terminal telopeptide of type I collagen:a new setum marker of bone collagen degradation. Clin Chem,1993;39(4):635～39
[8]Lipton A,Demers L,Daniloff Y,et al.lncreased urinary excretion of pyridinium cross-link in cancer patients, Clin Chem， 1993;39(4):614～16
[9]Koizumi M,Yamada Y,Takiguchi,et al. Bone metabolic markers in bone metastases. J Cancer Res Oncol,1995;121:542～44
[10]许志祥，胡华成，胡筠珠等.老年人肺癌骨转移的特点.中华老年医学杂志,1994；13(5)：284～86
(收稿：1999-07-05), 百拇医药
单位：广州医学院第一附属医院胸外科，广州 510120
关键词：骨转移；肺癌；诊断；TCTP；ROC分析
广州医学院学报990406 提要 目的：评价I型胶原羧基端吡啶并啉交联肽(Carboxyterminal cross-linked telopeptide of typ l collagen ICTP)诊断肺癌早期骨转移的效能。方法：用放射免疫的方法测定86例肺癌患者和30例健康者血清中ICTP，并随访半年至二年。根据诊断标准评价ICTP和核素全身骨显像诊断肺癌早期骨转移的诊断效能。结果：骨转移者血清中ICTP的浓度(7.24μg/L)明显高于无骨转移(4.19μg/L，P<0.05)和健康者(3.83 μg/L，P<0.05)。ICTP、核素骨显像诊断肺癌骨转移的准确性(ROC曲线下的面积)分别是0.82、0.74(P<0.05)。Logistic回归分析，ICTP与骨转移的相关系数(r=0.38,P<0.05)比核素骨显像与骨转移的相关系数(r=0.25,P>0.05)高。ICTP、核素骨显像诊断骨转移的灵敏度和特异度分别为86%、80%；81%、72%。随访发现ICTP的浓度随骨转移的范围增多而增高；结论：ICTP是诊断肺癌早期骨转移的良好标志物，有助于随访和监测肺癌骨转移，能早于骨显像发现骨转移。若ICTP低于正常值则骨转移的可能性相当低。相反，高于正常值有骨转移的可能。
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中图分类号 R734.2
A Clinical Evaluation of ICTP as an Index for the Diagnosis of Bone Metastasis in Patients with Lung Cancer
Cheng Xiangyang,Wu Zhefan,Yang Dekang,et al
(Department of Thoracic Surgery,the First Affiliated Hospital,Guangzhou Medical College,Guangzhou 510120)
Objective:To evaluate the efficacy of carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collogen (ICTP) in the diagnosis of early bone metastasis from lung cancer.Methods:The serum ICTP in 86 cases with lung cancer and 30 healthy people was measured using the method of radioimmunoassay,and was followed up for half a year to two years. According to the commonly accepted diagnostic standard for early bone metastasis,ICTP and bone stintigrapy were evaluated for their efficacy in diagnosing early bone metastasis in patients with lung cancer. Results:The serum ICTP concentration in patients with bone metastasis (7.24±3.09μg/L) was obviously higher than that in patients without bone metastasis (4.19±2.49μg/L,P<0.005) or that in the healthy control (3.83±1.07μg/L,P<0.005). The accuracy of the diagnosis by ICTP (expressed as the area under ROC curve)was 0.82,higher than that by bone scintigraphy (0.74,P<0.05). By analysis of Logistic regression,the correlation coefficient between ICTP and bone metastasis was 0.38,higher than that between bone scintigraphy and bone metastasis (0.25,P<0.05). The sensitivity and specificity of ICTP and bone scintigraphy in diagnosing bone metastasis were 86%、80%;81%、72%. In follow-up study,it was found that the concentration of TCTP increased with the enlargement of the bone metastasis range. Conclusion: ICTP is a good index for the diagnosis of early bone metastasis from lung cancer,which is helpful for the follow-up and monitoring of the bone metastasis from lung cancer,so that bone metastasis could be found earlier than diagnosed by bone scintigraphy. If ICTP is lower than that of normal value the possibility of bone metastasis will be very little, otherwise, there is possibly bone metastasis.
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Key words Bone metastasis; Lung cancer;Diagnosis;ICTP;Analysis of ROC
尸检发现肺癌骨转移发生率为44%[1]，且通常是多发性的，伴有骨转移的肺癌中生存时间仅3个月，5年生存率低于2%[2]。核素骨显像技术虽能发现75%以上无症状的骨转移[3]，但当病变直径小于2～3mm时，即使进行断层显像也不能发现[4],且临床上常在病人出现症状后才进行检查。约30～50%患者直至出现病理性骨折时才发现[5]，未能有效监测恶性肿瘤发生早期的骨转移。目前对骨转移癌尚无特异性的实验室诊断指标。我们应用I型胶原羧基端吡啶并啉交联肽(Carboxyterminal cross-linked telopeptide of typ l collagen ICTP)诊断肺癌骨转移作了初步的研究，取得了令人鼓舞的效果。
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1 材料与方法
1.1 病例资料 本组86例，年龄45～49岁，男48例、女38例，均经手术及病理组织学诊断为原发性肺癌。同期收治的年龄及性别相当的30例良性肿瘤患者作为对照组，所有病人均无引起ICTP改变的疾病或其他因素。
1.2 核素骨显像分别于术前、术后6个月、12个月、18个月、24个月进行检查。同时抽取血清标本、记录相关临床资料，若临床症状与核素骨显像不符，进行X线、CT或MRI扫描进一步明确有否骨转移。血清标本保存在-40℃以下直至检测。
1.3 ICTP的检测 由芬兰Orion Diagnostica Inc. 提供TELOPEPTIDE TCTPA(125I)放射免疫药盒进行检测。正常参考值1.8～5.0μg/L。
1.4 骨转移的诊断标准 (1).骨显像病变部位无规律的放射性浓聚高于健侧或邻侧对照区；(2)出现局部间歇性骨痛或持续而固定的骨痛、邻近压迫症状；(3)X线、CT或MRI扫描发现局部骨组织有溶骨性或成骨性改变、骨质隆起、病理性骨折；(4)随访发现病灶持续存在或范围进一步扩大，有条件行局部针吸活检；(5)未经任何治疗随访发现放射性浓聚区、骨痛消失；随访一年以上放射性浓聚区无改变且无临床症状，经CT或MRI扫描骨组织无任何改变则排除为骨转移。ICTP诊断骨转移的标准为血清浓度高于正常值。核素骨显像诊断骨转移的标准为局部放射性浓聚高于健侧或邻侧对照区。
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1.5 资料统计方法 将所有资料输入计算机，运用SPSS for windows 7.5进行统计分析：各组ICTP 均值、标准差、非参数的 Mann-whitney U 检验、Logistic 回归分析、ROC 分析。
2 结果
2.1 诊断标准、ICTP、核素骨显像诊断骨转移的例数，见表1。
表1 ICTP与核素骨显像在骨转移与非骨转移病例中出现情况
诊断标准
ICTP
核素骨显像
骨转移例数
46
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56
44
非骨转移例数
40
30
42
2.2 ICTP、核素骨显像诊断骨转移的准确性、特异度、灵敏度，见表2。表2 ICTP与核素骨显像诊断骨转移的比较
ICTP
核素骨显像
准确性
0.82
0.74
, 百拇医药
特异度
0.86
0.81
灵敏度
0.80
0.72
P<0.0052.3 骨转移、非骨转移、对照组血清ICTP浓度分别为：7.24±3.09μg/L、4.19±2.49μg/L、3.83±1.07μg/L，其散点图如下：
图1 骨转移非骨转移与对照组血清ICTP浓度分布
-1.0 健康者；0.0骨转移者；1.0有骨转移者
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2.4 logistic 回归分析，ICTP与骨转移的相关系数为0.38，P<0.05；而骨显像与骨转移的相关系数为0.25，P<0.05。
2.5 17例病人骨显像为阴性，而ICTP的浓度高于正常值，半年后、2年后分别有3例、9例诊断为骨转移，而核素骨显像仍未发现。9例病人骨显像为阳性，而ICTP的浓度低于正常值，经1～2年的随访追踪2例为肺癌肥大性肺性骨关节病，2例为痛风性关节炎，3例排除为骨转移。
3 讨论
临床诊断骨转移癌主要依靠核素骨显像检查，骨显像剂进入骨组织通过骨组织中的无机成份进行离子交换、化学吸附，或与骨组织中的有机成份相结合，所示热点是基于无机盐活性上升、成骨过程异常活跃和血流量增加等变化[6]。而骨摄取核素的多少主要受局部骨骼的供血量、代谢、成骨过程的活跃程度的影响。I型胶原是人体最丰富的胶原蛋白形式，是骨组织中唯一的胶原，占骨质的90%。ICTP是I型胶原的特异性成份，也是目前唯一知道从构成胶原纤维分子中释出的交联[7]。只来源于破坏的成熟的骨基质，不会在新骨形成过程中从新形成的骨质中产生，以完整的免疫源性肽形式进入血中，不再进一步分解，是新发现的溶骨指标，能直接反映溶骨的范围，且不受摄入食物的影响。LiptonA[8]等研究发现有骨转移的肿瘤病人尿中I型胶原蛋白代谢产物(PYD)含量增加，42%无证据有骨转移者PYD超过正常值，提示大部分肿瘤病人有亚临床的骨转移而骨显像仍未发现。认为骨代谢标志物比骨显像早发现肿瘤播散。本研究显示肺癌骨转移患者血清ICTP明显高于非骨转移及对照组，非参数检验结果具有显著性差异(P<0.05)，而非骨转移与对照组无显著性差异(P>0.05)。Logistic回归分析，ICTP与骨转移的相关系数为0.38，P<0.05；而骨显像与骨转移的相关系数为0.25，P<0.05。ICTP诊断骨转移的准确性、特异度、灵敏度分别为0.82、0.86、0.80。均较核素骨显像0.74、0.81、0.72为佳，与国外学者大致相同，但他们没有随访排除一些骨显像假阳性的病人[9]。随访17例病人骨显像为阴性，而ICTP的浓度高于正常值，半年后、2年后分别有3例、9例诊断为骨转移，而ICTP持续递增，核素骨显像仍未发现。这可能与肺癌骨转移常为溶骨性破坏，在骨转移早期主要是骨质溶解，而无成骨性反应或成骨性较少，或骨质溶解破坏与修复的病理过程已进入第三阶段，病灶陈旧、代谢过程缓慢甚至中止，显像剂沉积减少或仅有轻微增加[10]；同时骨转移癌的生长、旁分泌影响骨的代谢，或多或少减少核素的结合，出现阴性的骨显像。这是核素骨显像不能发现早期的骨转移癌的原因。而只要有成熟的骨质溶解破坏，就有ICTP释放进入血中，血清中的浓度升高，溶骨性破坏越多，ICTP浓度越高。ICTP升高说明可能有早期的亚临床骨转移，随访研究表明ICTP至少比骨显像早半年以上发现骨转移。9例病人骨显像为阳性，而ICTP的浓度低于正常值，经1～2年的随访追踪7例排除为骨转移。ICTP可用于随访及监测肺癌患者有否骨转移，若ICTP低于正常值则骨转移的可能性相当低，相反，高于正常值有骨转移的可能。本研究仅用一种骨代谢标志物，若能联合应用多种标志物则诊断效能有进一步提高的可能。ICTP诊断骨转移不能定位、需排除多种代谢骨病是其最大的缺点。ICTP是诊断肺癌早期骨转移的良好标志物，有助于随访和监测肺癌骨转移，能早于骨显像发现骨转移。若ICTP低于正常值则骨转移的可能性相当低，相反，高于正常值有骨转移的可能。是一种简单、方便、廉价、有效监测肺癌骨转移的实验室诊断指标，有广阔的发展前景。
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参考文献：
[1]张远鹰等.骨转移癌的分布和发生机制.吉林医学，1987；8(5)：12～15
[2]Lote K.Skeletal metastases.Acta Rsadiol Oncol，1986;25:227
[3]Greenfield LD,Uszler JM.Nuclear medicine in clinical Practice. 1 st edition. Floroda:Verlag Chemic lnternational,1982:49～52
[4]Galasko,CSB.Skeletal metastases. 1 st edition.London:Butterworths,1986：14～16
[5]郑妙榕，鲁士伟，董萍等.50例骨转移癌的骨显像分析.中华核医学杂志，1990；10(4)：224～27
, http://www.100md.com
[6]Pearlsotone AC. The predictive value of a single early human chorionic gonadotropin measurement and the influence of maternal age on pregnancy outcone in an infertile population. Fertil and Steril,1992;57:302～05
[7]Risteli J,Elimaa L ,Niemi S,et al. Radioimmunoassay for the pyridinoline cross-link carboxy-terminal telopeptide of type I collagen:a new setum marker of bone collagen degradation. Clin Chem,1993;39(4):635～39
[8]Lipton A,Demers L,Daniloff Y,et al.lncreased urinary excretion of pyridinium cross-link in cancer patients, Clin Chem， 1993;39(4):614～16
[9]Koizumi M,Yamada Y,Takiguchi,et al. Bone metabolic markers in bone metastases. J Cancer Res Oncol,1995;121:542～44
[10]许志祥，胡华成，胡筠珠等.老年人肺癌骨转移的特点.中华老年医学杂志,1994；13(5)：284～86
(收稿：1999-07-05), 百拇医药